Estadiamento e história natural da patologia cerebrovascular em demências

(“Staging and natural history of cerebrovascular pathology in dementia”)

Deramecourt V, Slade JY, Oakley AE, Perry RH, Ince PG, Maurage CA, Kalaria RN

Neurology. 2012 Feb 29

Abstract: Objetivo: a maioria dos estudos patológicos indica que mudanças vasculares significativas são encontradas na maioria das pessoas idosas, tanto isoladas quanto associadas a processos neurodegenerativos como doenças de Alzheimer (DA) ou demência por corpos de Lewy (DCL). A carga cumulativa de lesões cerebrovasculares pode explicar o declínio cognitivo descrito no comprometimento cognitivo vascular, mas como há uma falta de consenso sobre a melhor forma de quantificar a patologia vascular, a relação entre declínio cognitivo e doença cerebrovascular persiste incerta. Nós desenvolvemos um esquema de pontuação pata lesões cerebrovasculares usando encéfalos post-mortem de pacientes com demência oriundos de 2 centros terciários europeus de Neurologia Cognitiva. Métodos: Um total de 135 encéfalos com diagnóstico neuropatológico de demência vascular (DV) (n=26), DA + DV (n=21), DA+DCL+DV (n=9), DA (n=19) e DCL (n=21) foram investigados neste estudo. Lesões cerebrovasculares foram pontuadas em secções largas de hipocampo, lobos temporal e frontal e núcleos da base. Resultados: Em pacientes com demência, as modificações de parede vascular como arterioloesclerose e angiopatia amiloide são as mais comuns e presumivelmente as mais precoces. Modificações nos espaços perivasculares e perda de mielina são, em seguida, as [lesões] mais comuns. Infartos lacunares e regionais podem ocorrer como uma consequência de processos independentes ou em uma fase final da doença de pequenos vasos. Conclusões: Um sistema de estadiamento baseado neste modelo conceptual de patologia cerebrovascular poderia possibilitar a quantificação neuropatológica da carga cerebrovascular nas demências. Estudos adicionais são necessários para determinar se este sistema pode ser usado em estudos de larga escala para entender as correlações entre a clínica e a patologia cerebrovascular.

Comentário: Logo que comecei a estudar e acompanhar as avaliações neuropatológicas, a ausência de critérios sólidos estabelecidos para definição neuropatológica de doença cerebrovascular de pequenos vasos chamou minha atenção. Aparentemente, houve várias tentativas, mas nenhuma teve consagração prática. Este artigo tenta preencher esta lacuna (sem trocadilhos neurovasculares…), de maneira elegante e bem-estruturada, usando basicamente as colorações de H&E, LuxolFast Blue e IHQ para B-amiloide (detecção de patologia amiloide vascular), feito em apenas 4 regiões encefálicas (lobos frontal e temporal, hipocampo e núcleos da base). O estudo mostra que as lesões mais precoces na patologia cerebrovascular de pequenos vasos são arterioloesclerose e presença de proteína amiloide vascular, seguidos de alterações como presença de espaços de Virchow-Robin na substancia branca (SB), perda (ou rarefação) de mielina na SB e vazamento de hemossiderina perivascular, culminando em infartos lacunares e regionais. Esperamos que esta classificação simples seja bem-aceita pela comunidade neuropatológica.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22377814

——————————————————————————————————————————————————————

Donepezil e Memantina para doença de Alzheimer moderada a grave

(“Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer’s disease”)

Howard R, McShane R, Lindesay J, Ritchie C, Baldwin A, Barber R, Burns A, Dening T, Findlay D, Holmes C, Hughes A, Jacoby R, Jones R, Jones R, McKeith I, Macharouthu A, O’Brien J, Passmore P, Sheehan B, Juszczak E, Katona C, Hills R, Knapp M, Ballard C, Brown R, Banerjee S, Onions C, Griffin M, Adams J, Gray R, Johnson T, Bentham P, Phillips P

N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):893-903

Abstract: Objetivos: Estudos clínicos têm mostrado os benefícios dos inibidores da acetilcolinesterase para tratamento da doença de Alzheimer (DA) leve a moderada. Não é conhecido se os benefícios do tratamento continuam após a progressão da doença de moderada a grave. Métodos: Nós incluímos 295 pacientes oriundosda comunidade que estavam sendo tratados com donepezil por, pelo menos, 3 meses e que estavam com DA moderada a grave (uma pontuação de 5 a 13 no MEEM Padronizado – MEEMp -, com escores maiores mostreando melhor função cognitiva), para (1) se continuar donepezil, (2) descontinuar donepezil, (3) descontinuar donepezil e começar memantina ou (4) continuar donepezil e começar memantina. Pacientes receberam o tratamento do estudo por 52 semanas. Os desfechos coprimários foram pontuados pelo MEEMp e pelo Bristol Activitiesof Daily Living Scale (BADLS). As diferenças mínimas clinicamente importantes foram de 1,4 pontos no MEEMp e 3,5 pontos no BADLS. Resultados: Os pacientes incluídos para continuar donepezil, comparados com aqueles que descontinuaram donepezil, tiveram uma pontuação no MEEMp que foi mais alta por uma média de 1,9 pontos (IC95%, 1,3-2,5) e no BADLS foi mais baixa (indicando menos incapacidade funcional) em 3 pontos (IC95%, 1,8-4,3) (p < 0,001 para ambos). Pacientes incluídos para receber memantina ativa, quando comparados com aqueles que receberam memantina placebo, tiveram uma pontuação no MEEMp que foi mais alta por uma média de 1,2 pontos (IC95%, 0,6-1,8; p < 0,001) e no BADLS foi mais baixa em 1,5 pontos (IC95%, 0,3-2,8; p = 0,02). A eficácia do donepezil e da memantina não se diferiu de modo significativo na presença ou ausência do outro. Não houve benefícios significativos na combinação de donepezile memantina sobre donepezil isolado. Conclusão: Em pacientes com DA moderada a grave, tratamento continuado com donepezil foi associado com benefícios cognitivos que excederam a diferença mínima clinicamente importante e com benefícios funcionais significativos por um período de 12 meses.

Comentário: Este estudo clínico certamente é o mais importante sobre tratamento de DA publicado nos últimos anos, portanto, seus resultados devem ser analisados com cuidado. Iniciar inibidores de acetilcolinesterase (iAChE) em DA qualquer neurologista faz, porém o manejo destas medicações nas fases avançadas da DA é um pouco mais complicado, pela falta de boas evidências. Este trabalho avaliou 4 situações clínicas: (1) continuar donepezil e iniciar memantina; (2) continuar donepezil e não iniciar memantina; (3) retirar donepezil e iniciar memantina e (4) retirar donepezil e não iniciar memantina. Resumindo, o trabalho mostra que:

– A associação donepezil + memantina não é superior (em escalas cognitivas e funcionais) ao uso isolado de donepezil ou memantina;

– Retirar donepezil e não deixar qualquer medicação cursa com piora cognitiva e funcional dos pacientes;

Infelizmente, os autores preferiram usar o MEEMp como desfecho primário a usar o Inventário Neuropsiquiátrico (NPI) – sabemos que, nas fases avançadas de DA, uma das maiores fontes de angústia para os cuidadores são as alucinações e agitação psicomotora; não vejo motivo para se usar o MEEM para mostrar eficácia dos tratamentos nesta fase. Logo, em minha opinião, se o poder do trabalho tivesse sido calculado para detectar as diferenças sobre o NPI, os resultados seriam mais úteis. Mesmo assim, corroborando com Cummingset al. (2006), houve uma tendência de menor deterioração no NPI nos pacientes que continuaram donepezil e iniciaram memantina (dados no apêndice suplementar).

Do ponto de vista prático, iniciar memantina para estes pacientes pode ser muito oneroso para famílias de menor condição socioeconômica. Este estudo clínico estimula a prática clínica de manter o donepezil (que deveria ser liberado no alto custo do SUS TAMBÉM para DA em CDR 3, conforme estes novos resultados) e não iniciar memantina, conforme minha humilde experiência.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22397651

——————————————————————————————————————————————————————

Critérios diagnósticos para síndrome corticobasal: um estudo comparativo

(“Diagnostic criteria for corticobasal syndrome: a comparative study”)

Mathew R, Bak TH, Hodges JR

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012 Apr;83(4):405-10

Abstract: Introdução: Não há critérios bem estabelecidos para pacientes com síndrome corticobasal (SCB). Os autores tentaram clarear este campo por comparação e aplicação de 3 esquemas de critérios bem conhecidos (de Toronto, o da Clínica Mayo e de Cambridge). Pacientes e Métodos: Os autores inicialmente compararam os 3 critérios por sobreposição e diferenças, e então os aplicaram a um grupo de 40 pacientes consecutivos (22 homens, média de idade 67 anos) com síndrome cortical focal caracterizada por apraxia e parkinsonismo, tanto nos estágios precoce e tardio de suas doenças. Resultados: Apesar de uma similaridade geral, houve grandes diferenças nos critérios, o que afeta sua aplicabilidade. O declínio cognitivo foi ubíquo mesmo no início do quadro, com distúrbios da articulação da fala e linguagem sendo as características mais comuns. Alguns aspectos clássicos, como membro alienígena e mioclonias, foram presentes em uma minoria e apenas no estágio tardio da doença. Os três critérios foram igualmente aplicáveis em pacientes com doença avançada (Toronto 92,5%, Cambridge 90% e Mayo 87,5%). Trinta pacientes (75%) satisfizeram todos os 3 critérios. Usando este grupo [os 75%] como “padrão ouro” [para diagnóstico de SCB], 73,3% preencheram os critérios de Cambridge no início da apresentação, comparado com 46,7% e 36,7% dos critérios de Toronto e Clínica Mayo, respectivamente. A concordância entre os critérios foi pobre. Conclusões: Declínio cognitivo, especialmente com disfunção de linguagem, foi proeminente no início da doença. Os critérios de Cambridge se aplicam a uma alta proporção de casos em um estágio inicial da SCB. Os autores sugerem uma modificação discreta para se detectar uma maior prevalência de afasia.

Comentário: Como o artigo, de modo apropriado, comenta em sua introdução, a doença “degeneração corticobasal (DCB)” tem sofrido várias modificações em seu conceito desde sua criação, desde a transição de uma doença predominantemente extrapiramidal em suas primeiras descrições para uma condição cognitivo-motora conforme a visão atual, e culminando no feliz termo “síndrome corticobasal”, já que uma parte considerável dos casos com este fenótipo clínico pode apresentar neuropatologia de doença de Alzheimer e outras taupatias. Este artigo avaliou a capacidade diagnóstica dos 3 critérios existentes hoje, tanto no início quanto no final da doença, para diagnóstico da SCB através de uma estratégia caso-controle, e mostrou uma superioridade dos critérios de Cambridge sobre os outros, principalmente no início da doença (apenas um detalhe: o estudo foi conduzido na Universidade de Cambridge…). Além disso, o estudo chegou a interessante conclusão de que todos os pacientes da casuística tinham alteração cognitiva já na primeira avaliação (detectado com o Exame Cognitivo de Addenbrooke). Este diagnóstico clínico final de SCB não foi específico para o diagnóstico patológico de DCB (8 pacientes tinham patologia de Alzheimer). Mesmo sendo um estudo caso-controle e com seus possíveis vieses de interesse, acredito que o uso dos critérios de Cambridge, associados à bateria neuropsicológica de Addenbrooke sejam as melhores opções para diagnóstico de SCB atualmente.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22019546

——————————————————————————————————————————————————————

Demência frontotemporal com expansão de hexanucleotídeos repetidos C9ORF72: Aspectos clínicos, neuroanatômicos e neuropatológicos

(“Frontotemporal dementia with the C9ORF72 hexanucleotide repeat expansion: clinical, neuroanatomical and neuropathological features”)

Mahoney CJ, Beck J, Rohrer JD, Lashley T, Mok K, Shakespeare T, Yeatman T, Warrington EK, Schott JM, Fox NC, Rossor MN, Hardy J, Collinge J, Revesz T, Mead S, Warren JD

Brain. 2012 Mar;135(Pt 3):736-50

Abstract: Uma repetição de hexanucleotídeos repetidos no gene C9ORF72 foi recentemente identificada como uma importante causa de degeneração lobar frontotemporal (DLFT) e doença do neurônio motor (DNM), incluindo casos previamente identificados como ligados ao cromossomo 9. Aqui, nós apresentamos uma análise retrospectiva clínica, neuroimagenológica e histopatológica detalhada de uma série de casos da mutação C9ORF72 em relação a outras formas de DLFT geneticamente determinadas confirmadas em um centro especializado. Dezoito indivíduos (19 casos no total) foram identificados, representando 35% dos casos de DLFT com mutações identificadas, 36% dos casos com evidência de DNM e 7% de toda coorte. Trinta e três porcento dos casos com C9ORF72 não tinham história familiar relevante. As famílias mostraram uma ampla variação no inicio da doença (43 a 68 anos) e na duração (1,7 a 22 anos). A apresentação sindrômica mais comum (englobando metade dos casos) foi a DFT variante comportamental, entretanto, houve considerável heterogeneidade clínica entre a coorte de mutação do gene C9ORF72. Sessenta porcento dos casos desenvolveram características clínicas consistentes com DNM durante o período de seguimento. Ansiedade, agitação e déficit de memória foram aspectos proeminentes ([ocorrendo] entre metade a dois terços dos casos), e disfunção parietal [do hemisfério] dominante também foi frequente. Indivíduos afetados mostraram achados variados de RM; entretanto, comparados com controles saudáveis, o grupo como um todo mostrou extensa perda de volume nos córtices frontal, temporal e parietal, e atrofia na substância cinzenta subcortical, incluindo tálamo e cerebelo, com envolvimento de tratos longos interhemisféricos, comissurais e corticoespinhais. O padrão de neuroimagem da expansão C9ORF72 foi significativamente mais simétrico que nas mutações da progranulina, e com significativo menor envolvimento do lobo temporal que nas mutações da MAPT. A avaliação neuropatológica em 6 casos com mutação na C9ORF72 da série de DLFT identificou aspectos histomorfológicos consistentes com o tipo A ou B de depósito TDP-43; entretanto, inclusões citoplasmáticas neuronais p62-positivas (excedendo as TDP-43 positivas) no hipocampo e no cerebelo foram uma característica consistente destes casos, em contraste à frequência similar de inclusões p62 e TDP-43 em 53 casos controle com DLFT associada à TDP-43. Estes achados corroboram a importância clínica da mutação C9ORF72 na DLFT, delineiam as características fenotípicas e neuropatológicas que poderiam ajudar a guiar os testes genéticos e sugerem hipóteses para explicar a neurobiologia de uma rede subcortical alterada.

Comentário: De fato, este não é dos artigos mais “práticos” que já comentei aqui no JEAN, porém nosso papel também é de atualizações sobre as novas tendências em Neurologia. Além disso, tem grande relação com o trabalho que publicamos este mês na revista “Arquivos de Neuropsiquiatria”. Esta nova mutação no cromossomo 9p, extensamente comentada tanto na JNNP quanto na Brain deste mês, pode ser o elo genético que faltava para explicar a origem dos casos familiares de DLFT que não tinham nem mutações no gene da progranulina nem da MAPT. Fenotipicamente, estes casos de C9ORF72 podem ocorrer em indivíduos sem história familiar relevante em um terço do casos, têm maior associação de DLFT com DNM, e sua neuropatologia pode apresentar tanto imunorreatividade para TDP-43 quanto para p62 (esta última uma proteína ligada à ubiquitina, também presente em inclusões celulares de diversas proteinopatias), com predomínio das inclusões p62-positivas no hipocampo e cerebelo. A meu ver, o caso que nós descrevemos (http://www.scielo.br/pdf/anp/v70n3/a18.pdf) poderia ser um destes casos de DMN + DLFT por expansão da C9ORF72; contudo, foi visto que a alucinações e delírios não foram muito frequentes nestes pacientes. Acredito que os especialistas em demências e neurodegeneração ouvirão mais sobre esta mutação no futuro, e que muitos casos diagnosticados por nós como “esporádicos”, pela falta de história familiar positiva, transformarão-se em casos familiares de mutação C9ORF72.

Link: http://brain.oxfordjournals.org/content/135/3/736.long (Acesso Gratuito)

——————————————————————————————————————————————————————

Critérios diagnósticos para comprometimento cognitivo leve em doença de Parkinson: Os Guidelines da Força Tarefa da Movement Disorders Society

(“Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: Movement Disorder Society Task Force guidelines”)

Litvan I, Goldman JG, Tröster AI, Schmand BA, Weintraub D, Petersen RC, Mollenhauer B, Adler CH, Marder K, Williams-Gray CH, Aarsland D, Kulisevsky J, Rodriguez-Oroz MC, Burn DJ, Barker RA, Emre M

Mov Disord. 2012 Mar;27(3):349-56

Abstract: O comprometimento cognitivo leve (CCL) é comum em pacientes com doença de Parkinson (DP) sem demência e pode ser um prenuncio de demência. Em vista de sua importância, a Movement Disorders Society criou uma força tarefa para delinear os critérios diagnósticos para CCL na DP. Os critérios diagnósticos propostos são baseados em uma revisão da literatura e consenso de especialistas. Este artigo define guidelines para caracterizar a síndrome clínica e os métodos para este diagnóstico. Os critérios necessitarão de validação e possível refinamento, assim como pesquisas adicionais melhorarão nosso entendimento de epidemiologia, apresentação, neurobiologia, avaliação e curso a longo prazo desta síndrome clínica. Estes critérios diagnósticos irão embasar esforços de futuras pesquisas para identificar, no estágio mais precoce, aqueles pacientes com PD com risco elevado de declínio cognitivo progressivo e demência, que possam ser beneficiados por intervenções clínicas em um estágio pré-demência.

Comentário: Com o aumento da atenção sobre a demência na DP, os casos de CCL em pacientes com DP também se tornaram muito importantes, assim como os casos de CCL em geral são interessantes pelo risco de conversão em demência no futuro. Estes autores tentaram delinear, de modo mais prático, como a avaliação cognitiva de pacientes com DP deve ser realizada para detecção de CCL: eles separam em 2 níveis de certeza a avaliação do CCL em DP – o diagnóstico no primeiro nível pode ser feito com uma avaliação cognitiva global, como o Montreal Cognitive Assessment (MoCA), e o segundo nível, mais específico para CCL, deve ser feito com uma extensa bateria neuropsicológica, e para um domínio cognitivo ser considerado como alterado, deve estar prejudicado em 2 testes no mesmo domínio. Do ponto de vista prático, acredito que a bateria MoCA, que não é tão demorada para se executar, seja a melhor opção para neurologistas utilizarem no dia-a-dia em seus pacientes com DP. Bem, e qual seria a implicação prática de saber que alguém tem CCL? Além de ser importante seguir melhor estes pacientes e acompanhar seu possível decremento funcional rumo à demência, sempre temos a otimista perspectiva de que surjam intervenções futuramente.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22275317

 

Deixe uma resposta

Preencha os seus dados abaixo ou clique em um ícone para log in:

Logotipo do WordPress.com

Você está comentando utilizando sua conta WordPress.com. Sair / Alterar )

Imagem do Twitter

Você está comentando utilizando sua conta Twitter. Sair / Alterar )

Foto do Facebook

Você está comentando utilizando sua conta Facebook. Sair / Alterar )

Foto do Google+

Você está comentando utilizando sua conta Google+. Sair / Alterar )

Conectando a %s