Atualizações em Neuroimunologia – Jul/12

Publicado: 13/08/2012 em Neuroimunologia
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Questões atuais sobre CLIPPERS (Chronic Lymphocytic Inflammation With Pontine Perivascular Enhancement Responsive to Steroids – Inflamação Linfocítica Crônica Responsiva a Esteróides com Contraste Perivascular Pontino)

(“Cutting-edge Questions About CLIPPERS (Chronic Lymphocytic Inflammation With Pontine Perivascular Enhancement Responsive to Steroids)”)

Keegan BM, Pittock SJ

Arch Neurol. 2012 Jul 1;69(7):819-20

Abstract: Não há.

Comentário: Esse é um editorial conciso com as informações necessárias para o neurologista fazer sua rápida atualização sobre essa nova entidade neurológica descrita em 2010. A importância do diagnóstico da CLIPPERS é a necessidade de tratamento, até agora único,  com esteroides, e que quando não reconhecida pode levar inclusive à sequelas ou falecimento do paciente. Outro ponto importante a ressaltar é a facilidade com a qual essa doença pode ser confundida com outras, inclusive Esclerose Múltipla, por ter um curso recorrente-remitente. Se o neurologista se interessar por mais informações sobre essa entidade, as referências desse artigo resume a literatura sobre essa doença.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22777258

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Genética na Esclerose Múltipla: Uma revisão atualizada

(“The genetics of multiple sclerosis: an up-to-date review”)

Gourraud PA, Harbo HF, Hauser SL, Baranzini SE

Immunol Rev. 2012 Jul;248(1):87-103

Abstract: A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença inflamatória do Sistema Nervoso Central que geralmente causa sequelas em adultos jovens. As opções terapêuticas são limitadas e muitas vezes parcialmente efetivas. A doença é provavelmente causada por uma interação complexa entre vários genes e fatores ambientais, levando a uma degeneração do Sistema Nervoso Central mediada por inflamação. Vários estudos de genômica confirmaram que o sistema imune tem um papel central no desenvolvimento da EM, incluindo estudos de associação genética que expandiram o rol de genes que regulam a suscetibilidade para a EM, inclusive para genes não relacionados ao Antígeno Humano Leucocitário (HLA) – associação essa que já vinha sendo estudada há 40 anos. Avanços em tecnologia e em novos modelos de cooperação entre grupos de pesquisa permitiram a descoberta de mais de 50 fatores genéticos não-HLA relacionados à EM. Mesmo assim, grande parte da hereditariedade da EM ainda precisa ser estudada, e os estudos atuais estão focando na identificação de alelos causais, mecanismos associados, epigenética e interações gene-meio ambiente. Esse artigo revisa os recentes esforços na pesquisa da genética na EM e os desafios de analisar grande quantidade de informação, que inclusive está gerando novos métodos estatísticos necessários para lidar com tal complexidade.

Comentário: Boa e extensa revisão sobre genética e EM. Aborda não somente os genes em si, mas também a metodologia e dificuldade desse campo de estudo. Inclusive, exemplificando esse aspecto, chamo a atenção da seção sobre a necessidade de colaboração internacional e estratégia GWAS, onde há a necessidade de no mínimo 10 000 casos. Em relação a genes não-HLA, deve ser lida a seção que trata do gene CYP27B1, associado ao metabolismo da Vitamina D. A seção que aborda genes HLA e subtipos de EM é interessante, assim como o escore MSGB e também a discussão sobre biomarcadores e EM.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22725956

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Canal de Potássio KIR4.1 como alvo de ataque autoimune em Esclerose Múltipla

(“Potassium channel KIR4.1 as an immune target in multiple sclerosis”)

Srivastava R, Aslam M, Kalluri SR, Schirmer L, Buck D, Tackenberg B, Rothhammer V, Chan A, Gold R, Berthele A, Bennett JL, Korn T, Hemmer B

N Engl J Med. 2012 Jul 12;367(2):115-23

Abstract: Introdução: A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença desmielinizante do Sistema Nervoso Central. Muitas evidências sugerem que essa doença seja de origem autoimune, apesar do alvo da resposta autoimune ainda não ser reconhecido. Métodos: Soro de pacientes com o diagnóstico de EM foi usado para extração de anticorpos IgG para identificar possíveis autoanticorpos capazes de reagir com o parênquima cerebral. Observou-se que houve reação específica entre IgG e células gliais em um subgrupo de pacientes. Usando técnicas de proteomica para o estudo de proteínas de membrana, identificamos o canal de potássio ATP–sensitivo KIR4.1 como o alvo de anticorpos IgG. Usando uma estratégia de validação multifacetada confirmou-se o canal KIR4.1 como o alvo da resposta autoimune na Esclerose Múltipla e mostramos o potencial patogênico in vivo. Resultados: Título sorológicos de anticorpos KIR4.1 em pacientes com Esclerose Múltipla apresentaram-se mais elevados quando comparados com pacientes com outras doenças neurológicas e em comparação com indivíduos saudáveis (p<0.001 para ambas as comparações). Esse achado foi replicado em dois grupos independentes de pacientes com Esclerose Múltipla e com outras doenças neurológicas, assim como em relação a indivíduos saudáveis  (p < 0.001 para ambas as comparações). Dados indicam presença de autoanticorpos contra KIR4.1 em 186 dos 397 pacientes com EM (46,9%), em 3 dos 396 pacientes com outras doenças neurológicas (0.9%) e em nenhum dos 59 doadores saudáveis. Esses anticorpos se ligam a primeira alça extracelular do canal KIR4.1. Administração de KIR4.1 IgG na cisterna magna de camundongos levou a profunda perda na expressão de KIR 4.1, alteração na expressão da proteína acidifica fibrilar glial e ativação da cascata de complemento em sítios de expressão de KIR 4.1 no cerebelo. Conclusões: KIR 4.1 é alvo de resposta autoimune em um subgrupo de pessoas com EM.

Comentário: A EM é uma doença que geralmente afeta os pacientes na sua época mais ativa, com grande variação clínica. Seu diagnóstico é complexo, necessitando a reunião de dados clínicos, comparação com exames de imagens e outros complementares. Não raro só é possível diagnosticar essa doença após acompanhamento do paciente. Sua patofisiologia também é assunto polêmico, se ela é uma doença degenerativa com componente inflamatório ou se é uma doença autoimune que pode levar a degeneração neurológica. Dessa forma, a pesquisa de um possível marcador sorológico é de grande importância, pois esse facilitaria o diagnóstico. Esse é o intuito desse artigo, muito válido, mas mesmo assim é um artigo com extensa lista de críticas. Logo no metodologia do artigo, quando esse aborda os grupos de pacientes, vemos que a coorte de pacientes com EM não é formada exclusivamente de pacientes com EM, incluindo também pacientes com Síndrome Clínica Isolada (CIS) – que, portanto, ainda não preenchem o critério de McDonald, e portanto, não podemos afirmar o diagnóstico de EM. Quando as imagens de Imunofluorescência são analisadas, não é possível analisar se o anticorpo é restrito ao sistema nervoso central ou não (só sabemos que ele tem ligação com proteínas existentes no cerebelo). Outra crítica importante é que, em realidade, não foi comprovado que o anticorpo em questão é patogênico, uma vez que os animais foram sacrificados em 24 horas e não há comentários no artigo sobre manifestação clínica. Assim, a histologia mostra alterações no parênquima cerebral, mas não mostra relação entre as alterações e sintomatologia. Outro ponto em relação à histologia, se formos comparar o que é esperado em uma lesão de EM (vide artigos de Lucchinetti C.), as lesões mostradas não são comparáveis a nenhum dos 4 tipos de lesões de EM, em especial as do tipo I e II (agudas), onde há reação inflamatória de células mononucleares, infiltração difusa por linfócitos T (o que seria difícil em 24 horas) e distribuição perivenosa. É necessário também lembrar que já é de conhecimento da literatura que nas lesões agudas há reação de imunofluorescência contra várias proteínas de membrana. O artigo cita a ativação do complemento vista através de C9Neo como argumento que esse resultado sugere uma lesão de EM. Realmente, as lesões de EM do tipo II, mediadas por IgG, mostram ativação por complemento, mas essa ativação não é patognomônica ou  específica de lesões de EM. Outra crítica a esse artigo é que eles sugerem que um subgrupo dos pacientes de EM apresentam o anticorpo anti-KIR4.1, dessa forma o artigo deveria mostram as características clínicas e epidemiológicas desse subgrupo de pacientes e compará-las aos negativos.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22784115

 

comentários
  1. neuropil disse:

    Érika, mas que artigo interessante esse da NEJM (“Potassium channel KIR4.1 as an immune target in multiple sclerosis”), e parabéns pelos comentários bem pertinentes. Pelo que percebi, sua opinião não é muito favorável à hipótese do artigo, mas há algum movimento aí na Clínica Mayo para mais trabalhos com esse canal de potássio?

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