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A área de Wernicke – Evidências modernas e uma reinterpretação

(“The Wernicke area: Modern evidence and a reinterpretation”)

Binder JR

Neurology. 2015 Dec 15;85(24):2170-5

Comentário: Desde a cadeira mais básica da faculdade aprendemos a repetir o mantra “área de Wernicke é responsável pela compreensão da linguagem”, e então associamos àquela região posterior perissilviana como a dita região estratégica. O problema é que muito tempo de passou entre Karl Wernicke e nós, e vários novos métodos de se investigar a linguagem surgiram. O autor deste instigante artigo de revisão é mostrar o quanto este conceito de associar a área de Wernicke à compreensão está obsoleto.

O autor estabelece dois princípios que vão de encontro a este conceito: 1) a área de Wernicke é crítica para a produção da fala; 2) a área de Wernicke não é crítica para a compreensão da fala. Através de uma robusta série de evidências, o autor vai desmistificando a real função desta área cortical, que seria responsável por um processo essencial da linguagem chamado “recuperação fonêmica”. Simplificando, a recuperação fonêmica seria a nossa “voz mental”, o momento onde transformamos as palavras ouvidas, interpretados pelo córtex auditivo, em fonemas conhecidos, ou então geramos voluntariamente pensamentos em fonemas, como em uma conversa. A clássica área de Wernicke seria fundamental neste sistema de transformação de sinais em fonemas, o que explicaria a parafasia fonêmica gerada por lesões nesta área.

Trata-se de um tema que mostra a fragilidade daquela Neurologia localizatória, do século XIX, e que infelizmente ainda reverberamos em nossos livros de anatomia e fisiologia. Precisamos mudar paradigmas.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26567270

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Diagnóstico de demências através de espectroscopia por ressonância magnética 1H de alto campo no líquido cefalorraquidiano

(“Diagnosis of dementias by high-field 1H MRS of cerebrospinal fluid”)

Laakso MP, Jukarainen NM, Vepsäläinen J

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Dec;86(12):1286-90

Comentário: Minha nova paixão são os biomarcadores em doenças neurodegenerativas, principalmente na doença de Parkinson. Já vimos incansáveis vezes que nosso diagnóstico clínico é “bom”, mas não melhor que isso. Em casos clássicos, deixamos de diagnosticar doentes verdadeiros; se o caso for atípico, as taxas de insucesso sobem assustadoramente. Por isso o mundo inteiro corre atrás de exames que possam substituir de maneira mais eficaz o diagnóstico clínico.

Neste interessante artigo, os autores usam a espectroscopia de uma máquina de ressonância magnética (RM) de alto campo (11 T!) para analisar metabólitos do LCR de vários indivíduos com demências (doença de Alzheimer, demência vascular, degeneração lobar frontotemporal, demência por corpos de Lewy), comprometimento cognitivo leve (CCL) e controles (apenas para esclarecer, eles analisaram apenas as amostras de LCR devidamente preparado na máquina de RM, então foi necessária uma punção antes). Os resultados foram muito bons: para demência vascular (DV), degeneração lobar frontotemporal (DLFT) e demência por corpos de Lewy (DCL), a nova técnica conseguiu diagnosticar os casos verdadeiros em 100% das vezes, quando confrontado com pacientes controles normais. Para doença de Alzheimer (DA) clássico, a acurácia da espectroscopia foi razoável (85%), e um pouco melhor na detecção de DA fase inicial (pessoas recém-convertidas de CCL para DA, 92%). Entre detecção de formas distintas de demência, o melhor desempenho foi entre DCL e DA – 100% (aparentemente, esta técnica é bem acurada para diagnosticar esta sinucleinopatia). Quanto aos metabólitos que são mais úteis nesta detecção, há um pool de 31 substâncias que foram mais detectadas.

Ao começar a ler este artigo, pensei: “Legal, mas onde vou conseguir uma geringonça de 11T que faça este tipo de análise?”. Respondendo minhas dúvidas na discussão, os autores argumentam que os estudos com espectroscopia por RM em LCR remontam a década de 1990, onde não havia máquinas de alto campo. Pelo que eles dizem, qualquer máquina de RM que tenha hardware e software habilitados para espectroscopia tem capacidade de fazer esta análise. Não entendo nada de espectroscopia por RM, mas sei que espectrometria de massa (algo parecido com o que a RM faz) é um método com execução técnica e interpretação bem difícil, portanto coloco algumas interrogações no otimismo dos autores.

Independente disso, do ponto de vista da pesquisa clínica parece ser um método bem legal que deveria ser mais explorado para outras áreas.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26203158

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Avaliação clínica da função cognitiva social em doenças neurológicas

(“Clinical assessment of social cognitive function in neurological disorders”)

Henry JD, von Hippel W, Molenberghs P, Lee T, Sachdev PS

Nat Rev Neurol. 2016 Jan;12(1):28-39

Comentário: Cognição social é um tema pouco abordado por neurologistas, ofuscado em nossa prática diária pelos déficits de memória, função executiva, linguagem e habilidades visuoespaciais. A cognição social é um complexo sistema que nos permite viver bem em sociedade, e várias doenças neurológicas podem prejudicar estas altas habilidades.

Separadas em quatro habilidades de cognição social – teoria da mente, empatia afetiva, percepção social e comportamento social – os autores revisam maneiras de avaliar estas capacidades no contexto de quatro doenças neurológicas e psiquiátricas: esquizofrenia, transtornos do espectro autista, DA e DLFT variante comportamental. Olhando do ponto de vista neurológico, os autores comentam o importante comprometimento de percepção social na DA e do comportamento social na DLFT variante comportamental.

Trata-se de um bom artigo de revisão para os interessados em se aprofundar nos temas de cognição social.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26670297

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Institucionalização no ensaio “Donepezil e Memantina na Doença de Alzheimer Moderada a Grave” (DOMINO-AD): análises secundárias e post-hoc

(“Nursing home placement in the Donepezil and Memantine in Moderate to Severe Alzheimer’s Disease (DOMINO-AD) trial: secondary and post-hoc analyses”)

Howard R, McShane R, Lindesay J, Ritchie C, Baldwin A, Barber R, Burns A, Dening T, Findlay D, Holmes C, Jones R, Jones R, McKeith I,Macharouthu A, O’Brien J, Sheehan B, Juszczak E, Katona C, Hills R, Knapp M, Ballard C, Brown RG, Banerjee S, Adams J, Johnson T, Bentham P, Phillips PP

Lancet Neurol. 2015 Dec;14(12):1171-81

Comentário: O manejo da DA nas fases mais avançadas passa por eventos muito marcantes para a família: a perda total da independência funcional, incontinência esfincteriana, necessidade de cuidado total, institucionalização, hospitalizações de repetição e morte. E qual o impacto de nossas medicações sobre estes eventos? A literatura já vem mostrando algumas boas evidências, porém o estudo clínico DOMINO-AD foi desenhado para responder esta pergunta com mais propriedade.

Este ensaio comparou a evolução de pacientes com DA em fases moderada e avançada em quatro cenários: usando donepezil apenas, retirando donepezil e colocando memantina, associando memantina ao donepezil e retirando todas as drogas. Dentre outros desfechos (o desfecho que vamos comentar aqui é secundário), foi visto que o grupo de paciente onde foi retirado o donepezil e mantido sem medicação teve uma risco maior de ser institucionalizado do que o grupo de pacientes que usou a combinação donepezil + memantina, porém esta diferença ocorreu apenas nos primeiros 12 meses após início do estudo – nos três anos seguintes, as chances de institucionalização se igualaram.

No geral, isto mostra que há um risco de aumentar a velocidade de progressão da doença após a suspensão do inibidor de acetilcolinesterase, mesmo em fases avançadas. Isto faz toda a diferença no Brasil, pois o fornecimento gratuito é interrompido em pacientes com CDR 3. Em um artigo anterior do mesmo estudo (“Donepezil e Memantina para doença de Alzheimer moderada a grave” – postado em https://neuropolaca.com/2012/03/25/atualizacoes-em-neurologia-cognitiva-mar12/), já havíamos visto que a retirada das medicações pode acelerar a deterioração da doença. Estudo importante para os interessados em demência avançada.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26515660

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Não preciso dizer qual a importância dos neurologistas brasileiros compreenderem mais sobre a natureza da síndrome de Guillain-Barré (SGB) na infecção por Zika vírus. Neste artigo publicado hoje na revista The Lancet, os autores descrevem as características clínicas da síndrome nos pacientes do surto de Zika nas ilhas da Polinésia Francesa entre 2013 e 2014. Calculando a incidência neste surto, a ideia é que surja um caso de SGB a cada 4000 pessoas infectadas por Zika. Parece pouco, mas para números brasileiros é bem preocupante. Os sintomas neurológicos costumam surgir 6 dias após início dos sintomas da infecção.

Outra coisa que me preocupou: os autores classificaram a maioria dos pacientes, através da ENMG, como formas axonais (AMAN). Isso implica que são formas de SGB com recuperação mais prolongada do que os casos com polirradiculopatia inflamatória desmielinizante aguda. Cerca de 30% dos pacientes necessitou de ventilação mecânica.

O artigo pode ser adquirido gratuitamento no link http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(16)00562-6.pdf.

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Rivastigmina para estabilidade de marcha em pacientes com doença de Parkinson (ReSPonD): um ensaio clínico fase 2 randomizado, duplo-cego e placebo-controlado

(“Rivastigmine for gait stability in patients with Parkinson’s disease (ReSPonD): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial”)

Henderson EJLord SR, Brodie MA, Gaunt DM, Lawrence AD, Close JC, Whone AL, Ben-Shlomo Y

Lancet Neurol. 2016 Mar;15(3):249-58

Comentário: Este ensaio clínico parte de um conceito cada vez mais presente na literatura: as alterações de marcha e equilíbrio na doença de Parkinson (DP) não estão associadas a neurotransmissão dopaminérgica, o que explicaria a carência de efeito da levodopa e agonistas dopaminérgicos nestes sintomas. Até o momento, o principal suposto causador destes sintomas é a perda de neurônios colinérgicos no núcleo tegmentar pedunculopontino. Considerando isso, alguns autores têm descrito possíveis efeitos dos inibidores da acetilcolinesterase sobre quedas e marcha, em analogia com o que já é feito na doença de Alzheimer (reposição colinérgica na perda no núcleo basal de Meynert).

O ensaio clínico em si é muito bem desenhado e descrito, e testou o efeito da rivastigmina sobre desfechos relacionados a marcha (principal – variabilidade do tempo dos passos; secundários – quantidade de quedas, congelamento de marcha e outros aspectos) durante um período de 8 meses. Este pacientes não podiam ter demência, estavam em uma fase moderada da doença (Hoehn & Yahr 2-3) e deviam ter caído pelo menos uma vez no ano anterior.

Os resultados mostraram que o uso de rivastigmina reduziu a variabilidade no tempos dos passos, o que significa uma marcha com passos mais regulares e menos lentificados entre si, o que gera instabilidade. Além disso, reduziu significativamente o número de quedas durante o tempo de estudo – sendo este o desfecho clínico mais importante do estudo, mesmo não tendo sido desenhado para detectar esta diferença. Não houve diferença no congelamento de marcha entre os grupos.

Certamente estes resultados autorizam um ensaio fase 3 para testar com mais propriedade este efeito da rivastigmina. Como já é uma medicação usada em doença de Parkinson (demência), e caso este efeito se confirme, teremos uma nova arma no tratamento dos distúrbios de marcha em pacientes com DP. Ótimo artigo E DE GRAÇA!

Link: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1474-4422(15)00389-0

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Tremor ortostático: Achados clínicos, eletrofisiológicos e de tratamento em 184 pacientes

(“Orthostatic tremor: Clinical, electrophysiologic, and treatment findings in 184 patients”)

Hassan A, Ahlskog JE, Matsumoto JY, Milber JM, Bower JH, Wilkinson JR

Neurology. 2016 Feb 2;86(5):458-64

Comentário: O tremor ortostático (TO) é uma condição rara na prático geral e para o especialista em Distúrbios de Movimento e relativamente recente (descrita em 1984). Talvez por isso nosso conhecimento desta doença seja fragmentado e baseado em séries de casos espalhadas pela literatura. A Unidade de Distúrbios de Movimento da Mayo Clinic (Rochester, MN) afirma que tem diagnosticado casos de TO desde 1976 (mesmo antes da descrição inicial), e os autores resolveram compilar todos os casos diagnosticados desde 1976 até hoje, com a finalidade de apresentar melhor os aspectos clínicos do TO.

Foram analisados 184 pacientes, e os principais achados do estudo foram os seguintes:

– TO parece ser mais comum em mulheres (63%), e a idade média de surgimento dos sintomas foi de 60 anos;

– As descrições do tremor podem ir desde a queixa clássica de tremor ou sensação e tremor em membros inferiores, que surge com a posição ortostática e melhora/some ao caminhar, até descrições inespecíficas de desequilíbrio, fraqueza, instabilidade,”perna mole”, rigidez ou dor nas pernas, lembrando em alguns pontos a síndrome das pernas inquietas;

– Quase dois terços dos pacientes apresentam sintomas em membros inferiores e superiores, simultaneamente;

– Cerca de um terço dos pacientes com TO também apresentam outros tipos de tremor, como tremor postural, de intenção e de repouso, o que pode gerar confusão com tremor essencial;

– Quase metade dos pacientes relataram melhora dos sintomas com ingesta de álcool;

– Quedas estão presentes em um quarto dos pacientes;

– Os sintomas pioram ao longo dos anos na quase totalidade dos pacientes (91%), porém não parece que a doença evolua para outras condições neurológicas mais graves;

– Ao exame eletromiográfico, a frequência média dos tremores é de 15.7 Hz, porém variou de 12.5 a 20 Hz (na maioria dos pacientes, variou entre 15 a 16.5 Hz);

– Dentre as várias medicações testadas, a classe mais eficaz foi a dos benzodiazepínicos (principalmente o clonazepam), com alguma resposta em quase 60% dos pacientes. As outras medicações mais eficazes, em ordem decrescente de eficácia, foram: gabapentina, valproato, primidona e propranolol;

Dentre outras coisas, o artigo mostra que o tempo entre início dos sintomas e diagnóstico de TO é longo, provavelmente por ser pouco conhecido e pela natureza discreta dos sintomas. Segundo os autores, devemos desconfiar de TO principalmente pessoas idosas com alterações de marcha não-explicadas por outros fatores, É artigo muito interessante, e essencial para os especialista da área.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26747880

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Acurácia do diagnóstico clínico de doença de Parkinson: Uma revisão sistemática e meta-análise

(“Accuracy of clinical diagnosis of Parkinson disease: A systematic review and meta-analysis”)

Rizzo G, Copetti M, Arcuti S, Martino D, Fontana A, Logroscino G

Neurology. 2016 Feb 9;86(6):566-76

Comentário: O diagnóstico de DP é apenas clínico, onde exames de imagem e laboratoriais servem apenas para excluir outras causas. Este diagnóstico clínico tem um marco bem definido: a publicação dos Critérios do Banco de Cérebro de Londres em 1988 (Gibb WR, Lees AJ. The relevance of the Lewy body to the pathogenesis of idiopathic Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51:745–752). Contudo, depois de tantos anos, como será nossa capacidade de diagnosticar esta doença clinicamente? Foi pensando nisso que os autores deste artigo resolveram compilar todos os artigos, nos últimos 28 anos, que avaliaram acurácia, sensibilidade e especificidade do diagnóstico clínico de DP.

Como toda boa revisão sistemática com meta-análise, a metodologia usada é bem complexa, mas resumindo o que foi feito, os autores selecionaram 28 artigos no total. Estes artigos eram diferentes entre si, havendo trabalhos onde o diagnóstico clínico era feito por médicos não-especialistas (generalistas, geriatras, neurologistas gerais) e especialistas em Distúrbios do Movimento, e trabalhos em que o diagnóstico padrão-ouro era a análise neuropatológica ou a avaliação pormenorizada de um especialista. Além disso, havia trabalhos realizados em ambulatórios especializados e outros com pacientes da comunidade. Juntando toda esta complexidade, os resultados mostram:

– Nossa capacidade de diagnosticar DP não tem melhorado significativamente desde 1988;

– No geral, nossa acurácia em diagnosticar DP é próxima de 80%. Isso parece alto, mas não é: isto significa que, de cada 10 pacientes com DP, apenas 8 recebem o devido diagnóstico – os outros dois ficarão com diagnósticos errados por um determinado tempo;

– Na comparação de acurácia diagnóstica de DP entre um médico qualquer e um neurologista especialista em Distúrbios de Movimento, o especialista tem melhores resultados, porém a diferença é pequena (76% x 81%);

– Os principais erros diagnósticos nos estudos baseados em ambulatórios específicos envolvem os parkinsonismos atípicos, e nos estudos baseados em comunidade é o tremor essencial;

– A acurácia se torna ainda pior quando o paciente está nas fases iniciais da doença (valor preditivo positivo < 3 anos de sintomas = 26%; < 5 anos = 53%);

Em minha opinião, esta análise mostra que nosso modelo de diagnóstico clínico de DP já deu o que tinha que dá. Se em quase 30 anos não melhoramos nossa capacidade clínica de dar diagnósticos precisos da doença, isso significa que outros biomarcadores serão essenciais para a melhora da acurácia diagnóstica. Quando falo “outros biomarcadores”, refiro-me a marcadores de imagem, bioquímicos, genéticos e patológicos.

Atualmente, os biomarcadores que temos não dão conta do recado – a acurácia do diagnóstico clínico ainda é superior. Porém, talvez ao combinar critérios clínicos com outros biomarcadores, consigamos chegar a uma acurácia próxima de 90-95%, o que já seria muito bom.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26764028

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Estudo prospectivo do urato plasmático e o risco de doença de Parkinson em homens e mulheres

(“Prospective study of plasma urate and risk of Parkinson disease in men and women”)

Gao X, O’Reilly ÉJ, Schwarzschild MA, Ascherio A

Neurology. 2016 Feb 9;86(6):520-6

Comentário: Como comentamos no artigo acima, precisamos urgentemente de bons marcadores para DP. Nos últimos anos, o urato/ácido úrico tem chamado a atenção como possível marcador desta doença, já que pessoas com níveis alto de urato (> 6mg/dia) apresentam uma chance reduzida de desenvolver DP em relação às pessoas com urato baixo. Contudo, parece que isto só serve quando analisamos homens. Sobre o porquê o urato reduziria risco de DP ainda é uma incógnita, mas alguns sugerem que seja pela sua capacidade antioxidante. Sai o Parkinson, entra a gota, ou vice versa.

Até o momento, os trabalhos que haviam examinado esta relação tinham poucos pacientes recrutados, e o número de mulheres era reduzido, talvez provocando um viés de amostra que justificaria o fato do possível efeito protetor do urato não ser visto em mulheres. Por isto, os autores deste artigo fizeram duas coisas difíceis: fizeram um estudo prospectivo envolvendo 90 mil pessoas (!!), detectaram DP em 388 delas e analisaram os níveis de urato, pareando com os controles. Além disso, eles fizeram uma meta-análise com os artigos anteriores sobre risco de DP e níveis de urato e acrescentaram seus próprios dados numa análise conjunta de risco relativo.

O presente estudo também mostrou que apenas os homens com níveis altos de urato apresentavam um risco menor de desenvolver DP, e análise conjunta entre os dados deste artigo com os artigos anteriores também mostraram um efeito protetor apenas em homens (RR = 0.63, IC95% 0.42-0.95; p = 0.03). Ainda não sabemos se a associação entre urato e risco de DP é causal (o urato faz algo no organismo que impede a neurodegeneração) ou apenas um epifenômeno (ou seja, um outro fator modifica tanto o risco de DP quanto o nível de urato), mas é um dos biomarcadores bioquímicos mais promissores da atualidade. Inclusive alguns ensaios clínicos já tentaram aumentar os níveis de urato através da administração de inositol, mas não houve efeitos. É esperar para ver!

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26764029

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Camptocormia na doença de Parkinson: definição, epidemiologia, patogênese e modalidades de tratamento

(“Camptocormia in Parkinson’s disease: definition, epidemiology, pathogenesis and treatment modalities”)

Srivanitchapoom P, Hallett M

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 Jan;87(1):75-85

Comentário: A camptocormia, também chamada de “espinha curvada”, é a flexão patológica do tronco para frente, geralmente acima de 45°, que corrige na posição supina ou quando se apóia o tronco na parede. Pode ser causada por várias doenças, dentre causas ortopédicas, medicamentosas e miopáticas. Doenças neurodegenerativas, como a DP, também podem causar camptocormia, e é sobre isso que os autores escrevem neste artigo de revisão.

Além de explorarem aspectos epidemiológicos da camptocormia na DP, os autores analisam as possíveis causas da deformidade de tronco na doença (parte da evolução da DP, distonia, miopatia secundária, associada à medicação antiparkinsoniana). Do ponto de vista de tratamentos, existem abordagens não-medicamentosas e medicamentosas, e a medicamentosa mais eficaz é o uso de levodopa ou agonistas dopaminérgicos. As aplicações de toxina botulínica em músculos axiais (como iliopsoas e retos abdominais) não tem sido muito eficazes, e há casos que melhoram com colocação de DBS.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25896683

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Numa iniciativa inédita, o campus São Carlos da Universidade de São Paulo abriu um site dedicado ao aperfeiçoamento da Escrita Científica no Brasil, entitulado “Portal da Escrita Científica USP São Carlos”, hospedado na url http://www.escritacientifica.sc.usp.br/.

Coordenado pelo Prof. Dr. Valtencir Zucolotto, um conhecido entusiasta desta área, o site está recheado de informações e ferramentas úteis para quem trabalha com pesquisa científica, desde o aluno de graduação que prepara sua monografia de conclusão de curso até professores efetivos. Além do famoso minicurso online de Escrita Científica do Prof. Valtencir, há links fundamentais para todas as etapas da arte de criação de um texto acadêmico.

Eu já coloquei aqui nos meus “Favoritos” do navegador!

Usando uma escala visual para diagnóstico das demências: uma avaliação crítica das escalas de atrofia na RM

(“Using visual rating to diagnose dementia: a critical evaluation of MRI atrophy scales”)

Harper L, Barkhof F, Fox NC, Schott JM

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Nov;86(11):1225-33

Abstract: As escalas visuais, desenvolvidas para se avaliar atrofia em pacientes com déficits cognitivos, oferecem uma ferramenta diagnóstica de baixo custo idealmente adequada para sua implementação na prática clínica. Focando em regiões encefálicas suscetíveis de modificação nas demências e explorando descrições estruturadas destes achados, as escalas visuais podem melhorar a sensibilidade, confiabilidade e valor diagnóstico da interpretação da imagem radiológica. A neuroimagem é recomendada em todos os consensos diagnósticos atuais relacionados às demências, e estes consensos recentes também têm recomendado a aplicação do estadiamento da atrofia do lobo temporal medial. Apesar destas recomendações, e da facilidade com a qual estas escalas podem ser aplicadas, há ainda um baixo uso das avaliações clínicas de rotina. Uma atenção cuidadosa das escalas visuais de atrofia é necessária para se verificar seu potencial diagnóstico e para encorajar sua realização entre clínicos. A determinação do incremento que escores combinados oferece às escalas visuais em diferentes regiões encefálicas também pode aumentar o valor diagnóstico destas ferramentas.

Comentário: Neurologistas que atuam na área de Demências frequentemente devem tirar suas conclusões próprias a respeito da neuroimagem, considerando-se o baixo expertise dos radiologistas e neurorradiologistas neste tópico. Contudo, costuma ser bem confuso tirar estas conclusões sobre quantificação de atrofias através de métodos visuais, principalmente se o fazemos sem a ajuda de um método já descrito. Neste importante artigo de revisão, as principais escalas visuais de avaliação de atrofia são avaliadas e criticadas. O artigo comenta sobre escalas para: atrofia cortical global, atrofia em regiões frontotemporais, atrofia do lobo temporal medial e atrofia cortical posterior. Por ser uma revisão, os autores não aprofundam nos detalhes técnicos de cada escala, mas há suficientes referências para se checar nos artigos originais. Gostaria de citar aqui as escalas mais interessantes:

Atrofia cortical global: Escala de Pasquier (Inter- and intraobserver reproducibility of cerebral atrophy assessment on MRI scans with hemispheric infarcts. Eur Neurol 1996;36:268–72);

Atrofia frontotemporal: Escala de Davies/Kipps (Clinical significance of lobar atrophy in  frontotemporal dementia: application of an MRI visual rating scale. Dement Geriatr Cogn Disord 2007;23:334–42);

Atrofia do lobo temporal medial (Alzheimer): Escala de Scheltens (Atrophy of medial temporal lobes on MRI in “probable” Alzheimer’s disease and normal ageing: diagnostic value and neuropsychological correlates. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:967–72);

Atrofia cortical posterior: Escala de Koedam (Visual assessment of posterior atrophy development of a MRI rating scale. Eur Radiol 2011;21:2618–25);

Para ser bem sincero, eu procurava um artigo como esse há muito tempo. Imperdível, aproveitem!

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25872513

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Levantando o véu: como usar a Neuropsicologia Clínica para avaliar as demências

(“Lifting the veil: how to use clinical neuropsychology to assess dementia”)

Burrell JR, Piguet O

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Nov;86(11):1216-24

Abstract: Os neurologistas frequentemente se complicam na interpretação dos resultados de testes neuropsicológicos, mesmo a avaliação cognitiva sendo uma parte integral do processo diagnóstico das síndromes demenciais. Este artigo revisa os princípios que envolvem a neuropsicologia clínica, o contexto dos testes neuropsicológicos comuns e dicas sobre como interpretar estes resultados quando se avalia um paciente com demência. As ferramentas de triagem cognitiva geral, apropriadas para o uso de neurologistas generalistas e psiquiatras, assim como os testes cognitivos específicos que exploram domínios cognitivos principais (atenção e orientação, memória, função visuoespacial, linguagem e função executiva) em pacientes com demência são consideradas. Finalmente, o padrão de déficits, útil na definição do fenótipo clinico da demência e algumas vezes na predição da patologia molecular envolvida, foi ressaltado. Tais associações clinicopatológicas se tornarão de grande valor quando os tratamentos modificadores de doença para demências forem desenvolvidos e implementados.

Comentário: Outro artigo de revisão muito interessante. Exceto para o especialista em Neurologia Cognitiva, acostumado com o intrincado mundo dos testes neuropsicológicos, a escolha de qual teste é melhor para detectar uma síndrome demencial é complicada para o neurologista geral e para o residente.

Existem os testes cognitivos gerais, mais conhecidos pelos médicos, que congregam vários subtestes em uma bateria que avalia a maioria dos domínios cognitivos. Dentre eles, os autores ressaltam o Mini-Exame do Estado Mental, a Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA) e o Exame Cognitivo de Addenbrooke (versão III). Existem particularidades entre eles, mas se sabe que o Addenbrooke atualmente é o mais completo e acurado destes testes gerais.

Para indivíduos de alta escolaridade e em situações clínicas mais difíceis, os testes gerais são de pouca valia. Entram em cena os testes neuropsicológicos domínio-específicos, em geral realizados por profissionais da Neuropsicologia, que são de interpretação e execução mais complexa.

É um artigo essencial para residentes que desejam adquirir uma visão geral dos testes cognitivos usados em Neurologia.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25814493

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Diretriz Prática: Hidrocefalia de pressão normal idiopática: Resposta à derivação e preditores de resposta

(“Practice guideline: Idiopathic normal pressure hydrocephalus: Response to shunting and predictors of response”)

Halperin JJ, Kurlan R, Schwalb JM, Cusimano MD, Gronseth G, Gloss D

Neurology. 2015 Dec 8;85(23):2063-71

Abstract: Objetivo: Nós avaliamos as evidências sobre a utilidade da derivação na hidrocefalia de pressão normal idiopática (HPNi) e de preditores da eficácia para a derivação. Métodos: Nós identificamos e classificamos os estudos relevantes publicados de acordo com a metodologia da Academia Americana de Neurologia. Resultados: Dos 21 artigos, nós identificamos três artigos Classe I. Conclusões: A derivação é possivelmente eficaz na HPNi (96% de chance de melhora subjetiva, 83% de chance de melhora no teste de marcha cronometrado em 6 meses) (3 Classe III). O risco de efeitos adversos graves foi de 11% (1 Classe III). Os preditores de sucesso incluíram o R0 elevado (1 Classe I, multiplos Classe II), reatividade do fluxo sanguíneo cerebral à acetazolamida reduzida (por SPECT) (1 Classe I), e respostas positivas tanto à drenagem lombar externa (1Classe III) ou punções lombares repetidas. A idade pode não ser um fator prognóstico (1 Classe II). Os dados são insuficientes para se julgar a eficácia da cisternografia com radioisótopos ou da mensuração do fluxo aquedutal na ressonância magnética. Recomendações: Os clínicos podem optar por oferecer a derivação para sintomas subjetivos da HPNi e para  marcha (nível C). Pelo risco significante de efeitos adversos, os riscos e benefícios devem ser cuidadosamente considerados (nível B). Os clínicos devem informar aos pacientes com HPNi com R0 elevado (e às suas famílias) que eles têm uma chance maior de responder à derivação, comparados aos pacientes sem esta elevação (nível B). Os clínicos podem aconselhar pacientes com HPNi e suas famílias que (1) a resposta positiva à drenagem lombar externa ou às punções lombares repetidas aumenta a chance de resposta à derivação, e (2) o aumento da idade não reduz a chance de resposta da derivação (ambos nível C).

Comentário: A HPN é uma das principais causas de demência tratável, através da derivação ventrículo-peritoneal (DVP). Contudo, saber qual paciente vai melhorar com a derivação e como prognosticar este resultado é um grande desafio. Esta diretriz da Academia Americana de Neurologia revisou a literatura recente, porém infelizmente as evidências ainda não são boas. Estas são as conclusões mais práticas, ao meu ver:

– A DVP melhora subjetivamente os pacientes em 96% dos casos, e a marcha (marcha cronometrada) em 83% dos casos. A cognição e a continência esfincteriana não apresentaram melhora real com derivação;

– Ocorrem complicações graves (hemorragias, infecções) em cerca de 11% dos casos, e se considerando a idade elevada dos pacientes, este tema deve ser bem discutido com a família;

– O tap test ainda é um método muito sensível para detectar quais pacientes se beneficiarão da DVP, porém a baixa especificidade pode excluir pacientes que poderiam melhorar de receber o tratamento. Os outros métodos, além de mais complicados, não apresentam acurácia tão diferente do tap test;

– Comorbidades e idade elevada não reduzem a chance de eficácia da DVP. E curiosamente, as evidências não conseguem mostrar que a presença de microangiopatia reduzem a chance de resposta dos pacientes;

Ao ler o artigo, a impressão é que a DVP deve ser mais indicada pelos clínicos, pois é um tratamento em que a grande maioria dos pacientes  percebe melhora dos sintomas. Contudo, devemos explicar claramente para a família as chances de um evento adverso grave, e que cognição e continência podem não melhorar muito.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26644048

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Este mês, o amigo Pedro Barbosa publicou os resultados de seu mestrado, em um trabalho realizado no Setor de Distúrbios de Movimento de USP-RP. O ensaio clínico comparou a eficácia do Prosigne, uma toxina botulínica tipo A produzida na China, e a Dysport no tratamento de distonia cervical. Os resultados mostraram uma eficácia semelhante entre os dois tipos de toxina, sem diferenças nos efeitos adversos. Como o preço da toxina Prosigne é bem inferior ao das outras toxinas botulínicas, este artigo tem uma considerável relevância, pois reforça seu uso nos distúrbios de movimento.

O artigo pode ser visto no link http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26536017.

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O HC de Ribeirão Preto – USP abriu concurso para duas vagas de R4 em Distúrbios de Movimento e Neurologia Comportamental, sob coordenação do Prof. Dr. Vitor Tumas. A aprovação no R4 está atrelada à inscrição opcional no Mestrado Profissional no Departamento de Neurociências da USP-RP, conceito máximo na CAPES há muitos anos. Aproveitem!

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Desde o tempo da Colônia, vivemos em dois “Brasis”. Pode não ser politicamente correto falar assim, mas a acepção funciona na maioria das vezes. E na Medicina, isto não é diferente. A situação de penúria e falta de meta das políticas de saúde na porção norte do país é bem grave, e quando analisamos as situações das especialidades, a situação só piora. Neste breve texto, publicado na revista Neurology desta semana, eu e o amigo Prof. Octávio Pontes-Neto analisamos a crítica situação atual de falta de médicos neurologistas na região Norte e possíveis causas desta ampla desigualdade em relação às outras regiões do Brasil. Além disso, comentamos sobre algumas possíveis maneiras de se tentar resolver esta situação no curto e médio prazo.

Longe de mim achar que este é um problema fácil de se resolver. Mas o afastamento das autoridades de saúde das universidades, a defasagem de verbas que o Sistema Único de Saúde sofre cronicamente, e a sua má gestão do dinheiro em saúde pioram esta doença, que corrói a sociedade amazônica. Pelo menos, além das críticas, o texto contém uma bela imagem de Belém, minha orgulhosa terra, hehe.

O artigo pode ser lido na íntegra no link http://www.neurology.org/content/85/19/1710.full.pdf+html.

Negligência espacial

(“Spatial neglect”)

Li K, Malhotra PA

Pract Neurol. 2015 Oct;15(5):333-9

Abstract: A síndrome de negligência visuoespacial é uma consequência comum de lesões cerebrais unilaterais. É geralmente associada ao AVC, e é mais grave e persistente após lesões hemisféricas à direita, com frequências relatadas, na fase aguda, de até 80%. A negligência é, primariamente, um distúrbio da atenção em que os pacientes falham em se orientar, descrever ou responder a estímulos localizados no lado contralesional. A negligência é geralmente causada por grandes infartos no território da artéria cerebral média, e é heterogêneo, já que muitos pacientes não manifestam cada característica da síndrome. Um [considerável] número de tratamentos pode melhorar a negligência, mas não há uma abordagem amplamente aceita de terapia. Mesmo que muitos pacientes se recuperem espontaneamente, a evidência sugere que eles continuam a ter déficits cognitivos, particularmente relacionados à atenção.

Comentário: Daqueles artigos didáticos da Practical Neurology que todos amam, desde o professor emérito até o R1. Desta vez, escrito por uma especialista em negligência (Paresh Malhotra), o texto revisa pontos importantes da síndrome de negligência espacial, como a diferença da extinção sensorial (onde dois estímulos simultâneos devem ocorrer para um ser suprimido), distinção clínica de alterações como hemianopsias, e uma descrição de vários testes clínicos tipo beira de leito que são ótimos para detecção de negligência. Além de falar um pouco sobre a neuroanatomia e negligência, os autores comentam sobre possíveis estratégias de reabilitação deste déficit cognitivo.

Artigo curto, com vídeo e, o mais importante, DE GRAÇA. Imperdível!

Link: http://pn.bmj.com/content/15/5/333.full.pdf+html

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Tratamento de déficits cognitivos em doenças genéticas: Uma revisão sistemática de ensaios clínicos de tratamentos farmacológicos e nutricionais

(“Treatment of Cognitive Deficits in Genetic Disorders: A Systematic Review of Clinical Trials of Diet and Drug Treatments”)

van der Vaart T, Overwater IE, Oostenbrink R, Moll HA, Elgersma Y

JAMA Neurol. 2015 Sep 1;72(9):1052-60

Abstract: Importância: Saber a etiologia envolvida em um retardo intelectual nas doenças genéticas guarda uma grande promessa no desenvolvimento de tratamentos com alvos específicos. Mesmo que estudos pré-clínicos bem-sucedidos e muitos estudos clínicos positivos tenham sido relatados, não é claro quantas pretendidas terapias se tornaram tratamentos estabelecidos. A qualidade dos ensaios clínicos pode ser um determinante importante para se conseguir impacto clínico. Objetivo: Avaliar o impacto clínico, pontos fortes e fraquezas de ensaios clínicos farmacológicos ou nutricionais, para se melhorar a função cognitiva em pacientes com uma doença genética. Revisão das evidências: As bases de dados MEDLINE, EMBASE, PsycINFO e Cochrane foram pesquisadas desde suas origens até 26 de Janeiro de 2014, por ensaios clínicos com desfechos cognitivos em pacientes com doenças genéticas. As medidas de desfecho dos ensaios clínicos randomizados (ECR) foram comparadas, e os ensaios foram avaliados para a qualidade de desenho usando o escore Jadad e os critérios CONSORT. Achados: Nós identificamos 169 relatos de ensaios de 80 tratamentos para 32 doenças genéticas. Setenta e cinco ensaios (44.4%) relataram eficácia potencial, dos quais apenas dois se tornaram atualmente tratamentos bem estabelecidos (restrição de dieta para fenilcetonúria e miglustat pra doença de Niemann-Pick tipo C). O tamanho mediano das amostras para ECR foi 25 (alcance 2-537). Apenas 30 de 107 ECR (28%) tinham escores Jadad aceitáveis acima de 3. O relato dos itens importantes CONSORT foi pobre. As medidas de desfecho relatadas foram iguais às medidas de desfecho pré-registradas nos registros de ensaios em apenas 5 dos 107 ECR (4.7%). Conclusões e relevância: O número de ensaios no campo dos distúrbios genéticos cognitivos está crescendo rapidamente, mas seu impacto clínico tem sido limitado porque poucas drogas têm se tornado tratamentos estabelecidos e o benefício da maioria das drogas ainda é incerto. A maioria dos ensaios tem pequenas amostras e baixa qualidade no desenho. As medidas de desfecho pré-definidas, melhora no relato o ensaio e de seu desenho, e uma colaboração internacional para aumentar o recrutamento são necessários para se determinar a eficácia de drogas identificadas na pesquisa pré-clínica, de modo acurado.

Comentário: O tratamento dos déficits cognitivos em doenças genéticas é um ponto onde não temos pouco a oferecer aos pacientes e famílias, no sentido de ter uma terapia com melhora de desempenho. Temos que nos contentar com aquela frase: “É assim mesmo”. Contudo, os últimos anos vêm mostrando algumas esperanças no tratamento de doenças como Niemann-Pick tipo C, fenilcetonúria e síndrome de Down, mas este conhecimento parece ser muito heterogêneo e disperso. Esta revisão sistemática nos mostra que, de mais de 100 ensaios clínicos feitos para várias doenças genéticas, com objetivo de melhora cognitiva, apenas a restrição de fenilalanina para fenilcetonúria e o miglustat no Niemann-Pick C se tornaram tratamentos confiáveis. O resto, mesmo os que tiveram resultados positivos, não se tornaram tratamentos para o dia-a-dia. E por quê? Segundo os autores, a baixa qualidade dos estudos contribuiu para terem baixo impacto clínico.

É mais uma revisão sistemática que vem resumir dados dispersos no universo da literatura médica, através de uma metodologia específica. Estudo muito interessante.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26168015

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Biomarcadores liquóricos da doença de Alzheimer em indivíduos cognitivamente normais

(“Alzheimer’s disease cerebrospinal fluid biomarker in cognitively normal subjects”)

Toledo JB, Zetterberg H, van Harten AC, Glodzik L, Martinez-Lage P, Bocchio-Chiavetto L, Rami L, Hansson O, Sperling R, Engelborghs S, Osorio RS, Vanderstichele H, Vandijck M, Hampel H, Teipl S, Moghekar A, Albert M, Hu WT, Monge Argilés JA, Gorostidi A, Teunissen CE, De Deyn PP, Hyman BT, Molinuevo JL, Frisoni GB, Linazasoro G, de Leon MJ, van der Flier WM, Scheltens P, Blennow K, Shaw LM, Trojanowski JQ; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative

Brain. 2015 Sep;138(Pt 9):2701-15

Abstract: Em uma grande amostra multicêntrica de indivíduos cognitivamente normais, em função de idade, sexo e genótipo APOE, nós estudamos a frequência de níveis anormais dos biomarcadores da doença de Alzheimer (DA) no líquido cefalorraquidiano (LCR), incluindo: tau total, tau fosforilada e proteína β-amiloide1-42. Quinze coortes de 12 diferentes centros com mensurações via ELISA ou Luminex® foram selecionados para este estudo. Cada centro enviou 9 alíquotas de LCR que foram suadas para se medir tau total, tau fosforilada e β-amiloide1-42 no laboratório de Gothenburg. Sete centros mostraram uma alta correlação com as medições de Gothenburg; portanto, 10 coortes destes centros estão incluídas na análise aqui feita (1233 indivíduos controle sadios, 40-84 anos). O status β-amiloide (negativo ou positivo) e o status de neurodegeneração (negativo ou positivo) foram estabelecidos baseados nos valores de cut-off patológicos para DA na β-amiloide1-42 e da tau total, respectivamente. Enquanto que o sexo não afetou os valores destes biomarcadores, o genótipo APOE modificou as mudanças associadas à idade nos marcadores liquóricos, sendo que os portadores da APOE ε4 mostraram mudanças mais importantes nos valores da tau fosforilada, tau total e β-amiloide1-42 liquórica, e os portadores da APOE ε2 mostraram um efeito oposto. Aos 40 anos de idade, 76% dos indivíduos foram classificados como “amiloide negativo+neurodegeneração negativo”, e esta frequência caiu para 32% aos 85 anos. O grupo “amiloide positivo+neurodegeneração negativo” permaneceu estável. A frequência no grupo “amiloide negativo+neurodegeneração positivo” aumentou lentamente de 1% aos 44 anos a 16% aos 85 anos, mas a frequência não foi afetada pelo genótipo APOE. A frequência do grupo “amiloide positivo+neurodegeneração positivo” aumentou de 1% aos 53 anos a 28% aos 85 anos. Os níveis anormalmente baixos de β-amiloide1-42 liquórica já eram frequentes na meia-vida e o genótipo APOE afeta fortemente os níveis de β-amiloide1-42, tau fosforilada e tau total no LCR ao longo da vida, sem influenciar a frequência de indivíduos com suspeita de patologia não-amiloide.

Comentário: Os biomarcadores líquóricos da DA, conforme já comentei aqui diversas vezes, são a nossa atual grande esperança, junto com o PET amiloide, de prevermos quem tem maior probabilidade de ter esta doença no futuro de acordo com nosso atual modelo fisiopatológico. Sabendo que tem maior probabilidade, poderemos aplicar terapias que vão impedir a evolução da doença em sua forma plena. Este grande estudo multicêntrico, envolvendo mais de 10 centros de pesquisa, tentou revelar como é o padrão liquórico destes biomarcadores (tau, β-amiloide1-42) durante o passar dos anos, após os 40. Foram estudadas mais de 1000 pessoas sem qualquer problema cognitivo, e os dados mostram que, a partir dos 50 anos, inicia-se uma mudança na concentração destes marcadores no LCR, principalmente com a carga amiloide no início, depois nas concentrações de tau total e fosforilada. Ao longo dos anos, culminando na nona década de vida, é uma transição nas concentrações, e um quarto destes indivíduos “normais” apresentam alterações liquóricas idênticas às vistas nas pessoas com DA. Outro ponto que me impressionou muito foi como indivíduos do genótipo APOE ε4 apresentam um padrão de modificação nos marcadores mais “agressivo” que os outros padrões da APOE.

Considerando que desta população de pessoas “normais”, uma porcentagem considerável terá DA, parece que temos um período de 20 anos, entre os 50 e os 70, onde as modificações liquóricas são mais lentas; talvez esta seja a “janela dourada” de atuação das futuras drogas modificadoras de doença ainda em desenvolvimento.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26220940

Terapias celulares para doença de Parkinson – Visões passadas e potencial futuro

(“Cell-based therapies for Parkinson disease-past insights and future potential”)

Barker RA, Drouin-Ouellet J, Parmar M

Nat Rev Neurol. 2015 Sep;11(9):492-503

Abstract: A doença de Parkinson (DP) é caracterizada pela perda de neurônios nigrais A9 que geram inervação dopaminérgica para o estriado.  Esta descoberta levou a uma bem-sucedida procura por tratamento com drogas dopaminérgicas na década de 1960, mesmo que estas drogas reconhecidamente perdessem algo de suas eficácias precocemente e gerassem efeitos adversos próprios com o tempo. Apesar do fato de que a DP é agora conhecida por ter uma extensa patologia não-nigral com um amplo espectro de sintomas clínicos, as terapias dopaminérgicas ainda são o centro do tratamento, e funcionam por muitos anos. Dado o sucesso da reposição farmacológica dopaminérgica, a busca por uma reposição dopaminérgica celular pareceu ser o próximo passo lógico, e estudos foram iniciados há 30 anos para se explorar a possibilidade do transplante de células dopaminérgicas. Nesta revisão, nós delineamos a história desta abordagem terapêutica para a DP e reforçamos as lições que aprendemos neste processo. Nós discutimos como os melhores desfechos clínicos foram obtidos com os transplantes de mesencéfalo ventral fetal, mesmo que inconsistências sejam reconhecidas nos resultados [de alguns estudos], devidas a problemas no desenho do ensaio, seleção de pacientes, preparação do tecido e imunossupressão pós-transplante. Nós concluímos discutindo os desafios de se trazer a nova geração de células dopaminérgicas derivadas de células-tronco para a clínica.

Comentário: Revisão de grande importância! Acredito que seja o texto mais completo sobre as tentativas passadas de se tratar DP através de transplante de tecidos ricos em neurônios que produzem monoaminas. Para minha surpresa, as primeiras tentativas datam da década de 1970, logo após o boom da levodopa. Foram usados inicialmente implantes de mesencéfalo ventral fetal humano (eticamente, a época permitia este tipo de abordagem com maior abertura que hoje) e de medula adrenal: dentre os dois, o de mesencéfalo ventral apresentou melhores resultados motores, porém se tratavam de estudos pequenos e mal desenhados. Transplantes de outros tecidos foram tentados (como implante de corpo carotídeo), sem sucesso. No final da década de 1990, o governo americano autorizou a realização de dois grandes ensaios duplo-cegos e sham-controlados, com objetivo de definir a real eficácia da terapia de transplante de mesencéfalo ventral fetal no estriado de pacientes: destes dois estudos, finalizados a cerca de 10 anos atrás, foi visto que não houve uma eficácia nos sintomas motores dos pacientes tratados com os implantes mesencefálicos e, além disso, porcentagens variadas de 15% a 56% (!!!) dos tratados evoluíram com discinesias não-associadas à levodopa gravíssimas. A conclusão destes dois trabalhos recentes foi: neste formato, não é aceitável tentar transplantes de mesencéfalo fetal no estriado.

Contudo, um pouco antes da realização destes ensaios, o mundo assistiu perplexo o desenvolvimento da geração de células-tronco a partir de células pluripotentes, e posteriormente, de células somáticas, e sua transformação em neurônios. Alguns dos modernos protocolos de desenvolvimento de neurônios a partir de células-tronco conseguem gerar especificamente neurônios dopaminérgicos com as mesmas características daquelas existentes na área A9 da substância negra. Isto tem relação direta com nossas atuais explicações do porquê de a terapia com mesencéfalo fetal terem sido malsucedidas: os implantes continham não apenas neurônios dopaminérgicos, mas outros tipos neuronais (como os serotonérgicos) que reduziam a eficácia da reposição dopaminérgica e possivelmente contribuíam com as graves discinesias induzidas por implante, A possibilidade de tentar novamente o implante, mas agora com células-tronco especialmente desenhadas para repor dopamina, pode ser uma nova etapa nesta fantástica história da DP. Imperdível!

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26240036

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Inervação serotonérgica putaminal: monitorando o risco de discinesia na doença de Parkinson

(“Putaminal serotonergic innervation: Monitoring dyskinesia risk in Parkinson disease”)

Lee JY, Seo S, Lee JS, Kim HJ, Kim YK, Jeon BS

Neurology. 2015 Sep 8;85(10):853-60

Abstract: Objetivo: Explorar a inervação serotonérgica nos núcleos da base, em relação às discinesias induzidas pela levodopa nos pacientes com doença de Parkinson (DP). Métodos: Um total de 30 pacientes com DP sem demência ou depressão foi dividido em três grupos pareados (discinéticos, não-discinéticos e virgens de medicações) para este estudo. Nós adquirimos duas avaliações de PET e ressonância magnética 3T para cada paciente usando 11C-DASB e 18F-FP-CIT. Então, nós analisamos os potenciais de ligação de dois radiotraçadores nas estruturas dos núcleos da base e as correlações com as variáveis clínicas. Resultados: Nós não observamos diferenças na ligação do 11C-DASB entre pacientes discinéticos e não-discinéticos, contudo houve diferenças na ligação do 11C-DASB para o putâmen e caudado. As razões do potencial de ligação (11C-DASB/18F-FP-CIT) no putâmen, que indicam a inervação de fibras serotonérgicas relativas à disponibilidade de fibras dopaminérgicas, foram mais altas no grupo discinético, seguidas pelos grupos DP não-discinético e virgens de medicação. As razões 11C-DASB/18F-FP-CIT no putâmen e no pálido se correlacionam positivamente com os escores totais da Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) e com a duração da DP, e as razões de ligação palidais também se correlacionam com a UPDRS motora. As razões não foram dependentes das doses da medicação dopaminérgica para qualquer uma das regiões estudadas. Conclusões: A inervação serotonérgica relativa do putâmen e do pálido aumentaram com a progressão clínica da DP, e foi mais alta em pacientes com discinesia estabelecida. A razão dos transportadores de serotonina/dopamina pode ser um potencial marcador de progressão da doença e um indicador do risco da discinesia induzida pela levodopa. Uma avaliação prospectiva está garantida no futuro.

Comentário: Este tema é de grande importância no avanço do tratamento da DP, porém especificamente relevante para mim, pois é o tema do meu doutorado. A discinesia induzida pela levodopa, desde Cotzias, é um grande problema inerente ao tratamento da DP, tanto para o paciente quanto para o neurologista. Trata-se de distúrbios de movimento que podem se tornar mais insuportáveis e perigosos que a própria síndrome parkinsoniana, e até hoje não sabemos direito como tratar. Também não sabemos “prever” quando e como estes sintomas surgirão nos pacientes, o que dificulta o uso de estratégias de prevenção.

Ainda não entendemos bem quais os mecanismos que levam ao surgimento deste fenômeno. O grupo destes autores aposta na chamada teoria serotonérgica das discinesias, pois descobrimos que, quando os neurônios dopaminérgicos morrem, as fibras de neurônios que produzem serotonina assumem a função de produzir dopamina também, porém de modo irregular, o que levaria ao surgimento das discinesias. Utilizando radiomarcadores de dopamina e serotonina em alguns núcleos da base (putâmen, caudado, globo pálido), foi visto que os pacientes com DP e discinesias apresentavam uma maior proporção de inervação serotonérgica no putâmen do que pacientes com DP sem discinesia e DP sem uso de medicações. Deste modo, os autores sugerem que o PET scan com estes marcadores seja um exame que pode “prever” quem e quando desenvolverá discinesia. Contudo, é um estudo preliminar, com poucos pacientes, e em minha humilde opinião, estes achados também podem ser explicados por uma maior desnervação dopaminérgica, ao invés de um aumento de serotonina. Lembrar que todos os estudos em humanos que usaram agonistas serotonérgicos para tratar discinesias foram malsucedidos.

Contudo, além de ter me fornecido algumas ideias interessantes, este estudo mostra uma boa estratégia de como prever quem está mais predisposto a desenvolver discinesia, e esta é a mesma finalidade de nosso projeto (porém, utilizaremos biomarcadores séricos e liquóricos para isso). Tendo esta informação, os neurologistas podem modificar o tratamento do paciente (talvez reduzindo a carga de levodopa e privilegiando agonistas dopaminérgicos e amantadina), e quando tivermos uma droga mais eficaz na prevenção e controle das discinesias, a existência de tal biomarcador será fundamental.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26253444

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Segurança e eficácia da abobotulinumtoxinA para hemiparesia em adultos com espasticidade de membros superiores após acidente vascular cerebral ou traumatismo cranioencefálico: um ensaio duplo-cego randomizado e controlado

(“Safety and efficacy of abobotulinumtoxinA for hemiparesis in adults with upper limb spasticity after stroke or traumatic brain injury: a double-blind randomised controlled trial”)

Gracies JM, Brashear A, Jech R, McAllister P, Banach M, Valkovic P, Walker H, Marciniak C, Deltombe T, Skoromets A, Khatkova S, Edgley S,Gul F, Catus F, De Fer BB, Vilain C, Picaut P; International AbobotulinumtoxinA Adult Upper Limb Spasticity Study Group

Lancet Neurol. 2015 Oct;14(10):992-1001

Abstract: Introdução: A resistência em grupos musculares antagônicos pode ser um fator crucial na redução de função na hemiparesia crônica. A resistência pela co-contração espástica pode ser reduzida por injeções de toxina botulínica. Nós avaliamos os efeitos da injeção de abobotulinumtoxinA nos músculos dos membros superiores sobre tônus muscular, espasticidade, movimentação ativa e função. Métodos: Neste estudo randomizado, placebo-controlado e duplo-cego, nós recrutamos adultos (idade entre 18 a 80 anos), com pelo menos 6 meses da ocorrência de acidente vascular cerebral (AVC) ou traumatismo cranioencefálico (TCE), em 34 clínicas de Neurologia ou Reabilitação na Europa e nos EUA. Os participantes elegíveis foram randomicamente alocados, numa razão 1:1:1, para receber uma injeção única de abobotulinumtoxinA 500U ou 1000U ou placebo no grupo muscular mais hipertônico entre os flexores do antebraço, do punho ou dos flexores dos dedos (grupo muscular alvo primário [GMAP]), e em mais pelo menos dois grupos musculares adicionais dos flexores do antebraço, do punho ou dos flexores dos dedos ou extensores do ombro. Os pacientes e investigadores estavam mascarados para os grupos de tratamento. O desfecho primário foi a mudança no tônus muscular (Escala de Ashworth modificada [EAM]) no GMAP desde o baseline até a semana 4. Os desfechos secundários foram a Avaliação Global pelo Médico (AGM) na semana 4 e mudança do baseline até a semana 4 na função percebida (Escala de Avaliação de Incapacidade [EAI]) no principal alvo do tratamento, selecionado pelo paciente em comum acordo com o médico, em quatro domínios funcionais (vestir-se, higiene, posição do membro e dor). A análise foi intention-to-treat. Achados: 243 pacientes foram alocados randomicamente em placebo (n=81), abobotulinumtoxinA 500U (n=81), ou abobotulinumtoxinA 1000U (n=81). A mudança média na EAM do baseline até a semana 4 no GMAP foi -0.3 no grupo placebo (n=79), -1.2 no grupo abobotulinumtoxinA 500U (p < 0.0001 vs. placebo) e 1.4 no grupo abobotulinumtoxinA 1000U (p < 0.0001 vs. placebo). O escore AGM na semana 4 foi de 0.6 no grupo placebo, 1.4 no grupo abobotulinumtoxinA 500U (p = 0.0003 vs. placebo) e 1.8 no grupo abobotulinumtoxinA 1000U (p < 0.0001 vs. placebo). A mudança média pela EAI na semana 4 para o principal alvo do tratamento foi -0.5 no grupo placebo, -0.7 no grupo abobotulinumtoxinA 500U e -0.7 no grupo abobotulinumtoxinA 1000U. Três eventos adversos graves ocorreram em cada grupo, e nenhum foi relacionado ao tratamento; dois resultaram em morte (edema pulmonar no grupo placebo e uma doença cardiovascular não-especificada no grupo abobotulinumtoxinA 500U). Os eventos adversos associados aos tratamento ocorreram em dois (2%), seis (7%) e sete (9%) pacientes nos grupos placebo, abobotulinumtoxinA 500U e abobotulinumtoxinA 1000U, respectivamente. O evento adverso mais comum relacionado ao tratamento foi fraqueza muscular leve. Todos os eventos adversos foram leve ou moderados. Interpretação: A abobotulinumtoxinA, em doses de 500U ou 1000U injetada nos músculos dos membros superiores, proporcionou uma redução de tônus e um benefício clínico na hemiparesia. As pesquisas futuras no tratamento da paresia espástica com toxina botulínica devem usar movimentos ativos e função como desfechos primários.

Comentário: Antes de tudo, é bom comentar que este estudo foi financiado pela Ipsen, a indústria farmacêutica que comercializa a abobotulinutoxinA (Dysport®). Dito isso, a literatura já mostrou de forma bem contundente que espasticidade em membros superiores é melhorada pelas aplicações de toxina botulínica, com vários ensaios clínicos mostrando esta eficácia. Porém, a grande maioria dos estudos usa como desfecho principal a melhora na resistência passiva do membro, sem avaliar o impacto da aplicação no movimento ativo e nem na sua função. Este estudo tentou explorar esta lacuna de evidência, porém não foi desenhado para usar movimento ativo e função como desfechos primários (o desfecho primário deste estudo foi resistência do membro pela escala de Ashworth; função e movimento ativo foram apenas desfechos terciários). Os resultados mostram o que já se sabia: Dysport melhora espasticidade mais que placebo.

Algumas considerações: o estudo não foi desenhado para a comparação de eficácia entre as doses de 500U e 1000U em um único membro, mas alguns desfechos indiretos (porcentagem de pessoas com redução de mais de um ponto no Ashworth e na movimentação ativa em alguns músculos) mostraram superioridade na dose de 1000U. Sinceramente, 1000U em apenas um membro é uma dose bem alta, em minha opinião, já que devemos lembrar que geralmente ainda há uma perna espástica para se aplicar. Não vejo motivos clínicos para se tentar fazer doses desta magnitude, já que o gasto da aplicação pode dobrar (uso do dobro de toxina) e há maior risco de efeitos adversos (mesmo que este estudo não tenha mostrado mais efeitos adversos no grupo de dose 1000U). Também fiquei com a impressão que este estudo não foi feito para trazer novidades, mas sim para reforçar o uso de uma marca específica de toxina botulínica através de um artigo em revista de alto fator de impacto. Muito provavelmente, estes achados também podem ser vistos nas outras marcas de toxina tipo A (onabotulinumtoxinA e incobotulinumtoxinA).

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26318836