Atualizações em Neuroimunologia – Out/11

Publicado: 01/11/2011 em Neuroimunologia
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Potencial administração clínica de células-tronco neurais intravenosas para tratamento de doenças neuroinflamatórias em camundongos?

(“Clinical Potential of Intravenous Neural Stem Cell Delivery for Treatment of Neuroinflammatory Disease in Mice?”)

Reekmans KP, Praet J, de Vocht N, Tambuyzer BR, Bergwerf I, Daans J, Baekelandt V, Vanhoutte G, Goossens H, Jorens PG, Ysebaert DK, Chatterjee S, Pauwels P, Van MArck E, Berneman ZN, Van der Linden A and Ponsaerts P

Cell Transplantation 20 (2011) 851–869

Abstract: Enquanto é altamente esperado que células-tronco neuronais (CTNs) se tornem uma possibilidade terapêutica para graves insultos (doenças e traumas) ao sistema nervoso central (SNC), a realidade é que atualmente existem poucos estudos pré-clínicos ligando o destino das células com o desfecho experimental. Esse estudo foi focado na tentativa de validar se a administração endovenosa (EV) de CTNs alogênicas têm a capacidade de melhorar a Encefalomielite Autoimune Experimental (EAE), um modelo animal já estabelecido para a Esclerose Múltipla (EM). Para isso, foram cultivadas CTNs de crescimento aderente que expressam luciferase (CTN-LUC), de morfologia e perfil de marcadores de membrana e intracelulares uniformes, que demonstraram, in vitro,  potencial de diferenciação em neurônios e astrócitos. Seguindo marcação com partículas microméricas de óxido de ferro de fluorescência verde (f-MPIO-labeled CTN-Luc) ou com transdução lentiviral com o gene da proteína fluorescente verde (CTN-Luc/eGFP), experimentos de implante celular demonstraram capacidade intrínseca de sobrevivência das células CTNs-aderentes cultivadas no SNC de camundongos singênicos, de acordo com análises de imagem de bioluminescência em tempo-real (BLI), ressonância magnética (RM) e histológica. Em seguida, foi induzida EAEem camundongos C57BL/6 seguido por administração EV de CTN-LUC/eGFP no sétimo dia após indução com e sem terapia imunossupressora diária (Ciclosporina A, CsA). Durante o período de acompanhamento de 20 dias, o benefício clínico observado só foi devido ao tratamento imunossupressor. Além desse fato, análise histológica demonstrou ausência de CTN-Luc/eGFP nos sítios de neuroinflamação. No sentido de investigar a ausência de potencial terapêutico, análise BLI da biodistribuição das CTN-Luc/eGFP que foram administradas EV revelou retenção dessas células nos capilares pulmonares logo no primeiro minuto de administração dessas células, assim como inflamação maciça e apoptose no tecido pulmonar. Em resumo, conclui-se que, no momento atual, a administração EV de CTNs tem limitado ou nenhum potencial terapêutico para doenças neuroinflamatórias em camundongos, e provavelmente para o tratamento da EM. No entanto, devido ao fato que as CTNs transplantadas mostraram um potencial de sobrevivência no SNC, necessita-se mais estudos nessa área.

Comentário: O uso de células-tronco neuronais para tratamento de doenças neurológicas é um assunto em voga na sociedade, inclusive na brasileira, e, muitas vezes, é exposto em jornais, revistas e televisão, chegando ao consultório. Esse artigo mostra de forma extensa e elegante as dificuldades e o real status dessa área. Apesar de seu objetivo primário ter sido negativo, temos sobrevivência de células transplantadas em SNC, mas às custas de extensa inflamação em outros sítios. Tal fato indica que ainda é necessário galgarmos muitas barreiras para termos um estudo clínico, com segurança e expectativa de melhora, utilizando CTNs.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21092405

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Encefalomielopatias paraneoplásicas: patologia e mecanismos

(“Paraneoplastic encephalomyelopathies: pathology and mechanisms”)

McKeon A, Pittock SJ

Acta Neuropathol (2011) 122:381–400

Abstract: Nas últimas 3 décadas, houve um avanço notório no entendimento da patofisiologia das doenças paraneoplásticas e autoimunes que afetam o sistema nervoso central. Os autoanticorpos neuronais e seus antígenos foram descobertos, a imunopatologia e os padrões de imagens foram reconhecidos e os mecanismos patogênicos elucidados. As doenças que têm como marcadores biológicos autoanticorpos relacionados a processos imunes gerados por Células T citotóxicas específicas a peptídeos neuronais [como anticorpo nuclear anti-neuronal tipo I (ANNA-1, também conhecido como anti-Hu), anticorpo contra as células de Purkinje tipo I (PCA-1, também conhecido como anti-Yo) e CRMP-5 IgG] são geralmente pouco responsivas à imunoterapia. Doenças cujos marcadores biológicos são anticorpos relacionados a antígenos que se localizam na membrana plasmática neuronal [como aqueles cujos antígenos se localizam nas membranas sinápticas, ou são canais de membrana – como o  potássio voltagem dependente-, ou receptores como NMDA e GABA-B] geralmente têm boa resposta à imunoterapia. Nesse artigo descrevemos em detalhe os achados neuropatológicos e a patofisiologia das doenças paraneoplásticas que acometem o sistema nervoso central segundo o anticorpo, correlacionando também essa sorologia ao  contexto neurológico e oncológico. 

Comentário: Esse artigo é escrito por dois neurologistas que são pesquisadores das doenças paraneoplásticas e autoimunes que afetam o sistema nervoso central, assim como ainda atuam como neurologistas clínicos, atendendo pacientes com essas suspeitas diagnósticas. Além de ser uma revisão do assunto segundo a sorologia, mostrando que os achados clínicos das doenças paraneoplásticas estão relacionados ao anticorpo e não ao tipo de câncer-clínica, eles através da Figura 1 do artigo, conseguem mostrar que o entendimento do processo patofisiológico das doenças paraneoplásticas é extremamente importante, e relacionado ao prognóstico e resposta terapêutica. Reforço mais uma vez a importância da atenta leitura da Figura 1 do artigo, onde sucintamente é mostrado que há uma diferença no processo patológico se o antígeno se localiza na membrana ou no citoplasma ou na membrana nuclear da célula. Tal localização tem importância imunológica, pois essa localização irá determinar se o processo imune será guiado por células CB8 ou imunoglobulinas. Essa escolha no caminho imunológico tem implicação terapêutica.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21938556

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Resposta Autoimune a Antígenos Cerebrais após Acidente Vascular Cerebral está Associada a Pior Prognóstico

(“Responses to the Brain After Stroke Are Associated With Worse Outcome”)

Kyra J. Becker, Angela J. Kalil, Pat Tanzi, Dannielle K. Zierath, Anna V. Savos, J. Michael Gee, Jessica Hadwin, Kelly T. Carter, Dean Shibata and Kevin C. Cain

Stroke 2011, 42:2763-2769

Abstract: Histórico e Proposta: Respostas imunes a antigenos cerebrais ocorrem após acidente vascular cerebral (AVC), e estudos experimentais mostram que a probabilidade de desenvolver uma resposta autoimmune a esses antígenos é aumentada pela presença de inflamação sistêmica no momento do infarto. O objetivo desse estudo foi determinar se pacientes que desenvolvem infecção após um AVC iriam estar predispostos a desenvolver uma resposta autoimune a antígenos próprios do sistema nervoso central. Métodos: Foram incluídos 114 pacientes que foram vítimas de AVC dentro de 72 horas de admissão hospitalar. Dados clínicos e demográficos foram obtidos, assim como um a resposta imune celular a um painel de antígenos próprios do sistema nervoso central. A resposta imune foi avaliada em dois tempos: Dentro da primeira semana pós-AVC e no dia 90 pós-AVC. O prognóstico foi avaliado à luz na escala modificada de Rankin. Resultados: Pacientes que desenvolveram uma infecção, principalmente pneumonia, dentro das primeira quinzena pós-AVC se mostraram mais predispostos a uma resposta autoimune celular Th1 aos antígenos cerebrais, Proteína Básica de Mielina e GFAP (P = 0.019 e  P = 0.039,respectivamente) após 3 meses do AVC. Além desse fato, respostas TH1 mais robustas contra a Proteína Básica de Mielina aos 3 meses pós-AVC esteve associado a um pior prognóstico, mesmo ajustando para as variáveis de severidade do AVC e idade do paciente. Conclusões: Esse estudo demonstrou que a resposta imunológica a antígenos cerebrais ocorre após AVC. Apesar dessa resposta ser provavelmente um epifenômeno da lesão isquêmica cerebral, a resposta imune  ao antígeno Proteína Básica de Mielina tem conseqüências clínicas. Assim, o potencial papel da resposta ( e provável  lesão)  pós-isquemia autoimune- mediada ao cérebro merece mais estudos.

Comentário: Esse artigo é um exemplo do amplo espectro da neuroimunologia. Em um AVC, a barreira hematoencefálica é quebrada, assim um enorme conjunto de antígenos é apresentado ao sistema imunológico, enquanto este está fazendo seu grande papel de “surveillance”. Esses antígenos, na sua maior parte, são novos ao sistema imune, apesar de “self”. Esse estudo de maneira prospectiva pretendeu analisar o resultado desse fenômeno, principalmente após a literatura mostrar que há correlações em estudos experimentais. A conclusão é que há uma resposta imune TH1 em pacientes com infecção após AVC, principalmente pneumonia, e também em pacientes com pior prognóstico (escala de Rankin). Mas, se corrigimos os dados para idade e severidade do AVC, só a relação prognóstico e resposta TH1 se confirmou. Assim, além de mostrar a existência do fenômeno neuroimunológico, esse estudo abre possibilidades para estudos em mais uma linha de biomarcadores, ou até tratamento, no AVC.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21092405

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