Atualizações em Epilepsia – Mar/2013

Publicado: 02/04/2013 em Epilepsia
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Exposição fetal a drogas antiepilépticas e desfecho cognitivo até 6 anos de idade (estudo NEAD): estudo observacional prospectivo

(“Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study”)

Meador KJ, Baker GA, Browning N, Cohen MJ, Bromley RL, Clayton-Smith J, Kalayjian LA, Kanner A, Liporace JD, Pennell PB, Privitera M, Loring DW; NEAD Study Group

Lancet Neurol. 2013 Mar;12(3):244-52

Abstract: Introdução: Muitas mulheres em idade fértil fazem uso de drogas antiepilépticas (DAEs), mas os efeitos cognitivos decorrentes da exposição fetal são desconhecidos. Nosso objetivo foi avaliar os efeitos das drogas antiepilépticas mais usadas na cognição de crianças até 6 anos de idade. Métodos: Nesse estudo prospectivo, observacional, cego, multicêntrico, nós selecionamos mulheres com epilepsia em uso de monoterapia (carbamazepina, lamotrigina, fenitoína ou valproato) entre outubro de 1999 e fevereiro de 2005, em 25 centros de epilepsia no Reino Unido e USA. O desfecho primário foi avaliar o coeficiente de inteligência aos 6 anos (QI-6) em todas as crianças, avaliadas com regressão linear ajustado pelo QI materno, DAE, dose padronizada, idade gestacional ao nascimento, uso periconcepcional de folato. Resultados: Foram incluídas 305 mães e 311 crianças (6 pares de gêmeos) na primeira análise. 224 crianças completaram os 6 anos de seguimento. Análise multivariada demonstrou que o QI-6 foi menor após exposição ao valproato (média 97, 95% CI 94-101) do que carbamazepina (105, 102-108; p=0,0015), lamotrigina (108, 105-110; p=0,0003) ou fenitoína (108, 104-112; p=0,0006). Crianças exposta ao valproato tinham piores pontuações para testes de habilidade verbal e memória comparada às crianças expostas a outros tipo de DAES, e nos testes não-verbais e de função executiva comparada com lamotrigina (mas não comparada com carbamazepina ou fenitoína). Altas doses de valproato foram negativamente associadas com QI (r=- 0,56, p<0,0001), habilidade verbal (r=-0,40, p=0,0045), habilidade não verbal (r=-0,42, p=0,0028), memória (r=-0,30, p=0,0434) e funções executivas (r=-0,42, p=0,0004), mas outras DAEs não foram. QI-6 correlaciona com QI em idades mais novas e QI melhora com a idade para crianças expostas a qualquer DAE. Comparados com a amostra normativa (173[93%] de 187 crianças), crianças destras foram menos frequentes no nosso estudo total (185[86%] de 215; p=0,0404), no grupo Lamotrigina (59[83%] de 71; p=0,0287) e valproato (38[79%] de 40; p=0,0089). Habilidades verbais foram piores que habilidades não verbais em crianças no nosso estudo global e nos grupos lamotrigina e valproato. Média dos QIs foi maior em crianças expostas ao folato periconcepcional (108, 95% CI 106-111) do que aquelas crianças não expostas (101, 98-104; p=0,009). Conclusão: Exposição fetal ao valproato tem associação dose dependente em reduzir as habilidades cognitivas em uma série de domínios aos 6 anos de idade. Números reduzidos de destros e de habilidades verbais podem ser atribuídos a mudanças na lateralização cerebral induzidas pela exposição à DAEs. A associação positiva do folato periconcepcional com QI é consistente com outros estudos recentes.

Comentário: O uso de DAEs em mulheres em idade fértil é um problema comum em nosso meio. Embora conhecêssemos, pelo menos em parte, os potenciais efeitos teratogênicos dessas drogas, não há dúvidas que o risco de uma crise epiléptica, principalmente as do tipo tônico-clônico generalizadas, é maior do que os potenciais riscos que as DAEs trazem ao feto. Dentre as DAEs comumente usadas na prática, o Valproato é sabidamente uma das DAEs com maior potencial teratogênico. O grande problema é quando deparamos com pacientes com epilepsias generalizadas, que estão em idade fértil e em uso do valproato. O presente estudo tem como objetivo avaliar os efeitos das DAEs no desenvolvimento cognitivo em crianças expostas a essas drogas (Carbamazepina, Fenitoína, Valproato e Lamotrigina) no período fetal. A força desse estudo está no seu desenho prospectivo (acompanhou as crianças ao longo de 6 anos, realizando testes com 2, 3, 4,5 e 6 anos de idade), avaliador cego, utilizando medidas já padronizadas na literatura e com um bom controle das variáveis confundidoras (o autor controlou nível sérico das DAEs, diário de crises, nível de escolaridade materno, QI materno, idade da mãe ao engravidar, história médica pregressa, renda familiar, diferenças culturais (UK x USA), aderência terapêutica, uso de drogas, tabaco ou álcool, gestações prévias, peso ao nascer, amamentação, gestação não planejada e uso de folato e outras drogas). Apesar de não ter grupo controle no estudo (não foi permitido pelo NIH) e de ter tido uma amostra relativamente pequena, com perda de crianças durante o follow-up, ainda sim o estudo nos traz evidências que exposição fetal ao valproato tem associação dose-dependente em reduzir habilidades cognitivas em diversos domínios aos 6 anos de idade. O autor ainda alerta que clínicos e pacientes em idade fértil devem estar cientes desses achados ao escolher o melhor tratamento durante essa fase da vida.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23352199

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Variações morfológicas na formação hipocampal em epilepsia: dados de imagem, clínicos e eletrofisiológicos

(“Morphological variations of hippocampal formation in epilepsy: Image, clinical and electrophysiological data”)

Hamad AP, Carrete H Jr, Bianchin MM, Ferrari-Marinho T, Lin K, Yacubian EM, Vilanova LC, Garzon E, Caboclo LO, Sakamoto AC

Epilepsy Behav. 2013 Jan;26(1):67-70

Abstract: Variações morfológicas na formação hipocampal (MVHF) são observadas em pacientes com epilepsia, mas também em indivíduos normais. O papel preciso desses achados em epilepsia não é totalmente esclarecido. Esse estudo avalia a morfologia da formação hipocampal (HF) de indivíduos assintomáticos (n=30), de pacientes com epilepsia do lobo temporal mesial por esclerose hipocampal (MTLE-HS) (n=68), pacientes com malformação cortical do desenvolvimento hipocampal (MCD) (n=34) ou pacientes com variações morfológicas puras da formação hipocampal (pure MVHS) (n=12).  Dados clínicos e eletrofisiológicos de pacientes com MVHF foram analisados. Variações morfológicas da formação hipocampal foram mais frequentemente observadas em pacientes com MCD do que em pacientes com MTLE-HS ou em indivíduos assintomáticos. Pacientes com variações morfológicas puras da formação hipocampal mostraram maior incidência de crises de início extratemporal. Pacientes refratários foram mais associados a outras anormalidades como HS ou MCD, do que com variação da formação hipocampal. Portanto, apesar das anormalidades morfológicas da formação hipocampal ter um papel na epileptogênese, elas parecem contribuir pouco para a refratariedade.

Comentário: O objetivo do estudo foi observar a morfologia da formação hipocampal de 114 pacientes consecutivos com MTLE-HS, MCD ou MVHF pura e 30 controles normais. O autor encontrou que variações morfológicas da formação hipocampal foram significativamente mais frequentes em pacientes com MCD do que em pacientes com MTLE-HS ou em indivíduos normais e que apesar de alterações morfológicas na formação hipocampal desempenharem um papel na epileptogênese, elas parecem ter um papel menor em relação à refratariedade das crises.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23220462

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Crises não-epilépticas psicogênicas em um centro terciário no Brasil

(“Psychogenic non-epileptic seizures at a tertiary care center in Brazil”)

Alessi R, Valente KD

Epilepsy Behav. 2013 Jan;26(1):91-5

Abstract: Apesar de crises não epilépticas psicogênicas (PNES) ser um fenômeno mundial, grande parte do nosso conhecimento é baseado em estudos conduzidos nos EUA, Europa e Austrália. Há poucos dados a respeito de PNES na América do Sul. Este estudo faz uma análise detalhada de características demográficas, clínicas e psicossocial de 102 pacientes brasileiros com PNES. Setenta e oito pacientes eram mulheres (76,4%) com média de idade de 35,27 anos. Média de idade no início das crises foram 27,85 anos; média do tempo de diagnóstico foi de 7,89 anos; 87,25% moravam com suas famílias; 56,89% eram solteiras e somente 33 (39,75%) trabalhavam regularmente. Depressão foi diagnosticada com 48,03%. 33 pacientes foram erroneamente diagnosticadas com epilepsia e estavam em uso de drogas antiepilépticas. Fatores estressantes foram encontrados em 57,84%. Este é o primeiro estudo brasileiro que contém uma grande amostra de pacientes com PNES documentadas por vídeo-EEG e corrobora com a ideia que PNES é um fenômeno mundial que divide similaridades, apesar de diferenças culturais e sociais.

Comentário: Este artigo aborda o tema crises não-epilépticas psicogênicas, enfatizando os aspectos demográficos, psiquiátricos e socioculturais no Brasil. A amostra foi coletada utilizando-se o vídeo-EEG, selecionando pacientes que comprovadamente tiveram PNES durante o registro. Incluiu tanto pacientes que tinham somente PNES no vídeo-EEG quanto aqueles que tiveram crises epilépticas + PNES. Estudo interessante que desenha o perfil dos pacientes com crises psicogênicas no Brasil e conclui que apesar das diferenças culturais e sociais do nosso país com outros países que já realizaram esse tipo de estudo, poucos dos achados diferem dos estudos conduzidos na Europa, EUA e Austrália, comprovando ser este um fenômeno mundial.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23247270

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Tratamento com drogas antiepilépticas durante a gestação: mudanças na disposição da droga e implicações clínicas

(“Antiepileptic drug treatment in pregnancy: Changes in drug disposition and their clinical implications”)

Tomson T, Landmark CJ, Battino D

Epilepsia. 2013 Mar;54(3):405-14

Abstract: Gestação é um estado onde alterações farmacocinéticas são mais pronunciadas e rápidas em todo o período da vida. As consequências dessas mudanças podem ser de longo alcance, pelo menos no manejo da epilepsia onde riscos de um descontrole de crises durante a gestação necessita ser balanceado contra efeitos teratogênicos potenciais das drogas antiepilépticas (DAEs).  Este artigo tem como objetivo revisar a literatura sobre os efeitos gestacionais na farmacocinética de velhas e novas gerações de DAEs e discutir as implicações no tratamento da epilepsia da mulher durante a gestação. A gestação pode afetar a farmacocinética das DAEs em qualquer nível, desde a absorção, distribuição, metabolismo ou eliminação. O efeito varia dependendo do tipo de DAE. O maior declínio na concentração sérica é visto nas DAEs que são eliminadas pela gluconidação (UGT), em particular a Lamotrigina onde os efeitos são maiores. Concentração sérica das DAEs que são eliminadas pelos rins, por exemplo, levetiracetam, também pode diminuir significativamente. Algumas DAEs como carbamazepina, parecem ser afetadas apenas superficialmente pela gestação. Dados de farmacocinética durante a gestação são faltantes para algumas das DAEs da nova geração como: pregabalina, lacosamida, retigabina e acetato de eslicarbazepina. Onde os dados são disponíveis, os feitos na concentração sérica durante a gestação variam consideravelmente de indivíduos para indivíduos e são, assim, difíceis de predizer. Apesar de estudos sistemáticos de larga escala de relevância clínica sobre alterações farmacocinéticas faltarem, séries de casos prospectivos e retrospectivos relataram a associação entre declínio na concentração sérica e piora no controle de crises. A utilidade da monitorização de rotina da concentração séricas das DAEs na gestação e o ajuste baseado nesses níveis são discutidos no artigo. Nós sugerimos que a monitorização é importante, principalmente quando a mulher usa doses baixas, mas efetivas das DAEs e tem concentração sérica baixa antes da gravidez e quando a concentração ótima individual pode ser usada como referência.

Comentário: Bom artigo de revisão que aborda individualmente cada droga antiepiléptica (DAE) e destaca as particularidades de cada uma durante a gestação. Artigo indispensável para quem lida com pacientes gestantes e com epilepsia e que, constantemente, é desafiado pelo dilema aumentar a dose da DAE x risco dose dependente para o feto.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23360413

 

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