Atualizações em Neurologia Cognitiva – Ago/12

Publicado: 10/09/2012 em Neurologia Cognitiva
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Fenótipos de obesidade no adulto jovem e cognição na velhice – O estudo de coorte Whitehall II

(“Obesity phenotypes in midlife and cognition in early old age: The Whitehall II cohort study”)

Singh-Manoux A, Czernichow S, Elbaz A, Dugravot A, Sabia S, Hagger-Johnson G, Kaffashian S, Zins M, Brunner EJ, Nabi H, Kivimäki M

Neurology. 2012 Aug 21;79(8):755-62

Abstract: Objetivo: Examinar a associação do índice de massa corpórea (IMC) e o estado metabólico com a função cognitiva e seu declínio. Métodos: Um total de 6401 adultos (média 71,2%). Com idade entre 39-63 anos em 1991-1993, forneceram dados sobre IMC (peso normal 18,5-24,9 kg/m2; sobrepeso 25-29,9 kg/m2; obesidade ≥ 30 kg/m2) e do estado metabólico (anormalidade definida como 2 ou mais de 1: 1) triglicerídeos > 1,69 mmol/L ou com uso de drogas hipolipemiantes, 2) pressão sistólica ≥ 130 mmHg, pressão diastólica ≥ 85 mmHg, ou uso de drogas anti-hipertensivas, 3) glicemia ≥ 5,6 mmol/L ou uso de medicação para diabetes, e 4) HDL-colesterol < 1,04 mmol/L para homens e < 1,29 mmol/L para mulheres). Quatro testes cognitivos (memória, raciocínio, fluência semântica e fonêmica) foram realizados em 1997-1999, 2002-2004, e 2007-2009, padronizados nos escores z, sendo feito a média para escores globais. Resultados: Dos participantes, 31% tinham anormalidades metabólicas, 52,7% tinham peso normal, 38,2% tinham sobrepeso e 9,1% eram obesos. Entre os obesos, o escore cognitivo global no baseline (p=0,82) e seu declínio (p=0,19) durante 10 anos foi similar nos grupos metabolicamente normal e anormal. No grupo metabolicamente normal, o declínio em 10 anos do escore cognitivo global foi similar (p para tendência = 0,36) nas pessoas de peso normal, com sobrepeso e obesas. Entretanto, no grupo metabolicamente anormal, o declínio no escore global foi mais rápido entre obesos que entre indivíduos de peso normal (p=0,03). Conclusões: Nestas análises, o declínio cognitivo mais rápido foi observado naqueles que tinham tanto obesidade quanto anormalidades metabólicas.

Comentário: Em estudo anterior (https://neuropolaca.wordpress.com/2012/01/23/atualizacoes-em-neurologia-cognitiva-jan12/), Singh-Manoux et al. observaram robustamente alguns dados que sugeriam um declínio global da cognição humana a partir da quinta década de vida, usando a coorte Whitehall II. Com os mesmo indivíduos desta coorte, os autores publicaram este imenso estudo, com casuística maior que 6000 indivíduos, e mostraram fortes evidências de que pessoas obesas e com alterações metabólicas (hipertensão arterial, dislipidemia, diabetes) apresentam uma redução progressiva mais rápida de suas capacidades cognitivas, mesmo se distintas por domínios (memória, raciocínio e fluências semântica e fonêmica), em um período de 10 anos. Os indivíduos ditos “obesos saudáveis”, ou obesos metabolicamente normais, também apresentam um declínio cognitivo mais acentuado que não-obesos. Epidemiologicamente, cada vez fica mais claro que indivíduos com obesidade e hipertensão na idade adulta jovem (entre 30 a 50 anos, aproximadamente) apresentam maior risco de desenvolver demências na velhice, e os resultados deste artigo corroboram com estes dados. Sendo a obesidade uma epidemia mundial, muito mais acentuada nos EUA, dados como esse reforçam a necessidade de uma ação global mais intensa contra esta doença cada vez mais prevalente.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22915175

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Posiphen como uma droga candidata à redução dos níveis da proteína precursora da amiloide, peptídeo beta-amiloide e proteína tau no LCR: comprovação de alvo, tolerabilidade e farmacocinética em humanos

(“Posiphen as a candidate drug to lower CSF amyloid precursor protein, amyloid-β peptide and τ levels: target engagement, tolerability and pharmacokinetics in humans”)

Maccecchini ML, Chang MY, Pan C, John V, Zetterberg H, Greig NH

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012 Sep;83(9):894-902

Abstract: Objetivo: [Ser] um dos primeiros estudos em humanos a avaliar tolerabilidade e farmacocinética, seguido de um estudo de prova de mecanismo precoce para determinar se a pequena molécula administrada oralmente, tartarato de posiphen (Posiphen®), reduz a proteína precursora da amiloide secretada (sAPP) alfa e beta, peptídeo beta-amiloide (Aβ), tau (τ) e marcadores inflamatórios no LCR de pacientes com comprometimento cognitivo leve (CCL). Desenho do estudo: Os estudos com posiphen de dose ascendente simples e múltipla fase 1, randomizados, duplo-cegos e placebo-controlado, foram realizados em um total de 120 voluntários saudáveis, para se definir uma dose que seria usada em um pequeno estudo não-randomizado de 5 indivíduos com CCL, usados como seus próprios controles, para definir a comprovação de alvo [plausibilidade biológica da droga]. Medidas de desfecho principal: Farmacodinâmica: sAPPα, sAPPβ, Aβ42, τ (tau total – t-τ – e fosforilada – p-τ) e níveis de marcadores inflamatórios foram medidos durante 12 horas e comparados com seus níveis antes e 10 dias após tratamento oral de 10 dias com Posiphen em 4 indivíduos com CCL que completaram o estudo. Farmacocinética: Concentrações plasmáticas e no LCR da droga e de seus metabólitos primários com níveis encefálicos estimados por extrapolação oriundas do steady-state da droga em ratos. Resultados: O posiphen se provou bem-tolerado e reduziu significativamente os níveis liquóricos de sAPPα, sAPPβ, t-τ, p-τ e marcadores inflamatórios específicos, e demonstrou uma tendência em se reduzir a Aβ42 no LCR. Conclusões: Estes resultados confirmam os estudos de prova de mecanismo precoce pré-clínicos, demonstram que níveis da droga e metabólitos farmacologicamente relevantes alcançaram o encéfalo e suportam a consideração do uso de posiphen para CCL e doença de Alzheimer.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22791904

Sucesso pré-clínico contra doença de Alzheimer com uma velha droga

(“Preclinical success against Alzheimer’s disease with an old drug”)

LaFerla FM

N Engl J Med. 2012 Aug 9;367(6):570-2

Abstract: Não há.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22873540

Comentário: Resolvi comentar simultaneamente sobre 2 drogas que estão sendo estudadas como possíveis tratamento para doença de Alzheimer (DA): o posiphen e o bexaroteno. No estudo do posiphen, patrocinado pela QR Pharma, supõe-se que o posiphen seja um agente inibidor da produção da APP, e seu uso reduziria a geração dos produtos tóxicos Aβ, N-APP e C31. Neste estudo, eles fizeram um ensaio fase 1 para avaliar a segurança do uso de posiphen. Depois de várias importantes análises farmacocinéticas e farmacodinâmicas, com resultados bem consistentes, foi visto que a medicação apresentou bom perfil de tolerabilidade, causando apenas náusea e vômitos na dose usada de 60 mg 4 vezes ao dia. Mesmo não tendo sido desenhado para esta finalidade, a parte mais questionável do trabalho foi a análise onde eles usaram a modificação dos níveis de APP, Aβ e proteína tau no LCR para mostrar a eficácia da droga em inibir a expressão da APP e seus metabólitos tóxicos após 10 dias de uso do posiphen, e mostraram grandes reduções destas proteínas no LCR de indivíduos com CCL. Provocou-me grande dúvida uma questão fundamental a respeito da droga: se sabemos que o problema principal está relacionado com a clivagem errada da APP, por que investir na inibição total da proteína APP? Isso não irá atrapalhar a produção e função fisiológica da APP? Que consequências isso poderá ter em humanos? Também é sabido que reduzir concentração de APP e Aβ no LCR não significa nada de prático. Outra questão foi o uso de pacientes com CCL, sem distinguir o subtipo domínio único mnéstico (aquele que sabemos ser padrão com maiores chances de conversão para DA). Além disso, se a droga interfere no mecanismo da APP e cascata amiloidogênica, por que houve uma redução tão brutal na proteína tau? Certamente, os autores farão um estudo com mais indivíduos, e espero que muito mais bem desenhado e embasado do que este.

Em contrapartida, porém ainda no campo dos modelos experimentais de DA, surge uma medicação (já velha, inclusive, usada no tratamento de linfomas de células T cutâneos) chamada bexaroteno, que age aumentando a expressão da apolipoproteína E (apoE), o que ajudaria no redução de Aβ e das placas neuríticas já formadas no tecido nervoso. Um trabalho na revista Science de março deste ano mostrou a potencial potência desta droga (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22323736): Cramer et al., usando modelo genético de DA em camundongos transgênicos, conseguiram reduzir a carga de placas no encéfalo dos animais em 50% após apenas 3 dias de tratamento, em 75% após 14 dias, e reverteram a patologia a níveis iguais aos controles após 3 meses de bexaroteno! Além disso, a droga reverteu os déficits cognitivos, olfatórios e sociais dos animais. O sucesso, ainda não transposto para ensaios em primatas não-humanos e outros roedores, foi tão arrebatador que a prestigiada revista New England Journal of Medicine fez um editorial sobre os resultados e publicou um artigo questionando a medicina está preparada para uma possível droga tão fantástica, caso estes efeitos também sejam vistos em humanos. Esperarei ansiosamente!

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Uma comparação da proteína tau e 14-3-3 no diagnóstico da doença de Creutzfeldt-Jakob

(“A comparison of tau and 14-3-3 protein in the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease”)

Hamlin C, Puoti G, Berri S, Sting E, Harris C, Cohen M, Spear C, Bizzi A, Debanne SM, Rowland DY

Neurology. 2012 Aug 7;79(6):547-52

Abstract: Objetivo: Comparar as respectivas eficiências da proteína tau no LCR (quantitativa) e 14-3-3 no LCR (qualitativa) no diagnóstico de doenças priônicas. Métodos: Nós fizemos medidas em 420 indivíduos vivos, os quais após foram submetidos a um exame neuropatológico pós-morte. Incluindo de química de proteínas, imunohistoquímica e histologia. Nós realizamos pesquisa de tau por ELISA. Nós detectamos a proteína 14-3-3 por Western blot. Ambos os ensaios foram otimizados para máxima eficiência (acurácia). Resultados: Nós encontramos que tau e 14-3-3 estão bem correlacionadas, mas tau tem uma habilidade significativamente melhor para predizer o estado da doença que a 14-3-3. Também, a proteína tau sozinha distinguiu o estado da doença pelo menos igual ao resultado dos dois ensaios juntos (tau + 14-3-3), combinados de vários jeitos. É importante que a área sob a curva da curva ROC para tau (0,82) seja significativamente maior que a da proteína 14-3-3 (0,68) (p<0,001). As estatísticas de diagnóstico da doença mostraram uma prevalência de 58,3% nos sujeitos do estudo. Conclusão: Neste estudo, a proteína tau é superior à 1-3-3 como marcador no diagnóstico de doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ), e é tão eficiente sozinho quando combinada com a 14-3-3. Este é o primeiro estudo desta magnitude a examinar os testes diagnósticos de DCJ em uma população de pacientes cuidadosamente avaliada com estatísticas detalhadas.

Comentário: Como DCJ é dos meus temas preferidos, este estudo não poderia faltar nesta edição. Há muita discussão na literatura sobre a validade do teste da proteína 14-3-3 no diagnóstico das doenças priônicas, com vários estudos mostrando baixos valores de sensibilidade e relativamente bons de especificidade, e então uma série de novos marcadores foi pesquisada para assumir o posto de biomarcador substitutivo na DCJ. Destes, a proteína tau cada vez tem se mostrado como a melhor das alternativas, com a vantagem de ser feita a partir de um método quantitativo, o que gera menos resultados ambíguos, como o imunoblot para 14-3-3. Este estudo, feito com mais de 400 indivíduos em um dos maiores centros de pesquisa de doença priônica do mundo, mostrou uma incontestável superioridade do uso da tau sobre a 14-3-3 no diagnóstico da DCJ (valores para tau de 1.150 pg/ml – sensibilidade 87%, especificidade 67%, VPP e VPN 78%, acurácia 78%). Contudo, nem tudo é um mar de rosas: dos casos falso-positivos, a maioria foi de indivíduos com doença de Alzheimer. Além disso, quanto maior o intervalo entre início dos sintomas e a coleta do LCR, menor a eficácia do exame, e o sangue no LCR também aumenta os falso-positivos. Estes problemas já ocorriam com a 14-3-3, e foram levemente reduzidos com a tau. Resumindo, ainda não temos evidência suficiente para aposentarmos de vez a proteína 14-3-3, mas cada vez mais é inadmissível trabalhar com diagnóstico liquórico de DCJ sem a proteína tau.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22234840

comentários
  1. Wagner disse:

    A perspectiva e de quanto tempo para se ter resultado em humanos com Bexaroteno?

    Wagner.

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