Atualizações em Distúrbios de Movimento – Jun/12

Publicado: 29/06/2012 em Distúrbios de Movimento
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Metilfenidato para hipocinesia e congelamento de marcha em pacientes com doença de Parkinson submetidos à estimulação subtalâmica: um estudo multicêntrico, paralelo, randomizado e placebo-controlado

(“Methylphenidate for gait hypokinesia and freezing in patients with Parkinson’s disease undergoing subthalamic stimulation: a multicentre, parallel, randomised, placebo-controlled trial”)

Moreau C, Delval A, Defebvre L, Dujardin K, Duhamel A, Petyt G, Vuillaume I, Corvol JC, Brefel-Courbon C, Ory-Magne F, Guehl D, Eusebio A, Fraix V, Saulnier PJ, Lagha-Boukbiza O, Durif F, Faighel M, Giordana C, Drapier S, Maltête D, Tranchant C, Houeto JL, Debû B, Sablonniere B, Azulay JP, Tison F, Rascol O, Vidailhet M, Destée A, Bloem BR, Bordet R, Devos D; for the Parkgait-II study group

Lancet Neurol. 2012 Jul;11(7):589-596

Abstract: Introdução: Apesar do tratamento médico otimizado, muitos pacientes com doença de Parkinson (DP) estão incapacitados por distúrbios de marcha, incluindo congelamento de marcha. Nós objetivamos avaliar se metilfenidato – por sua ação combinada na receptação de dopamina e noradrenalina – melhoraria distúrbios de marcha e congelamento de marcha em pacientes com DP avançada sem demência, que também tenham recebido estimulação no núcleo subtalâmico (NST). Métodos: Este estudo multicêntrico, paralelo, duplo-cego, placebo-controlado e randomizado foi realizado em 13 centros de distúrbios de movimento na França entre Outubro 2009 e Dezembro 2011. Os pacientes elegíveis foram mais jovens que 80 anos e tinham DP, distúrbios de marcha graves e congelamento de marcha, a despeito do tratamento otimizado das complicações motoras por drogas dopaminérgicas e estimulação em NST. Nós randomizamos os pacientes escolhidos (randomização automática 1:1) para receber metilfenidato (1mg/kg/dia) ou cápsulas de placebo para 90 dias. Os pacientes, seus cuidadores, grupo do estudo, investigadores e os analistas dos dados estavam mascarados para o tratamento. Para controle dos fatores de confusão da levodopa, nós avaliamos os pacientes sob condições padronizadas com uma prova aguda à levodopa. Nosso desfecho primário foi mudança no número de passos durante o teste stand-walk-sit (SWS) sem levodopa. Nós comparamos as médias do número de passos no dia 90 nos grupos metilfenidato e placebo em uma análise de covariância e ajustado para diferenças no baseline. Resultados: Nós avaliamos 81 pacientes e randomicamente alocados 35 para receber metilfenidato e 34 para receber placebo. 33 pacientes no grupo metilfenidato e 32 pacientes no grupo placebo completaram o estudo. O desfecho de eficácia foi avaliado em pacientes que completaram o estudo. Comparado com pacientes no grupo placebo (mediana de 33 passos [Intervalo Interquartil 26-45]), os pacientes do grupo metilfenidato tiveram menos passos após 90 dias (31 [26-42], F(1,62) = 6.1, p=0,017). Os efeitos adversos foram analisados em todos pacientes que entraram no estudo. Houve significativamente mais eventos adversos no grupo metilfenidato, comparado ao placebo. Pacientes com metilfenidato tiveram significativo aumento na frequência cardíaca (média de elevação 3,6±7,2 bpm) e redução no peso (média de redução 2,2±1,8 kg) quando comparados com grupo placebo. Conclusões: Metilfenidato melhorou hipocinesia de marcha e congelamento em pacientes com DP avançada recebendo estimulação em NST. Metilfenidato representa uma opção terapêutica no tratamento dos distúrbios de marcha na DP fase avançada. A relação risco-benefício em longo prazo deve ser estudada posteriormente.

Comentário: Sendo reconhecidamente sintomas refratários às medicações comumente usadas em DP e às vezes dissociados da dicotomia entre períodos on/off, os distúrbios de marcha, como hipocinesia, festinação e congelamento, foram pouco contemplados com os recentes avanços terapêuticos na área. Mesmo o uso de DBS no núcleo pedunculopontino, do qual se esperava bons resultados, foi frustrante. Estudos prévios de uso de metilfenidato (Ritalina®) em DP tiveram resultados discordantes, e este trabalho escolheu um subgrupo específico de pacientes que já estão sob estímulo continuo em NST bilateralmente (o atual alvo padrão-ouro em DP) para analisar seus efeitos sobre marcha. Consiste em um estudo muito bem conduzido e planejado, com várias ferramentas para análise da marcha, além de indicadores de qualidade de vida, que usou doses altas de metilfenidato (em média 60mg/dia) e seu possível efeito após 3 meses. Os resultados positivos, se vistos de modo absoluto, parecem pouco impactantes (mediana de melhora em 2 passos entre os grupos), mas sendo um estudo com baixo número amostral, talvez se replicado com mais pacientes haja um efeito mais visível; já é mérito que um estudo clínico com casuística baixa como este mostre significativos resultados na ANCOVA. Além disso, não ocorreram efeitos adversos graves, e as alterações vistas em FC e peso também não foram tão preocupantes. Agora, entre estes resultados e começar a se prescrever metilfenidato para todo portador de DP com alteração de marcha há um grande abismo. Certamente, estudos mais robustos nos mostrarão se esta é uma opção terapêutica viável de fato.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22658702

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A Neuropatologia da Doença de Parkinson Genética

(“The neuropathology of genetic Parkinson’s disease”)

Poulopoulos M, Levy OA, Alcalay RN

Mov Disord. 2012 Jun;27(7):831-42

Abstract: Dados patológicos de autópsias genotipadas para mutações associadas à DP nos genes da alfa-sinucleína, parkina, PINK1, DJ1, LRRK2 e glicocerebrosidase foram acumulados nos últimos anos. O objetivo desta revisão é revisar sistematicamente todos os relatos patológicos de portadores de mutação e identificar padrões patológicos e falhas nas informações disponíveis atualmente. Uma revisão sistemática da literatura [em língua] inglesa foi feita usando os termos “Parkinson’s disease”, “brain pathology”, “autopsy”, a nomenclatura específica dos genes e qualquer combinação entre os termos. A maioria dos estudos incluiu relatos com casos que foram pré-identificados como portadores de mutação antes da autópsia ou por screening de bancos de cérebro de corpos de Lewy. Dezenove autópsias de portadores de mutação da alfa-sinucleína, 49 de portadores de mutação na LRRK2, 9 de portadores de mutação na parkina, 1 portador de mutação na PINK1 e 86 portadores de mutação na glicocerebrosidase foram identificados. A maioria das autópsias de portadores de mutação de alfa-sinucleína, LRRK2 G2019S e glicocerebrosidase demonstrou patologia por corpos de Lewy, em oposição aos portadores mutação na parkina e LRRK2 não-G2019S. Entretanto, houve uma considerável variabilidade nos achados patológicos, mesmo entre portadores de mutações idênticas. Os dados patológicos dos portadores de mutação na DJ1, portadores de mutação assintomáticos e portadores de mutações pontuais da parkina não existem. Ao reunir todos os estudos de autópsia de DP com um risco genético identificado, esta revisão ressaltou o estado das informações geradas, assim suas deficiências. Em particular, há uma necessidade por estudos patológicos maiores e menos enviesados. A associação diferencial de patologia de Lewy com mutações específicas pode refletir heterogeneidade nos mecanismos patogênicos entre diferentes genes relacionados à DP.

Comentário: É um prazer revisar artigos como este. O conhecimento da fisiopatologia da doença de Parkinson, desde Brissaud e Lewy, sempre passou pelos achados neuropatológicos de encéfalo de pacientes. Na atual era dos grandes bancos de cérebro, não poderia ser diferente – porém, os dados sobre neuropatologia das recém-descobertas formas genéticas de DP foram pouco explorados pelos investigadores, e os achados estão espalhados por vários artigos ao longo dos últimos 15 anos. Poulopoulos et al. se comprometeram com uma revisão sistemática extensa da literatura do tema, revelando peculiaridades interessantes, como a reduzida presença de corpos de Lewy no encéfalos de indivíduos com mutações dos genes da parkina e LRRK2 não-G2019S (a mutação de ponto mais comum do gene LRRK2) e a associação com inclusões tau-positivas em uma patologia dita puramente sinucleinopática. O artigo também revisa, de modo resumido e didático, as formas genéticas mais comuns de DP (aquilo que todo especialista em distúrbios do movimento deve saber na ponta da língua). Imperdível.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22451330

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Ressonância Magnética da Substância Negra na Doença de Parkinson

(“Magnetic resonance imaging of the substantia nigra in Parkinson’s disease”)

Lehéricy S, Sharman MA, Santos CL, Paquin R, Gallea C

Mov Disord. 2012 Jun;27(7):822-30

Abstract: Até recentemente, a ressonância magnética (RM) foi quase sempre normal na DP, ou com achados inespecíficos. Desenvolvimentos recentes em RM estrutural, incluindo relaxometria, transferência de magnetização e imagem de neuromelanina, demonstraram um maior contraste [das regiões] e proporcionaram uma visualização mais acurada dos núcleos profundos, e em particular a substância negra (SN). Entretanto, as imagens de difusão forneceram biomarcadores úteis da degeneração da SN, mostrando reduzida anisotropia e conectividade anatômica com o estriado e tálamo. Estes avanços em imagem estrutural são complementados por achados de espectroscopia para estudo do metabolismo encefálico e RM funcional em repouso para conectividade funcional. Este artigo apresenta uma visão geral destas novas técnicas estruturais, metabólicas e de RM funcional em repouso, e suas implicações na DP. As técnicas foram revisadas no contexto de seus potenciais para o melhor entendimento da doença em termos de diagnóstico e patofisiologia, e como biomarcadores de sua progressão.

Comentário: Uma das grandes linhas de pesquisa atuais é a descoberta de biomarcadores que auxiliem no diagnóstico da DP, principalmente em fases pré-clínicas. Classicamente, a neuroimagem não é útil para estes propósitos, contudo, novas técnicas de RM, assim como o ultrassom de mesencéfalo, têm mostrado avanços na diferenciação entre DP, controles e outras síndromes parkinsonianas. O artigo faz uma revisão de várias técnicas de RM baseadas na visualização da SN, mas com linguagem pouco didática, e discute sua utilidade prática na DP. Até agora, não há evidências suficientes de que quaisquer das técnicas de RM sejam confiáveis para diferenciar pessoas com DP de indivíduos normais.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22649063

 

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