Atualizações em Distúrbios do Movimento – Dez/11

Publicado: 13/12/2011 em Distúrbios de Movimento
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Pridopidina para o tratamento da função motora em pacientes com doença de Huntington (MermaiHD): um estudo fase 3, randomizado, duplo-cego e placebo-controlado

(“Pridopidine for the treatment of motor function in patients with Huntington’s disease [MermaiHD]: a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial”)

de Yebenes JG, Landwehrmeyer B, Squitieri F, Reilmann R, Rosser A, Barker RA, Saft C, Magnet MK, Sword A, Rembratt A, Tedroff J; for the MermaiHD Study Investigators

Lancet Neurol. 2011 Dec;10(12):1049-10575

Abstract: Introdução: Doença de Huntingon (DH) é uma doença neurodegenerativa progressiva, caracterizada por déficits motores, cognitivos e comportamentais. Pridopidina pertence a uma nova classe de fármacos conhecidos como estabilizadores dopaminérgicos, e resultados de um pequeno estudo fase 2 em pacientes com DH sugeriram que esta droga possa melhorar a motricidade voluntária. Nós objetivamos avaliar mais os efeitos da pridopidina em pacientes com DH. Métodos: Nós conduzimos um estudo de 6 meses [duração], randomizado, duplo-cego, placebo-controlado para avaliar a eficácia do pridopidina no tratamento dos déficits motores nos pacientes com DH. Nosso desfecho primário foi mudança no escore motor modificado (mMS; derivado da UHDRS) em 26 semanas. Nós recrutamos pacientes com DH de 32 centros europeus; pacientes tinham idade de 30 anos ou mais e um mMS de 10 pontos ou mais no baseline. Os pacientes foram escolhidos randomicamente (1:1:1) para receber placebo, 45mg/dia de pridopidina ou 90mg/dia de pridopidina […]. Pacientes e investigadores estavam cegos par a escolha do tratamento. Nós também avaliamos os padrões de seguança e tolerabilidade da pridopidina. Para nossa análise primária, todos os pacientes foram elegíveis para inclusão em nosso modelo de análise completa, no qual nós usamos a última observação feita para valores perdidos. Nós usamos um modelo de análise de covariância e o método de Bonferroni para ajustar as comparações múltiplas. Nós usamos a população pré-específicada per-protocol [pacientes com aderência > 70% aos tratamentos] como nossa análise de sensibilidade. O erro 1 foi de 0,025 para nossa análise primária e de 0,05 para o resto […]. Resultados: Em 26 semanas, em nosso modelo de análise completa a diferença no mMS médio foi de -0,99 pontos (CI 97,5% -2,1 a 0,1, p=0,04) em pacientes que reeberam 90mg/dia de pridopidina (n=145) versus aqueles que receberam placebo (n=144), e -0,36 pontos 9 (-1,44 a 0,72, p=0,456) nos que receberam 45mg/dia de pridopidina (n=148) versus os que receberam placebo. Na dose de 90mg/dia, em nossa população per-protocol (n=114), a redução no mMS foi de 1,29 pontos (-2,47 a -0,12, p=0,014) comparado com placebo (n=120). Nós não identificamos qualquer modificação em desfechos não-motores com qualquer dose. Pridopidina foi bem tolerada e teve um perfil de efeitos adversos semelhantes ao placebo. Interpretação: O estudo não mostrou evidência de eficácia medida pelo mMS, mas um potencial efeito da pridopidina no fenótipo motor da DH merece investigações adicionais. Pridopidina até 90mg/dia foi bem tolerada em pacientes com DH.

Comentário: A DH é uma doença ingrata de diagnosticar, de tratar, e muito mais de se ter. São mais de 150 anos e nenhuma droga modificadora de doença foi criada, além de a terapia sintomática ter vários efeitos adversos. A pridopidina surge como uma nova possibilidade terapêutica SINTOMÁTICA (ou seja, não cura a doença) e pertence a uma nova classe de drogas chamada de “estabilizadores dopaminérgicos” (a DH é um distúrbio hipercinético, por déficit na via inibitória indireta; essa droga faz uma espécie de reestabelecimento das vias dopaminérgicas deficitária). Do ponto de vista estatístico, o estudo foi bem-feito, com alto poder de teste (> 80%) e p < 0,025 para o desfecho primário (uma análise bem criteriosa), e mostrou resultados significativos apenas para o desfecho secundário “Parte Motora da UHDRS” (engraçado, eles separaram alguns itens dessa mesma escala para o desfecho primário, mas o que foi significativo foi a escala motora total). Resumindo, é uma boa promessa para o tratamento sintomático da DH, e causa bem menos efeitos adversos que os neurolépticos (pelo menos que se saiba até agora…).

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22071279

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Distúrbios de Movimento Tardio: Uma Abordagem Prática

(“Tardive Movement Disorders: A Practical Approach”)

Saifee TA, Edwards MJ

Pract Neurol 2011;11:341-348

Abstract: Distúrbios de movimento tardios são problemas penetrantes, particularmente no contexto de saúde mental, e causa de incapacidade significativa. Eles se apresentam tipicamente como coréia orolingual, mas também podem se manifestar como retrocollis, outras formas de distonia, tiques e tremor. Eles são induzidos exclusivamente por drogas bloqueadoras de receptor de dopamina (DBRD) e frequentemente não remitem, mesmo quando a droga for suspensa, e podem paradoxalmente piorar. Aqui nós discutimos sua fenomenologia, identificamos características importantes para diagnóstico e diagnósticos diferenciais, e discutimos passos para o manejo prático e aspectos de prognóstico.

Comentário: Os distúrbios de movimento tardios (DMT) são entidades bem freqüentes da Neurologia, quase sempre ligadas ao uso crônico de neurolépticos, típicos ou atípicos. Além de várias dicas semiológicas legais, o artigo fala da necessidade de se fazer um diagnóstico diferencial entre DMT e doença de Huntington e de Wilson (que também podem surgir como transtornos psicóticos isolados), e para isso se sugere investigação de cobre urinário e RM nos pacientes mais jovens com DMT. Quanto ao tratamento, reforça o uso de anticolinérgicos nas formas com predomínio de distonia e tetrabenazina nas formas onde coreia é a principal manifestação.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22100943

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Distonia Primária e Síndromes de Distonia-Plus: Características Clínicas, Diagnóstico e Patogênese

(“Primary dystonia and dystonia-plus syndromes: clinical characteristics, diagnosis, and pathogenesis”)

Phukan J, Albanese A, Gasser T, Warner T

Lancet Neurol. 2011 Dec;10(12):1074-85

Abstract: As distonias são um grupo heterogêneo de distúrbios de movimento hipercinéticos caracterizados por contrações musculares sustentadas involuntárias que levam a posturas anormais e movimentos repetitivos. Síndromes distônicas representam distúrbios de movimentos comuns e ainda são frequentemente mal diagnosticados ou não-reconhecidos. Nos últimos anos, houve consideráveis avanços na compreensão do espectro de características clínicas que englobam as síndromes distônicas, desde a distonia infantil generalizada grave que é genética  em sua origem, até as distonias focais de início no adulto e formas raras de distonias secundárias, e até a distonia como aspecto de outro tipo de lesão do SNC. Também tem havido uma racionalização da classificação das distonias e um maior entendimento das causas dos movimentos distônicos vindos de estudos de genética, neurofisiologia e imagem funcional na forma mais prevalente de síndrome distônica, a distonia primária.

Comentário: Seguindo o padrão Lancet Neurology, esta ótima revisão faz uma abordagem geral das síndromes distônicas e síndromes distonia-plus. Destaque para a parte de genética das distonias primárias e a tão controversa fisiopatologia destes distúrbios.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22030388

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Efeito da rasagilina como terapia adjunta à levodopa na gravidade of OFF na doença de Parkinson

(“Effect of rasagiline as adjunct therapy to levodopa on severity of OFF in Parkinson’s disease”)

Stocchi F, Rabey JM

Eur J Neurol. 2011 Dec;18(12):1373-8

Abstract: Introdução: O estudo LARGO demonstrou que rasagilina 1mg/dia como terapia adjunta à levodopa reduz significativamente o tempo de OFF na mesma magnitude que o entacapone adjunto. Este subestudo do LARGO objetiva avaliar o efeito da rasagilina e entacapone nos sintomas motores da DP durante o período de OFF. Métodos: O estudo LARGO foi um estudo clínico randomizado, duplo-cego e multicêntrico que avalou a eficácia e segurança da rasagilina (1mg/dia), entacapone (200mg com cada dose da levodopa) e placebo em 687 pacientes com DP e complicações motoras tratados com levodopa. Um subestudo do LARGO mediu o escore motor da UPDRS durante o período OFF em 32 pacientes com rasagilina, 36 com entacapone e 37 com placebo. Resultados: Tratamento com rasagilina prodziu uma melhora significativa sobre o placebo de 5,64 unidades da UPDRS motora no período OFF (p = 0,013 vs. placebo). Em contraste, o efeito adjunto do entacapone não foi significativo (p = 0,14 vs. placebo). Mesmo com a rasagilina apenas mostrando uma tendência em reduzir a UPDRS-ADL no OFF [a terceira parte da UPDRS, que avalia as atividades da vida diária] (p = 0,058 vs. placebo), esta mesma tendência não foi vista no entacapone (p = 0,26 vs. placebo). Análise retrospectiva [feita análise de covariância – ANCOVA], usando a correção de Bonferroni, dos subdomínios motores da UPDRS mostraram que rasagilina, mas não entacapone, melhoram significativamente a bradicinesia (p < 0,001) e mostrou tendência em melhorar hipomimia, fala e distúrbio axial durante o OFF. Conclusões: Este estudo fornece a primeira evidência objetiva de que a rasagilina adjunta [à levodopa] 1mg/dia é eficaz em reduzir a gravidade dos sintomas motores no OFF. Isto sugere um efeito contínuo da rasagilina 1mg/dia através do dia e noite e é consistente com uma duração estendida da ação terapêutica.

Comentário: Antes de mais nada, é preciso ressaltar que este estudo foi patrocinado pela Teva Pharmaceutics, a fabricante da rasagilina. O tratamento da DP avançada, com complicações motoras, se torna muito desafiador com o uso do entacapone, tanto pela posologia (1 comprimido a mais junto com a levodopa, geralmente uns 5 ou 6 nesta fase) quanto pelas discinesias. A rasagilina seria uma opção ao uso do entacapone, com uma posologia mais adequada (1 vez ao dia), e o estudo LARGO mostrou a equivalência entre uso de entacapone e rasagilina em termos de redução do OFF. Este ramo do estudo TEMPO avaliou a qualidade do benefício motor destas drogas durante o OFF e mostrou que a rasagilina foi mais eficaz em quase todas as comparações com entacapone (o que me deixa um tanto ressabiado). Enfim, ainda não temos rasagilina no Brasil, mas creio que seja uma questão de tempo para entrar no mercado. Sem dúvidas, é uma droga promissora no tratamento do DP avançado.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21895884

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Cafeína na doença de Parkinson: um estudo piloto aberto e com escalonamento de dose

(“Caffeine in Parkinson’s disease: A pilot open-label, dose-escalation study”)

Altman RD, Lang AE, Postuma RB

Mov Disord. 2011 Nov;26(13):2427-31

Abstract: Introdução: Estudos epidemiológicos encontram de modo consistente uma associação inversa entre cafeína e DP. Existem numerosas explicações, mas todas são difíceis de se avaliar, já que os efeitos sintomáticos e a tolerabilidade da cafeína na DP são desconhecidos. Pacientes e Métodos: Nós desenhamos um estudo aberto sobre cafeína, de 6 semanas e com escalonamento de dose, para estabelecer a tolerabilidade às doses e avaliar potenciais benefícios motores e não-motores. A cafeína foi iniciada na dose de 200mg/dia e aumentada para um máximo de 1000mg. Resultados: Dos 25 indivíduos, 20 toleraram 200mg, 17 toleraram 400mg, 7 toleraram 800mg e 3 toleraram 1000mg. Os efeitos adversos mais comuns foram desconforto gastrointestinal, ansiedade e piora ou emergência do tremor. Na dose de 400mg, nós encontramos melhoras nas manifestações motoras e sonolência. Conclusões: A tolerabilidade de dose máxima para cafeína na DP parece ser de 100 a 200mg 2 vezes ao dia. Nós encontramos evidências preliminares de que a cafeína pode melhorar alguns aspectos motores e não-motores da DP, os quais precisam ser confirmados em estudos clínicos mais longos e placebo-controlados.

Comentário: Baseados em estudos que mostram o papel da adenosina no controle dos núcleos da base e evidências epidemiológicas indicando ser a cafeína um fator de proteção para desenvolver DP, este estudo piloto tentou avaliar a tolerabilidade de doses diferentes de cafeína para possíveis futuros estudos clínicos usando o composto. Além de mostrar que mais de 2/3 das pessoas tolerou doses de até 400mg/dia, indicou também que a cafeína melhorou aspectos motores e não-motores (principalmente associados à sonolência) nestes pacientes, porém a amostra do estudo não foi calculada para esses desfechos. Mesmo sendo um piloto com várias limitações, certamente merecerá estudos mais sérios avaliando os efeitos da cafeína na DP (afinal, café é barato e bem mais gostoso que levodopa).

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21953603

comentários
  1. […] Conforme já foi comentado no JEAN em dezembro de 2011 (https://neuropolaca.wordpress.com/2011/12/13/atualizacoes-em-disturbios-do-movimento-dez11/), também em um trabalho do mesmo grupo, está se buscando na cafeína um possível adjuvante como […]

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