Donepezil para Demência por Corpos de Lewy: Um estudo randomizado e placebo-controlado

(“Donepezil for dementia with Lewy bodies: A randomized, placebo-controlled trial”)

Mori E, Ikeda M, Kosaka K; on behalf of the Donepezil-DLB Study Investigators

Ann Neurol. 2012 Jul;72(1):41-52

Abstract: Objetivo: Visto que déficits colinérgicos são proeminentes na demência por corpos de Lewy (DCL), nós investigamos os efeitos do inibidor da colinesterase, donepezil, em pacientes de um estudo fase 2 randomizado, duplo-cego, placebo-controlado. Métodos: 140 pacientes com DCL, recrutados de 48 centros de especialidade no Japão, foram randomicamente designados para receber placebo ou 3, 5 ou 10 mg de cloridrato de donepezil diário por 12 semanas (n = 35, 35, 33 e 37, respectivamente). Os efeitos na função cognitiva foram avaliados com Mini-Exame do Estado Mental (MEEM) e vários testes neuropsicológicos domínio-específicos. Mudanças no comportamento foram avaliadas usando o Inventário Neuropsiquiátrico, queixas do cuidador com o Zarit Caregiver Burden Interview, e a função global [do paciente] usando o Clinician’s Interview-Based Impression of Change-plus Caregiver Input (CIBIC-plus). As avaliações de segurança incluíram a UPDRS Motora Parte III. Resultados: Donepezil, na dose de 5 e 10 mg/dia, foi significativamente superior ao placebo para ambos sobre o MEEM (5 mg: média de diferença 3,8; IC95% 2,3-5,3; p < 0,001; 10 mg: média de diferença 2,4; IC95% 0,9-3,9; p = 0,001) e CIBIC-plus (p < 0,001 para cada); 3 mg/dia foi significativamente superior ao placebo no CIBIC-plus, mas não no MEEM (p = 0,017). Melhoras significativas foram encontradas em medidas comportamentais (p < 0,001) em 5 e 10 mg/dia e nas queixas do cuidador (p = 0,004) em 10 mg/dia. Os resultados de segurança foram consistentes com o perfil conhecido do donepezil e similar entre os grupos. Interpretação: Donepezil em 5 e 10 me/dia produz melhoras significativas cognitivas, comportamentais e globais, que persistem por, pelo menos, 12 semanas em pacientes com DCL, reduzindo as queixas dos cuidadores em alta dose. Donepezil é seguro e bem-tolerado.

Comentário: Diferente da doença de Alzheimer, conhece-se menos sobre a DCL, tanto sobre seus mecanismos quanto sobre sua existência por clínicos e neurologistas menos atualizados. Não há medicações específicas para seu tratamento, e existem poucos trabalhos que mostram um possível efeito benéfico dos inibidores da acetilcolinesterase. Este é o maior e mais bem-feito estudo que avalia a eficácia do donepezil em pacientes com DCL em fase leve a moderada-grave, em aspectos cognitivos, comportamentais e de qualidade de vida. Seus resultados mostram bons resultados nestas 3 esferas, principalmente na dose de 10 mg/dia, melhorando inclusive a queixa dos cuidadores destes pacientes. Seu uso não piorou o parkinsonismo, como poderia se esperar. Apesar do grande erro-padrão das médias analisadas (principalmente no NPI) e de ser um estudo com casuística pequena e com centros apenas no Japão, os dados corroboram com a experiência clínica recente da eficácia dos iAChE na DCL. Talvez sua liberação no alto custo do SUS brasileiro não esteja tão longínqua. Este estudo foi patrocinado pela indústria farmacêutica Eisai.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22829268

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PET cerebral com florbetapir comparado com neuropatologia para detecção de placas neuríticas de β-amiloide em necropsia: um estudo de coorte prospectiva

(“Cerebral PET with florbetapir compared with neuropathology at autopsy for detection of neuritic amyloid-β plaques: a prospective cohort study”)

Clark CM, Pontecorvo MJ, Beach TG, Bedell BJ, Coleman RE, Doraiswamy PM, Fleisher AS, Reiman EM, Sabbagh MN, Sadowsky CH, Schneider JA, Arora A, Carpenter AP, Flitter ML, Joshi AD, Krautkramer MJ, Lu M, Mintun MA, Skovronsky DM; for the AV-45-A16 Study Group

Lancet Neurol. 2012 Aug;11(8):669-678

Abstract: Introdução: Os resultados de estudos prévios mostraram associações entre a imagem de PET de placas amiloides e a patologia de β-amiloide mensurada na necropsia. Entretanto, estes estudos foram pequenos e não desenhados para avaliar sensibilidade ou especificidade da imagem de PET prospectivamente, em comparação a uma referência padrão. Portanto, nós comparamos prospectivamente a sensibilidade e especificidade da imagem PET de amiloide com a neuropatologia na necropsia. Métodos: Este estudo foi uma extensão de nosso estudo prévio de imagem-necropsia de participantes recrutados em 22 centros nos EUA, os quais tinham expectativa de vida menor que 6 meses na inclusão. Os participantes foram submetidos à necropsia dentro de 2 anos após realização da imagem PET com florbetapir (18F). Para uma das análises primárias, a interpretação das imagens com florbetapir (interpretação de 5 médicos nucleares, que classificaram cada imagem como amiloide positiva ou negativa) foi comparada com a patologia amiloide (avaliada de acordo com o padrão CERAD, e classificada como amiloide positiva para placas moderadas a frequentes ou amiloide negativa se sem ou esparsas placas); a correlação dos resultados da análise de imagem com a carga de amiloide foi testada como desfecho co-primário. Correlação, sensibilidade e especificidade também foram avaliadas em um subgrupo de pacientes cuja necropsia foi feita dentro de um ano após a imagem PET, como desfecho secundário. Achados: Nós incluímos 59 indivíduos (idade 47-103 anos; estado cognitivo variando do normal à demência avançada). A sensibilidade e especificidade da imagem PET com florbetapir para detecção de placas moderadas a frequentes foi 92% (36 de 39; IC95% 78 98) e 100% (20 de 20; 80-100%), respectivamente, em pessoas que tiveram necropsia dentro de 2 anos após a imagem PET, e 96% (27 de 28; 80-100%) e 100% (18 de 18; 78-100%), respectivamente, para aquelas que tiveram necropsia dentro de 1 ano após PET. A avaliação semiquantitativa de amiloide com PET florbetapir se correlacionou com a carga amiloide pós-morte nos participantes que tiveram necropsia dentro de 2 anos (ρ de Spearman = 0,76; p < 0,0001) e de 1 ano entre imagem e necropsia (0,79; p < 0,0001). Interpretação: Os resultados deste estudo validam o método de leitura visual binária aprovado nos EUA para uso clínico com florbetapir e sugere que florbetapir possa ser usado para distinguir indivíduos sem ou com esparsas placas amiloides daqueles com placas moderadas a frequentes. Pesquisas adicionais são necessárias para se entender as implicações prognósticas da densidade de placas moderadas a frequentes.

Comentário: Desde a aprovação do uso do PET com florbetapir para detecção de placas neuríticas de β-amiloide como possível biomarcador substitutivo da doença de Alzheimer, eu tenho acompanhado com bastante curiosidade este método. À semelhança do composto Pittsburgh, o florbetapir é um composto fluoretado que se liga à porção fibrilar do agregado de β-amiloide e pode ser detectado pela técnica de imagem PET. Alguns trabalhos correlacionaram a imagem gerada pelo PET florbetapir com as placas vistas nos exames neuropatológicos, mas com baixas casuísticas. Este trabalho expandiu a casuística passada para 59 casos, com fantásticos resultados de acurácia, sensibilidade e especificidade, conforme dito no abstract. Portanto, este estudo diz que se uma pessoa faz PET com florbetapir e não há acúmulo amiloide, é quase impossível que esta desenvolva DA (especificidade 100%), e se for positiva, há uma grande chance de desenvolver. É um belíssimo trabalho, que definitivamente coloca o florbetapir como ferramenta diagnóstica promissora para doença de Alzheimer nos próximos anos, talvez nos próximos consenso diagnósticos, mas certas questões ainda precisam ser esclarecidas, como falso-positivo para demências não-Alzheimer e outras condições neurológicas.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22749065

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Declínio cognitivo em pacientes com doença de Parkinson: diagnóstico, biomarcadores e tratamento

(“Cognitive impairment in patients with Parkinson’s disease: diagnosis, biomarkers, and treatment”)

Svenningsson P, Westman E, Ballard C, Aarsland D

Lancet Neurol. 2012 Aug;11(8):697-707

Abstract: Demência é um dos aspectos mais comuns e importantes da DP e tem consequências para pacientes e cuidadores, e custos agregados. O comprometimento cognitivo leve (CCL) é também comum e frequentemente progride para demência. Os mecanismos envolvidos na demência associada à DP são apenas parcialmente conhecidos e tratamentos baseados em mecanismos não estão disponíveis. Tanto a alteração dos metabolismos da alfa-sinucleína e proteína amiloide e déficits colinérgicos contribuem para o declínio cognitivo na PD, e achados preliminares mostram que imagem, neurofisiologia e biomarcadores periféricos possam ser úteis no diagnóstico e prognóstico. A rivastigmina é o único tratamento aprovado para demência na PD, porém evidências crescentes sugerem que a memantina também possa ser útil. Se estes ou outros tratamentos podem atrasar a progressão do CCL à demência na DP é uma questão chave de pesquisa.

Comentário: A demência na DP (DDP) é uma entidade cada vez mais estudada, com seríssimas implicações funcionais para o paciente com DP avançada, que já tem suas restrições motoras pela evolução dos sintomas, e há grande interesse da comunidade científica em entender sua fisiopatologia, assim como melhoras em diagnóstico e tratamento. É interessante frisar que atualmente se compreende a DDP não apenas como uma consequência da sinucleinopatia que caracteriza a DP, mas sim como uma interação entre agregação de alfa-sinucleína, β-amiloide e alteração na transmissão colinérgica encefálica. Esta revisão foca bastante nos atuais biomarcadores envolvidos na DDP, como RM volumétrica, medida de porções específicas da proteína amiloide no LCR e PET, como futuros marcadores substitutivos na DDP. Além dos inibidores da acetilcolinesterase (principalmente a rivastigmina), não há fortes evidências de outras medicações que possam ser usadas no tratamento, com exceção à memantina. Sendo um dos sintomas não-motores mais comuns e importantes da DP, torna-se fundamental que todo neurologista conheça estas informações e leia esta revisão.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22814541

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Distúrbios da consciência: Respondendo a solicitações por novas intervenções diagnósticas e terapêuticas

(“Disorders of consciousness: responding to requests for novel diagnostic and therapeutic interventions”)

Jox RJ, Bernat JL, Laureys S, Racine E

Lancet Neurol. 2012 Aug;11(8):732-8

Abstract: Lesões encefálicas graves podem levar pacientes a distúrbios crônicos de consciência. Pela responsividade prejudicada, muitos destes pacientes têm sido tradicionalmente rotulados como inconscientes. Entretanto, achados de estudos clínicos recentes anunciam uma potencial mudança de paradigma: a imagem funcional e os estudos neurofisiológicos têm identificado maneiras de se avaliar consciência e revelado casos impressionantes de consciência apesar da não-responsividade clínica. Por isso, as classificações diagnósticas têm sido reescritas, conhecimentos prognósticos estão melhorando e estudos terapêuticos têm ganhado nova atenção, mostrando pela primeira vez algum efeito terapêutico na responsividade. Os clínicos devem responder, cada vez mais, às solicitações das famílias dos pacientes e a outros profissionais envolvidos com tomadas de decisões para o uso das novas técnicas para diagnóstico, prognóstico e tratamento, e deste modo, várias questões éticas e sociais precisam ser consideradas. Tais solicitações proporcionam uma oportunidade para clínicos aprenderem sobre os valores e preferências dos pacientes e manter a atenção para mudanças no estado do paciente, atentando sempre para os interesses do mesmo.

Comentário: Há quem diga que Neurologia é “a arte de regar plantas”, em uma desrespeitosa referência a grande prevalência de pacientes com grave comprometimento funcional que tratamos, oriundos de acidentes vasculares cerebrais, traumas cranioencefálicos graves, eventos hipóxico-isquêmicos em geral etc. Esta sensação de impotência às contingências de tão severas condições às vezes nos contamina, gerando um modo positivista de se avaliar a consciência de um indivíduo baseada em determinados sinais clínicos; se o indivíduo não apresenta tal conjunto de comportamentos tão vitais, como a responsividade ao meio-ambiente, classificamos o mesmo como “não-responsivo” (no caso, o termo “estado vegetativo” que já está em desuso) e seu prognóstico se torna progressivamente sombrio, à medida que o tempo se passa e a consciência não retorna. Esta é uma forma de se avaliar consciência que pouco tem mudado desde a Idade Paleolítica, e que surpreendentemente não tem sido abraçada com a devida atenção pela ciência moderna. Este ótimo e provocador artigo me fez reavaliar vários conceitos importantes sobre estas questões, e acredito que terá o mesmo efeito em vocês. Os autores nos mostram de maneira superficial que atualmente temos maneiras de dizer se um indivíduo apresenta respostas a estímulo, mesmo que não mostre reações visíveis, como retiradas à dor ou piscamentos à confrontação, que são basicamente a ressonância magnética funcional (em uma técnica chamada resting-state) e técnicas neurofisiológicas como EEG quantitativo e potenciais evocados. Obviamente, o estado atual destas técnicas ainda não nos fornece informações definitivas sobre estas questões, mas é uma área muito promissora. Além disso, o artigo também fala de alguns aspectos terapêuticos anedóticos, e dos aspectos éticos e sociais que estes novos métodos implicariam no trato com as famílias destes pacientes e com profissionais de sistemas privados de saúde. Acredito que todo neurologista deva ter algum paciente nestas condições, logo é fundamental que ele se prepare para responder bem a estes questionamentos.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22814543

comentários
  1. Fatima correa disse:

    Gostaria de saber se existem pesquisas mais avançadas sobra a DCJ, minha irma ,de 50 anos foi diagnosticada agora em junho, ataves de biopsia cerebral, esta em demencia avançada, tem mioclomias fortes,ataxia, esta agressiva e agitada,nao fala,mas tenta falar,come com dificuldade,e ja esta com sintomas desde outubro de 2011.grata.Fatima.

    • neuropil disse:

      As novidades que temos foram revisadas no artigo citado pelo website. Quanto ao diagnóstico, temos avanços no modo de fazer o diagnóstico mais acertadamente, e quanto ao tratamento, ainda não há terapias eficazes para esta doença, mas algumas drogas já estão mostrando resultados interessantes em pacientes com DCJ. A única coisa que posso afirmar é que, neste momento, existem milhares de pessoas no mundo inteiro dedicando longos anos de suas vidas para resolver a questão priônica.

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