Atualizações em Neurologia Cognitiva – Jun/12

Publicado: 04/07/2012 em Neurologia Cognitiva
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Neuroanatomia funcional e clínica da moralidade

(“Functional and clinical neuroanatomy of morality”)

Fumagalli M, Priori A

Brain. 2012 Jul;135(Pt 7):2006-21

Abstract: A moralidade está entre os aspectos mais sofisticados do julgamento, comportamento e da mente humana. Um indivíduo que se comporta imoralmente pode violar regras éticas e direitos civis, e pode ameaçar a liberdade individual de outros, algumas vezes se tornando violento e agressivo. Nos anos recentes, as neurociências mostraram crescente interesse pela moralidade humana, e melhorou nosso entendimento dos processos cognitivos e emocionais associados com decisões morais, seus substratos anatômicos e a neurologia do comportamento moral anormal. Neste artigo, nós revisamos achados de pesquisas que forneceram vislumbres sobre a neuroanatomia funcional e clínica de áreas encefálicas envolvidas com comportamento moral normal e anormal. O “encéfalo moral” consiste em uma ampla rede funcional que inclui tanto estruturas anatômicas corticais quanto subcorticais. Como a moralidade é um processo complexo, algumas destas estruturas encefálicas compartilham seus circuitos neurais com aquelas que controlam outros processos comportamentais, como as emoções e a teoria da mente. Entre as estruturas anatômicas implicadas na moralidade estão os córtices frontal, temporal e cingulado. O córtex pré-frontal regula a atividade de centros emocionais subcorticais, planejamento e decisões morais de supervisão, e quando sua funcionalidade se torna alterada, pode gerar agressão impulsiva. O lobo temporal está envolvido com teoria da mente e sua disfunção está frequentemente envolvida em psicopatia violenta. O córtex cingulado medeia os conflitos entre os componentes emocionais e racionais da razão moral. Outras estruturas importantes contribuindo para o comportamento moral incluem núcleos subcorticais como amígdala, hipocampo e os núcleos da base. Áreas encefálicas atuantes no processamento moral podem ser influenciadas também por fatores genéticos, endócrinos e ambientais. Hormônios podem modular o comportamento moral através de seus efeitos no encéfalo. Finalmente, polimorfismos genéticos podem predispor à agressividade e violência, corroborando para a existência de uma predisposição à moralidade baseada na genética. Como os comportamentos morais anormais podem surgir tanto de alterações funcionais quanto estruturais encefálicas, que devem ser diagnosticadas e tratadas, a neurologia do comportamento moral tem implicações potenciais para a prática clínica e levanta questionamentos éticos. Por último, como as pesquisas têm desenvolvido várias técnicas de neuromodulação para amplificar/causar disfunções encefálicas (DBS, estimulação transcraniana magnética e estimulação transcraniana por corrente direta), entender mais sobre o “encéfalo moral” deve ajudar no desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para comportamentos morais anormais.

Comentário: Com o desenvolvimento de técnicas como a RM funcional e métodos de neuroestimulação, além de relatos de intervenções iatrogênicas ou patológicas sobre o encéfalo que causaram alterações em habilidades metacognitivas, como comportamento moral, altruísmo, justiça e religiosidade, a nascente área da Neurologia Cognitiva Social vem se mostrando cada vez mais pujante, e ter uma revisão do tema em uma revista científica como a Brain é realmente um sinal de que será uma das divisões mais promissoras em Neurologia no futuro. Neste contexto, pode-se dizer que o estudo da moral humana é um exercício de longa data, desde Sócrates, passando por Hegel e Kant, indo até os modernos filósofos da Escola de Frankfurt, e sendo um elemento fundamental para a coexistência entre humanos e manutenção de uma ordem social, suas disfunções (incluindo agressividade e violência) não foram ignoradas por neurologistas ao longo das últimas décadas, por terem repercussões clínicas práticas. Este artigo de revisão tenta unificar os conhecimentos gerados até hoje em uma perspectiva neuroanatômico-funcional, ressaltando a relevância de determinadas regiões, como os córtices ventromedial, dorsolateral e cingulado anterior, no controle de situações moralmente conflituosas, e como as alterações nestas áreas levam a síndromes cognitivo-comportamentais diversas. Na conclusão, os autores discutem sobre a necessidade em quantificarmos melhor tais disfunções nas doenças neurológicas em geral, pois podem ter graves consequências sociais e legais para os acometidos. Obrigatório para neurologistas que atuam em Cognição e psiquiatras.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22334584

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Doenças priônicas humanas esporádicas: evidências moleculares e diagnóstico

(“Sporadic human prion diseases: molecular insights and diagnosis”)

Puoti G, Bizzi A, Forloni G, Safar JG, Tagliavini F, Gambetti P

Lancet Neurol. 2012 Jul;11(7):618-28

Abstract: As doenças priônicas humanas podem ser esporádicas, hereditárias ou adquiridas por infecção. Características clínicas e patológicas distintas separam as formas esporádicas em 3 fenótipos: doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ), insônia fatal e prionopatia variavelmente protease-sensível. A DCJ corresponde a mais de 90% de todos os casos de doença priônica esporádica; é frequentemente categorizada em 5 subtipos que podem ser distinguidos de acordo com o quadro clínico predominante, lesões histológicas, e aspectos moleculares da proteína priônica mutante. Três subtipos afetam principalmente as funções cognitivas, enquanto que os outros 2 prejudicam o desempenho cerebelar. Um diagnóstico acurado e precoce depende de um exame clínico cuidadoso e realização/interpretação precoce de testes diagnósticos, incluindo EEG, avaliação quantitativa de biomarcadores substitutivos como 14-3-3, tau e proteína priônica no LCR, e neuroimagem. A confiabilidade dos testes no LCR é aumentada quando estes testes são interpretados em conjunto com a neuroimagem.

Comentário: Definitivamente, as revisões da Lancet Neurology são imbatíveis. Esta nova revisão de doenças priônicas esporádicas, feita pelo grupo do Prof. Gambetti, comenta sobre uma nova maneira de se interpretar o termo “priônico”: há evidências crescentes de que haja também um processo de modificação conformacional protéico semelhante ao das doenças priônicas nas doenças neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson, ELA etc), e a isso também se chame de “priônico”. Do ponto de vista prático, o artigo ressalta a importância da classificação molecular baseada nos polimorfismos do códon 129 do gene PRNP, mostra mais evidências de sensibilidade e especificidade dos testes diagnósticos, mostrando a superioridade da RM sobre os outros métodos, e também alerta para uma recém-descrita forma de DCJ, a prionopatia protease-sensível, cujo quadro clínico pode simular demências não-Alzheimer (demência frontotemporal, hidrocefalia de pressão normal, doença por corpos de Lewy), porém com curso mais rápido, e certamente está sendo subnotificada. Quanto ao tratamento, a medicação mais promissora até agora é a flupirtina, junto com a doxaciclina. A título de informação, caso você suspeite de um caso de doença priônica, notifique imediatamente a Vigilância Epidemiológica de sua cidade, para que os exames mais específicos (pesquisa de 14-3-3 no LCR, polimorfismos do gene PRNP e até exame neuropatológico do encéfalo do indivíduo) sejam encaminhados para laboratórios existentes no Brasil para o diagnóstico definitivo (lembrando que é uma doença de notificação compulsória e de grande interesse em termos de saúde pública). Para os mais interessados, a Secretaria de Saúde do Estado de São Paulo fez um manual de como lidar com doenças priônicas, e pode ser livremente consultado em ftp://ftp.cve.saude.sp.gov.br/doc_tec/hidrica/doc/SPManualDCJ08.pdf.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22710755

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Segurança, tolerabilidade e resposta a anticorpos por imunoterapia Aβ ativa com CAD106 em pacientes com doença de Alzheimer: primeiro estudo em humanos, randomizado, duplo-cego e placebo-controlado

(“Safety, tolerability, and antibody response of active Aβ immunotherapy with CAD106 in patients with Alzheimer’s disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, first-in-human study”)

Winblad B, Andreasen N, Minthon L, Floesser A, Imbert G, Dumortier T, Maguire RP, Blennow K, Lundmark J, Staufenbiel M, Orgogozo JM, Graf A

Lancet Neurol. 2012 Jul;11(7):597-604

Abstract: Introdução: A imunoterapia contra o peptídeo beta amiloide (Aβ) é uma estratégia potencial para lentificar a progressão da doença de Alzheimer (DA). Nosso objetivo foi avaliar a segurança e tolerabilidade do CAD106, uma nova imunoterapia ativa para Aβ para pacientes com DA, desenhado para induzir anticorpos Aβ-específicos N-terminal sem uma resposta por célula T Aβ-específica. Métodos: Nós fizemos um estudo fase 1, duplo-cego, placebo-controlado, com duração de 52 semanas em 2 centros na Suécia. Participantes, com idade entre 50-80 anos, com DA leve a moderada foram admitidos em uma ou duas coortes, de acordo com o tempo de entrada no estudo, e então randomizados para receber CAD106 ou placebo (4:1; coorte 1 recebeu CAD106 50 µg ou placebo, coorte 2 recebeu CAD106 150 µg ou placebo). Cada paciente recebeu 3 injeções subcutâneas. Todos pacientes, cuidadores e investigadores foram mascarados para a alocação de tratamento no estudo. Os objetivos primários foram avaliar a segurança e tolerabilidade do CAD106 e identificar a resposta ao anticorpo Aβ-específico. A avaliação de segurança foi feita por dados de todos efeitos adversos, avaliação de RM, exame físico e neurológico, sinais vitais, ECG, EEG e análise laboratorial de sangue e LCR. Os pacientes com títulos de Aβ-IgG maiores que 16 unidades, ao mínimo, durante o estudo foram classificados como respondedores. Resultados: Entre agosto de 2005 a março de 2007, nós randomizamos 31 pacientes na coorte 1 (24 pacientes no grupo CAD106 e 7 para placebo) e 27 pacientes na coorte 2 (22 pacientes para CAD106 e 5 para placebo). 56 de 58 pacientes relataram eventos adversos. Na coorte 1, a nasofaringite foi o evento adverso mais comum (10 em 24 pacientes). Na coorte 2, o eritema no local de injeção foi o evento adverso mais comum (14 em 22 pacientes). No geral, 9 pacientes relataram eventos adversos graves – nenhum foi associado à droga do estudo. Nós não verificamos casos clínicos ou subclínicos de meningoencefalite. 16 de 24 pacientes (67%) na coorte 1 e 18 de 22 (82%) na coorte 2 desenvolveram resposta aos anticorpos Aβ, preenchendo os critérios para respondedor pré-especificado. Um dos 12 pacientes tratados com placebo (8%) teve títulos de Aβ-IgG que o qualificou como respondedor. Interpretação: Nossos achados sugerem que o CAD106 teve um perfil favorável de segurança e de resposta aos anticorpos aceitável nos pacientes com DA. Estudos maiores com investigações adicionais são necessários para confirmar a segurança e estabelecer a eficácia do CAD106. Patrocínio: Novartis Pharma AG.

Comentário: A falta de alternativas em tratamento modificador de doença de Alzheimer trouxe à tona o uso de imunoterapias ativas (vacina) contra o peptídeo Aβ, almejando a redução da deposição de placas neuríticas. Em 2002, foi realizado um ensaio clínico com a AN1792, uma imunização contra Aβ, e o mesmo teve de ser interrompido pelas altas taxas de meningoencefalite associadas ao tratamento, inclusive com óbitos. Desde então, o uso de vacinas em DA ficou no ostracismo, até a realização deste estudo fase 1 por um grupo sueco, publicado na Lancet Neurology. Os autores utilizaram o CAD106, uma molécula que estimula a resposta humoral contra fragmentos do peptídeo Aβ (o estudo anterior teve altas taxas de meningoencefalite por induzir resposta celular principalmente), aplicada por injeção subcutânea nas doses de 50 µg e 150 µg, e foi visto que a produção de anti-Aβ-IgG se correlacionou com a imunorreatividade às placas neuríticas e reduziu as concentrações de Aβ no plasma dos pacientes tratados. Quanto à segurança e tolerabilidade, o efeito adverso mais frequente foi nasofaringite, e não houve casos graves associados diretamente à vacinação. Faço apenas 1 ressalva: o estudo foi patrocinado pela Novartis, então sempre fica uma suspeita de vieses. Particularmente, acredito que o futuro do tratamento das proteinopatias degenerativas passe por esta estratégia.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22677258

 

comentários
  1. Cougo-Pinto disse:

    Prezado revisor,
    Você vê alguma implicação da pesquisas no campo da clínica da moralidade sobre conceitos como livre-arbítrio e sobre a atribuição de responsabilidade moral a sujeitos?

    • neuropil disse:

      Bem, estes são conceitos já discutidos, revisados e compreendidos de longa data pelos mais diferentes ramos das Humanidades, mas pessoalmente acho pouco provável que os futuros novos achados neurobiológicos modifiquem bruscamente os conceitos já existentes de livre-arbítrio e responsabilidade moral/capacidade civil de indivíduos. Acredito que eles nos proporcionarão um grande modelo neurobiológico geral para aprofundarmos o estudo do comportamento de animais em si. Se eu fosse da área de Humanas, talvez tivesse dificuldade em aceitar tais novos dados, baseados em biomarcadores tão discutíveis.

      Agora, uma das principais propostas de utilidade prática neste campo é o uso de ferramentas quantitativas na área jurídica, para ajudar no julgamento de casos. Algo que acho de uma temeridade considerável, conhecendo os padrões de falso-positivos e falso-negativos de nossos métodos.

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