Atualizações em Distúrbios de Movimento – Jul/12

Publicado: 31/07/2012 em Distúrbios de Movimento
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Guideline baseado em evidências: Tratamento farmacológico de coreia em doença de Huntington

(“Evidence-based guideline: Pharmacologic treatment of chorea in Huntington disease: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology”)

Armstrong MJ, Miyasaki JM

Neurology. 2012 Jul 18. [Epub ahead of print]

Abstract: Introdução: Desenvolver um guideline baseado em evidências avaliando as opções farmacológicas para tratamento de coreia na doença de Huntington (DH). Métodos: Nós avaliamos as evidências disponíveis em uma revisão estruturada da literatura realizada em fevereiro de 2011. Resultados e recomendações: Se a coreia da DH requerer tratamento, os clínicos devem prescrever tetrabenazina (até 100mg/dia), amantadina (300-400mg/dia), ou riluzol (200mg/dia) (Nível B) para variáveis graus de benefício esperado. A ocorrência de eventos adversos deve ser discutida e monitorizada, particularmente depressão/risco de suicídio e parkinsonismo com tetrabenazina e aumento de enzimas hepáticas com riluzol. Os clínicos também podem prescrever nabilona para reduções discretas (1 a 2 pontos de redução no escore de coreia da UHDRS) na coreia da DH (Nível C), mas os dados são insuficientes para se recomendar o uso em longo prazo, principalmente por seus risco de abuso (Nível U). Os clínicos não devem prescrever riluzol 100mg/dia para benefícios moderados em curto prazo (Nível B) ou para qualquer efeito anticoreico em longo prazo (Nível B). Os clínicos devem escolher não prescrever etil-EPA (Nível B), minociclina (Nível B), ou creatina (Nível C) para melhoras muito nítidas na coreia da DH. Não se deve prescrever coenzima Q10 (Nível B) para melhoras moderadas na coreia. Os dados são insuficientes para se fazer recomendações a respeito do uso de neurolépticos ou donepezil para o tratamento de coreia da DH (Nível U).

Comentário: O tratamento sintomático das coreias na DH tem sido pouco explorado nos últimos 50 anos, e nossas principais opções no Brasil ainda são os neurolépticos atípicos de primeira geração (como risperidona) ou típicos como haloperidol, sendo ácido valpróico e amantadina drogas de segunda linha. Este guideline americano reforça o poder da única droga liberada pelo FDA como anticoreico, a tetrabenazina, e também comenta de 2 outras opções já avaliadas em estudos clínicos, como a amantadina e o riluzol (é… o mesmo antagonista glutamatérgico riluzol da ELA), porém com resultados pouco impressionantes. O guideline mostra a total ineficácia de outras medicações testadas, como coenzima Q10 e minociclina. Infelizmente, como no Brasil não é vendido tetrabenazina, temos que continuar com os neurolépticos, e surpreendentemente, os autores do estudo comenta a falta de bons estudos
randomizados e controlados que possam gerar evidências para o uso de neurolépticos em DH. Fica a dica para quem quiser estudar este efeito.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22815556

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Estudo clínico randomizado do fipamezol para discinesia na doença de Parkinson (Estudo FJORD)

(“Randomized clinical trial of fipamezole for dyskinesia in Parkinson disease (FJORD study)”)

Lewitt PA, Hauser RA, Lu M, Nicholas AP, Weiner W, Coppard N, Leinonen M, Savola JM

Neurology. 2012 Jul 10;79(2):163-9

Abstract: Objetivo: O fipamezol, um antagonista seletivo de receptores α2-adrenérgicos, reduziu as discinesia induzidas por levodopa (DIL) em macacos lesionados por MPTP. Em 10 indivíduos discinéticos com doença de Parkinson (DP), um estudo fase I mostrou efeitos benéficos em doses únicas de 60 e 90 mg. O objetivo primário deste estudo é avaliar a
supressão de DIL pelo fipamezol no dia 28, medido pela Levodopa-Induced Dyskinesia Scale (LIDS), uma modificação da Abnormal Involuntary Movement Scale. Métodos: Este foi um estudo duplo-cego, randomizado, placebo-controlado e de dose escalonada com duração de 28 dias em pacientes com DP usuários de levodopa que evoluíram com DIL, conduzido em 25 centros nos EUA (115 indivíduos) e 7 centros na Índia (64 indivíduos). As discinesias foram avaliadas em 3 momentos após os sujeitos desenvolverem o estado “on” com levodopa. As
análises de desfechos foram realizadas por análise de variância, que avaliou a relação efeito-dose do fipamezol em uma estratégia stepwise e o teste de Jonckheere para a responsividade das doses. Resultados: A população total do estudo não apresentou diferença significativa estatisticamente para o desfecho primário. Entretanto, pela heterogeneidade percebida entre as populações oriundas de EUA e Índia, uma análise do subgrupo pré-especificado de indivíduos dos EUA foi feita, mostrando que fipamezol 90mg (três vezes ao dia) reduz as DIL (média, IC 95%, taxa de melhora da DIL vs.placebo -1,9 [0,0 a -3,8; p=0,047]). A responsividade da dose foi demonstrada (p=0,014 para placebo, 30, 60 e 90mg de fipamezol). Fipamezol induziu elevação na pressão arterial leve e transitória e mostrou um perfil de efeitos adversos aceitável. Conclusões: A evidência da eficácia no subgrupo EUA sugeriu que fipamezol 90mg três vezes ao dia pode ser útil para tratar DIL na DP sem piorar parkinsonismo. Classificação da evidência: O estudo provê uma evidência classe III de que o fipamezol é bem tolerado e, na população dos EUA, reduz DIL a 90mg três vezes ao dia.

Comentário: E na brava saga em busca de um tratamento (e de um modelo único fisiopatológico) de discinesia induzidas por levodopa, surge mais um candidato: o fipamezol, um antagonista de receptores adrenérgicos, os quais existem em vários neurônios gabaérgicos do estriado, com bons resultados em modelos de parkinsonismo em macacos. Os resultados desse estudo fase II são estranhos: há 2 casuísticas, uma oriunda dos EUA e outra da Índia, e estes pacientes apresentam várias diferenças como idade média, tempo de doença, início de discinesia etc. Na casuística total e nos pacientes da Índia, não houve melhora nas discinesias com a medicação vs. placebo; porém, se analisarmos apenas a casuística americana (mais numerosa), a dose de 90 mg 3x ao dia de fipamezol reduz as discinesias, e ainda mostra uma curva dose-resposta nítida. Acredito que realmente seja muito cedo para qualquer posição mais definitiva sobre a eficácia desta medicação, e um estudo com casuística maior e vs. outro antidiscinético, como amantadina, sejam necessários. É sempre importante ressaltar que o estudo foi patrocinado pela indústria farmacêutica.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22744665

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Estudo randomizado de estimulação cerebral profunda (DBS) para doença de Parkinson – Desfechos em 36 meses

(“Randomized trial of deep brain stimulation for Parkinson disease: Thirty-six-month outcomes”)

Weaver FM, Follett KA, Stern M, Luo P, Harris CL, Hur K, Marks WJ Jr, Rothlind J, Sagher O, Moy C, Pahwa R, Burchiel K, Hogarth P, Lai EC, Duda JE, Holloway K, Samii A, Horn S, Bronstein JM, Stoner G, Starr PA, Simpson R, Baltuch G, De Salles A, Huang GD, Reda DJ; For the CSP 468 Study Group

Neurology. 2012 Jul 3;79(1):55-65

Abstract: Objetivos: Nosso objetivo foi comparar desfechos em longo prazo de DBS em globo pálido interno (GPi) e núcleo subtalâmico (NST) para pacientes com DP em um estudo multicêntrico randomizado e controlado. Métodos: Pacientes foram randomizados para DBS GPi (n = 89) ou DBS NST (n = 70) e seguidos por 36 meses. O desfecho primário foi função motora com estimulação “on”/medicação “off” usando a subescala motora da UPDRS. Os desfechos secundários incluíram qualidade de vida e função neurocognitiva. Resultados: A função motora melhorou entre o baseline e 36 meses para GPi (UPDRS Parte III – 41,1 para 27,1; IC 95% -16,4 a -10,8; p < 0,001) e para NST (42,5 para 29,7; IC 95% -15,8 a -9,4; p < 0,001); as melhoras foram similares entre os alvos e estáveis durante o período (p = 0,59). A qualidade de vida associada à saúde melhorou após 6 meses em todas as subescalas (todos os valores de p foram significativos), mas esta melhora diminuiu ao longo do tempo. Os escores da Escala de Demência Mattis decaíram mais rapidamente para NST que nos pacientes com alvo em GPi (p = 0,01); outras medidas neurocognitivas mostraram um declínio gradual global. Conclusões: Os efeitos benéficos do DBS na função motora foram estáveis e comparáveis entre os alvos ao longo de 36 meses. Discreto declínio na qualidade de vida após a melhora inicial e declínio gradual na função neurocognitiva provavelmente refletem a progressão da doença e reforçam a importância com sintomas não-motores na qualidade de vida. Classificação da evidência: Este estudo fornece uma evidência Classe III de que a melhora dos sintomas motores da DP após DBS se mantém estável durante 3 anos e não difere quanto ao alvo cirúrgico escolhido.

Comentário: Mesmo sendo um método terapêutico cada vez mais utilizado em todo mundo, com melhoras em escolha dos melhores pacientes, evolução das técnicas neurocirúrgicas e controle do dispositivo no pós-operatório, ainda há muito ceticismo quanto aos resultados motores e não-motores sobre estes pacientes, principalmente no longo prazo, também por se tratar de um procedimento excessivamente caro e não realizado pelo Sistema Único de Saúde brasileiro. Até este momento, os trabalhos sobre melhora motora com DBS em longo prazo eram séries de casos da década de 1990, de resultados controversos. Este estudo clínico muito bem executado acompanhou quase 200 pacientes por 3 anos após a instalação do DBS nos 2 principais alvos da atualidade: o GPI e NST bilateralmente, em procedimentos realizados a partir de 2005. Quanto aos resultados, mostra claramente que estes indivíduos, do ponto de vista motor, estão melhores após 6 e 36 meses do procedimento, em comparação com o estado pré-cirurgia, independente do alvo escolhido. Além disso, não houve um importante declínio da resposta motora ao longo dos 36 meses. Contudo, avaliando melhor os resultados dos 2 grupos, podemos perceber que o efeito sinérgico DBS + medicação talvez confira um melhor estado motor para DBS GPi em relação ao NST (os autores sugerem que esta diferença possa ser pela menor carga de levodopa usada em pacientes com DBS NST em 36 meses). Além disso, há um aparente comprometimento cognitivo maior nos pacientes com DBS NST em relação ao GPi medidos pela escala de Mattis. De resto, todos os outros desfechos mostraram um benefício similar entre os alvos no longo prazo. Este trabalho fornece uma evidência robusta tanto da eficácia do DBS após 3 anos de seguimento em pacientes com DP avançada, quanto da similaridade entre os alvos, talvez com alguma leve superioridade do GPi.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22722632

 

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