Atualizações em Doenças Neuromusculares – Dez/12

Publicado: 31/12/2012 em Doenças Neuromusculares
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Doenças neuromusculares: novos insights e vias terapêuticas

(“Neuromuscular disease: new insights and avenues for therapy”)

Scotter EL, Shaw CE

Lancet Neurol. 2013 Jan;12(1):13-5

Abstract: Não há.

Comentário: As principais novidades nas doenças neuromusculares se deram nas pesquisas genéticas e de biologia molecular. Embora poucos tratamentos efetivos tenham sido testados em ensaios clínicos, várias vias fisiopatológicas com possíveis candidatos para terapias futuras foram identificadas. As pesquisas de destaque de 2012 foram:

  1. Estudos com exoma: Exoma é a captura e sequenciamento dos elementos codificadores de proteína de um genoma individual. Esta técnica acelerou a descoberta de genes por evitar o processo de análise de linkages, de sequenciamento exon por exon e por não precisar de grandes famílias com muitos indivíduos comprometidos. O sequenciamento de exoma em dois tipos de esclerose lateral amiotrópifa (ELA) familiar mostrou duas mutações (C71G, M114T) na proteína polimerizadora de actina profilina 1 (actin polymerising protein profilin 1). Duas outras mutações missense foram detectadas (G118V e E117G) em uma grande coorte de pacientes com ELA, contribuindo com 2% dos casos familiares. Estudos demonstraram que três dessas mutações reduzem a solubilidade da proteína profilina 1, indicando alteração na dobra desta proteína e inibição do crescimento axonal.
  2. Células tronco pluripotentes induzidas (IPS): Shinya Yamanaka ganhou o prêmio Nobel de 2012 em Fisiologia ou Medicina por desenvolver um método para reprogramar células de pele adultas a se tornar células tronco pluritpotentes induzidas. Esta técnica permite o estudo dos mecanismos de doenças em pacientes com mutações patogênicas e testar estratégias terapêuticas. Bilican e colaboradores descreveram uma característica patológica específica em neurônios motores derivados de IPS dos fibroblastos da pele de um paciente com ELA portando a mutação TDP-43, M337V. Esses neurônio mutantes desenvolveram agregados insolúveis de TDP-43 citoplasmáticos e apresentaram aumento na morte celular. Egawa e colaboradores replicaram esses achados e mostraram que que um inibidor da histona acetiltranferase chamado ácido anacárdico reverteu o fenótipo celular anormal.
  3. Células IPS combinadas com terapia gênica: Células IPS derivadas de um paciente com distrofia de cinturas causada por uma mutação na alfa-sarcoglicana foram diferenciadas em células do tipo mesangioblastos e tranduzidas para expressar o tipo selvagem da alfa-sarcoglicana por um vetor lentivírus. Essas células progenitoras geneticamente corrigidas foram enxertadas no músculo doente de camundongos knockout, gerando fibras musculares sarcoglicanas positivas.
  4. Resposta de proteína desdobrada (UPR, unfolded protein response): O dobramento anormal e a agregação de proteínas é uma característica comum em doenças neuromusculares como a ELA, doença de Kennedy e miosite por corpúsculos de inclusão e de doenças neurodegenerativas do SNC tais como doenças priônicas e doenças de Alzheimer, Huntington e Parkinson. A UPS detecta o dobramento anormal de proteínas e inicia respostas sinalizadoras com a finalidade de parar a translação proteica, o ciclo celular e suprarregular chaperonas moleculares protetoras. Em um modelo de doença priônica em camundongos, desenvolvido por Moreno e colaboradores, a ativação da UPR induziu uma repressão global na translação proteica, presumivelmente numa tentativa de parar a produção da proteína priônica tóxica. A restauração da translação proteica por expressão através de lentivírus de GADD34 recuperou completamente as concentrações proteicas e aumentou significativamente a sobrevida dos camundongos, apesar do acúmulo continuado da proteína priônica. Este estudo mostra que a repressão translacional está mais relacionada que o acúmulo de proteínas com dobramento anormal por si só na toxicidade das doenças priônicas. Este processo fisiopatológico pode ser de interesse na ELA (TARDBP e FUS/TLS).
  5. Mecanismos moleculares da degeneração axonal: A proteína Sarm1 foi identificada como uma das moléculas chave requeridas para a degeneração Walleriana. Pode servir como um alvo terapêutico para doenças do sistema nervoso periférico e neurodegenerativas.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23237893

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Miastenia gravis

(“Myasthenia gravis”)

Spillane J, Higham E, Kullmann DM

BMJ. 2012 Dec 21;345:e8497

Abstract: Não há.

Comentário: Artigo de revisão muito bom para quem quer aprender sobre a doença. Faz parte de uma série do British Medical Journal de artigos ocasionais sobre doenças que muitos médicos pensam ser pouco comuns ou que podem passar despercebidas na primeira apresentação. O diagnóstico de miastenia gravis foi retardado em 5 anos em 13% dos pacientes, em um estudo, e 26% dos pacientes tiveram uma investigação não específica antes do tratamento. Com perguntas e respostas sobre a apresentação clínica, as frequências das formas ocular pura e generalizadas, o diagnóstico, a porcentagem dos soropositivos para anticorpos anti-acetilcolina e anti-Musk e sobre a investigação e o tratamento, o artigo se mostra uma ótima fonte para se começar a estudar ou para revisar o assunto. Um link importante que o artigo indica é o do site da Associação Norte Americana de Miastenia Gravis (http://www.myasthenia.org/LivingwithMG/InformationalMaterials.aspx), com vários materiais sobre a doença e com uma lista muito importante, a dos medicamentos a serem evitados na MG.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23261848

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O espectro das neuropatias autonômicas imunomediadas: insights das características clinicopatológicas

(“The spectrum of immune-mediated autonomic neuropathies: insights from the clinicopathological features”)

Koike H, Watanabe H, Sobue G

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Jan;84(1):98-106

Abstract: Embora a neuropatia autonômica possa ocorrer como uma consequência secundária de várias doenças, outros pacientes sem outras condições óbvias subjacentes mostram disfunção autonômica profunda desde a fase inicial da doença. Estes casos idiopáticos ou primários são divididos em neuropatia autonômica pura, neuropatia autonômica com comprometimento sensitivo e neuropatia autonômica com comprometimento sensitivo e motor baseados na concomitância ou ausência de disfunções sensitivas e motoras. A descoberta do anticorpo anti-receptor de acetilcolina gangliônica sugere o envolvimento de mecanismos imunes nos casos idiopáticos, especialmente naqueles casos com neuropatia autonômica pura. A habilidade em testar a presença deste anticorpo expandiu significativamente o conceito de neuropatia autonômica para incluir casos com um curso crônico e progressivo que mimetizam a falência autonômica pura. Trabalhos recentes baseados no anticorpo anti-receptor de acetilcolina gangliônica estabeleceu a ganglionopatia autoimune aguda como uma entidade nosológica isolada. Outras forma de neuropatias autonômicas primárias incluem a neuropatia autonômica e sensitiva aguda e a neuropatia autonômica sensitiva e motora aguda, embora a relação nosológica desta última com a síndrome de Guillain-Barré deva ser discutida. Embora a possibilidade de etiologias infecciosas, metabólicas ou tóxicas deva ser cuidadosamente excluída, o curso clínico monofásico e a presença de infecções precedentes sugerem o envolvimento de mecanismos imunes similares ao da síndrome de Guillain-Barré.  A neuronopatia dos gânglios autonômicos é considerada um achado comum nestas neuropatias autonômicas. Além disso, a neuropatia autonômica clinicamente significativa pode estar associada a doenças imunológicas pré-existentes tais como síndrome paraneoplásica e síndrome de Sjogren. Uma sobreposição com a ganglionopatia autonômica autoimune tem sido sugerida nestes casos.

Comentário: Artigo atual e necessário que tenta organizar as coisas no campo menos estudado das “disautonomias”.  O fato da síndrome de Gullain-Barré abordar várias apresentações clínicas e patológicas diferentes entre si (tais como a PIDA, o AMAN e o AMSAN) já é desconhecido por grande parte dos profissionais não neurologistas e também de uma parte dos neurologistas gerais. Considere o desconhecimento que existe no que concerne às neuropatias autonômicas. Esse artigo mostra que neuropatias puramente autonômicas podem apresentar um quadro agudo, monofásico e autoimune, muito semelhante à síndrome de Guillain-Barré, mas com características peculiares que permitem agrupá-las como doenças diferentes. Em primeiro lugar, foi descoberto um autoanticorpo – o anticorpo anti-receptor de acetilcolina gangliônico (contra o receptor nicotínico da acetilcolina presente nos gânglios autonômicos) – que está presente em casos caracterizados como ganglionopatia autonômica autoimune. Depois foram descritos outros casos muitos semelhantes, mas que eram soronegativos para este anticorpo e apresentavam sintomas e achados neurofisiológicos de comprometimento sensitivo (AASN – neuropatia autonômica e sensitiva aguda) ou sensitivo e motor (AASMN – neuropatia autonômica sensitiva e motora aguda). Este último não podendo ser diferenciado da síndrome de Gullain-Barré. Além disso, o artigo comenta sobre as doenças imunológicas crônicas que cursam com comprometimento autonômico. Uma revisão necessária e que deve orientar as pesquisas e publicações futuras.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22906617

 

comentários
  1. Mendelics disse:

    Acho excelente a cobertura sobre avanços da neurologia. Sobre o exoma, temos no Brasil um laboratório que realiza este exame, a Mendelics (http://www.mendelics.com.br/). O exoma permite atualmente diagnosticarmos milhares de doenças genéticas, muitas delas neurológicas, como neuropatia periférica, Alzheimer precoce, distrofias musculares, leucodistrofias, paraplegias espásticas e muitas outras.

    Parabéns pelo site. Um abraço, Dr. David Schlesinger (Mendelics Análise Genômica)

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