Atualizações em Neurologia Cognitiva – Fev/13

Publicado: 19/03/2013 em Neurologia Cognitiva
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Imunoglobulina intravenosa para tratamento de doença de Alzheimer leve a moderada: estudo clínico fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e para determinação de dose

(“Intravenous immunoglobulin for treatment of mild-to-moderate Alzheimer’s disease: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-finding trial”)

Dodel R, Rominger A, Bartenstein P, Barkhof F, Blennow K, Förster S, Winter Y, Bach JP, Popp J, Alferink J, Wiltfang J, Buerger K, Otto M, Antuono P, Jacoby M, Richter R, Stevens J, Melamed I, Goldstein J, Haag S, Wietek S, Farlow M, Jessen F

Lancet Neurol. 2013 Mar;12(3):233-43

Abstract: Introdução: Três pequenos estudos sugerem que a imunoglobulina intravenosa (IgIV) pode afetar biomarcadores e sintomas na doença de Alzheimer (DA) leve a moderada. Nós testamos a segurança, a dose efetiva e o intervalo de infusão da IgIV nos pacientes. Métodos: Nós fizemos um estudo fase 2 multicêntrico, placebo-controlado em 7 locais nos EUA e em 5 na Alemanha. Os participantes com DA provável com idade entre 50 a 85 anos foram aleatoriamente escolhidos para infusões a cada 4 semanas (0,2, 0,5, ou 0,8 g de IgIV por kg de peso, ou placebo) ou infusões a cada 2 semanas (0,1, 0,25, ou 0,4g/kg, ou placebo). Os pacientes, cuidadores, investigadores avaliadores dos desfechos, e equipe de radiologia e a organização de pesquisa clínica estava cega para a alocação de tratamento, exceto farmacêuticos, estatísticos e a pessoa responsável pela análise final de PET. O tratamento foi cego por opacificação das bolsas [de medicação] e equipos. O desfecho primário foi a mediana da área sob a curva da beta-amiloide plasmática 1-40 entre a última infusão e a visita final (2 semanas ou 4 semanas dependendo do intervalo de infusão) na população intention-to-treat. Resultados: 89 pacientes foram designados por elegibilidade, dos quais 58 foram escolhidos e 55 incluídos na análise primária. A mediana da área sob a curva da beta-amiloide plasmática 1-40 não foi significantemente diferente para a IgIV comparada ao placebo em 5 dos 6 grupos de intervenção. A diferença na mediana da área sob a curva da beta-amiloide plasmática 1-40 entre os que receberam 0,4g/kg de IgIV a cada 2 semanas e placebo foi significante (p = 0,021). 25 de 42 (60%) pacientes no grupo intervenção versus 9 de 14 (64%) do grupo placebo tiveram eventos adversos. Quatro de 42 (10%) pacientes no grupo IgIV versus 4 de 14 (29%) recebendo placebo tiveram eventos adversos graves , incluindo um AVC no grupo intervenção. Interpretação: A IgIV pode ter um perfil de segurança aceitável. Nossos resultados não estiveram de acordo com os de estudos anteriores. Estudos mais longos com maior poder são necessários para se avaliar os efeitos cognitivos e funcionais da IgIV em pacientes com DA.

Comentário: Dentro da hipótese da cascata da beta-amiloide, há evidências de que a infusão intravenosa de IgIV aumente as concentrações de anticorpos anti-beta-amiloide e reduza o depósito deste agregado proteico no encéfalo, o que poderia alterar a história natural da DA. Este estudo clínico fase 2 foi o maior e mais complexo conduzido até hoje em pacientes com DA leve a moderada, comparando IgIV com placebo por 6 meses, e o desfecho primário foi a concentração plasmática de beta-amiloide plasmática 1-40. Os resultados mostraram que apenas o esquema de tratamento com 0,4g/kg a cada 2 semanas reduziu as concentrações plasmáticas de beta-amiloide. Os desfechos secundários não mostraram diferenças. O grupo IgIV apresentou microssangramentos cerebrais assintomáticos na RM, o que não foi visto no grupo placebo. A taxa de eventos adversos foi semelhante. Expondo minha opinião particular, acredito que usar algo tão inespecífico como IgIV, um extrato com imunoglobulinas diversas de vários doadores diferentes, não é o mais racional para se reduzir a carga de beta-amiloide encefálica e tratar a DA. Mesmo não sendo produzido para ter resultados de eficácia, este estudo teve resultados bem discretos para se mostrar uma futura arma terapêutica. Sem falar nos custos de um tratamento deste…

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23375965

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Doença de Alzheimer e risco de AVC: um estudo de coorte populacional

(“Alzheimer disease and risk of stroke: A population-based cohort study”)

Chi NF, Chien LN, Ku HL, Hu CJ, Chiou HY

Neurology. 2013 Feb 19;80(8):705-711

Abstract: Objetivo: Investigar o risco de AVC em pacientes clinicamente diagnosticados com DA, comparados a pacientes sem DA com fatores de risco vascular similares. Métodos: Usando os dados obtidos do Banco de Dados do Serviço de Saúde e Previdência Nacional de Taiwan, nós avaliamos o risco do AVC isquêmico (AVCi) e hemorragia intracerebral (HIC) em pacientes com DA (n=980) que não tinham história de AVC, demência vascular ou outras doenças cerebrais degenerativas. Nosso período de avaliação durou de 2000 a 2010. Nós realizamos uma análise pareada caso-controle na proporção 1:5, nos quais os casos foram pareados com os controles de acordo com seus escores de propensão estimada, os quais eram baseados em fatores de risco vascular existentes e demográficos. Esta abordagem reduziu o viés de seleção. A análise de regressão de proporções de Cox foi usada para se estimar o risco de AVCi e HIC na DA, de acordo com os pares formados. Resultados: No geral, os pacientes com DA tinham um risco mais alto de AVCi e HIC do que aqueles sem DA. A incidência de AVCi nos casos de DA e não-DA foi de 37,8 e 23,2 para 1.000 pessoas/ano, com um hazard ratio ajustado de 1,66 (IC95% 1,37-2,01, p < 0,001). A incidência de HIC nos casos de DA e nos controles sem DA foi de 5,2 e 3,0 para 1.000 pessoas/ano, com um hazard ratio ajustado de 1,70 (IC95% 1,03-2,79, p < 0,037). Conclusão: O diagnóstico clínico de DA está associado com um considerável risco aumentado de ocorrência de AVC.

Comentário: É sabido que a incidência de AVC aumenta com a idade, e que é comum a ocorrência de AVC em pacientes com DA. Este estudo tenta mostrar se a presença de DA é um fator de risco independente para AVC. Os autores se basearam nos dados do sistema de saúde de Taiwan, e mostraram que a incidência de AVC em pessoas com DA é maior do que a dos indivíduos sem DA, mesmo quando as covariáveis foram pareadas nos 2 grupos (idade, hipertensão, cardiopatias, neoplasias, tempo de diagnóstico de DA etc). Contudo, mesmo tendo uma casuística imensa, o desenho do estudo (uma coorte retrospectiva baseada em população, com um banco de dados nacional) pode trazer vários vieses. Baseando-se em como estes dados são armazenados pelo SUS brasileiro, parece-me pouco confiável acreditar nas informações computadas por médicos para a emissão de medicações de alto custo. A afirmação “DA é um fator de risco isolado para ocorrência de AVC” só poderá ser feita com estudos com menos vieses e com um seguimento mais cuidadoso por parte dos investigadores.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23303851

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A sinalização de citocinas neuroinflamatórias e doença de Alzheimer

(“Neuroinflammatory cytokine signaling and Alzheimer’s disease”)

Griffin WS

N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):770-1

Abstract: Não há.

Comentário: O papel dos processos inflamatórios na patogênese da DA e sua relação com a produção de beta-amiloide é um hot topic da literatura atual. Este curto artigo de revisão comenta sobre como situações de estresse ao sistema nervoso (envelhecimento, infecções, traumatismos) induzem a produção de algumas citocinas pró-inflamatórias, como as interleucinas (IL)-12 e IL-23, as quais ativam a micróglia e aumentam a produção de IL-1β, estimulando por último a produção de beta-amiloide e provocando o declínio cognitivo. A revisão comenta sobre os achados de Vom Berg et al. (Nat Med 2012;18:1812-9), que conseguiram reduzir a carga amiloide e o declínio cognitivo em um modelo murino de DA através do bloqueio do receptor das citocinas IL-12 e IL-23, a proteína p40, através de anticorpos monoclonais anti-p40 (ustekinumab e briakinumab). Como estes anticorpos monoclonais já estão sendo usados para tratamento de psoríase, há uma expectativa de que estas drogas sejam liberadas para estudos clínicos em humanos com DA.

Sendo um bom brasileiro, mantenho o otimismo de que estes achados se transformem em um real avanço clínico.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23425171

 

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