Atualizações em Distúrbios de Movimento – Mar/13

Publicado: 07/04/2013 em Distúrbios de Movimento
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Levodopa-carbidopa de liberação prolongada (IPX066) comparada com levodopa-carbidopa de liberação imediata em pacientes com doença de Parkinson e flutuações motoras: um estudo fase 3 randomizado e duplo-cego

(“Extended-release carbidopa-levodopa (IPX066) compared with immediate-release carbidopa-levodopa in patients with Parkinson’s disease and motor fluctuations: a phase 3 randomised, double-blind trial”)

Hauser RA, Hsu A, Kell S, Espay AJ, Sethi K, Stacy M, Ondo W, O’Connell M, Gupta S; IPX066 ADVANCE-PD investigators

Lancet Neurol. 2013 Apr;12(4):346-56

Abstract: Introdução: IPX066 é uma formulação em cápsula oral, de liberação prolongada de levodopa-carbidopa. Nós almejamos avaliar esta formulação de liberação prolongada versus levodopa-carbidopa de liberação imediata em pacientes com doença de Parkinson (DP) e flutuações motoras. Métodos: Nós fizemos um estudo fase 3, randomizado e duplo-cego em 68 centros clínicos e acadêmicos na América de Norte e Europa. O pacientes com DP que tinham pelo menos 2,5h de tempo em off por dia foram submetidos a 3 semanas de um ajuste de dose de levodopa-carbidopa de liberação imediata, de modo aberto, seguido de 6 semanas de conversão de dose de levodopa-carbidopa de liberação prolongada de modo aberto. Estes pacientes foram alocados aleatoriamente (1:1), por uso de um sistema interativo conectado à internet, para 13 semanas de tratamento duplo-cego com levodopa-carbidopa de liberação imediata e de liberação prolongada, além de placebos pareados. O medida de desfecho primário foi o tempo em off como uma porcentagem das horas em despertar em todos os pacientes aleatoriamente alocados aos grupos de tratamento, ajustados pelos valores iniciais. Achados: Entre setembro de 2009 e agosto de 2010, nós recrutamos 471 participantes, dos quais 393 (83%) foram aleatoriamente alocados no período de tratamento de manutenção duplo-cego e foram incluídos na análise de eficácia principal. Como uma porcentagem das horas em despertar, 201 pacientes foram tratados duplo-cegos com levodopa-carbidopa de liberação prolongada (média de 3,6 doses por dia) tiveram maiores reduções no tempo em off que os 192 pacientes tratados com levodopa-carbidopa de liberação imediata (média de 5 doses por dia) tiveram. As médias [de tempo em off] ao final do estudo, ajustadas com as covariáveis, foram de 23,82% para a levodopa-carbidopa de liberação prolongada e 29,79% para a levodopa-carbidopa de liberação imediata (média de diferença -5,97; IC95% -9,05 a -2,89; p < 0,0001). A levodopa-carbidopa de liberação prolongada reduziu o tempo em off diário em -1,17 hora [IC95% -1,67 a -0,66; p < 0,0001) comparado com a levodopa-carbidopa de liberação imediata. Durante a conversão de dose com a levodopa-carbidopa de liberação prolongada, 23 (5%) dos 450 pacientes foram retirados por eventos adversos e 13 (3%) foram retirados pela falta de eficácia. No período de manutenção, o efeito adverso mais comum foi insônia (7 [3%] dos 201 pacientes alocados no grupo levodopa-carbidopa de liberação prolongada vs. 2 [1%] de 192 pacientes alocados no grupo levodopa-carbidopa de liberação imediata), náusea (6 [3%] vs. 3 [2%]), e quedas (6 [3%] vs. 4 [2%]). Interpretação: A levodopa-carbidopa de liberação prolongada deve ser útil como tratamento para pacientes com DP que têm flutuações motoras, com potenciais benefícios incluindo redução do tempo em off e redução na frequência de doses de levodopa.

Comentário: O tratamento da DP após início das complicações motoras é um assunto bastante discutido na literatura neurológica, com várias tentativas de novas drogas e formulações, porém sem resultados relevantes. Este estudo clínico fase 3, controlado com placebo, testa uma nova formulação de levodopa-carbidopa com absorção programada e liberação prolongada, proporcionando um reduzido pico plasmático da levodopa e aumentando sua meia-vida. Os resultados mostram que houve uma redução do tempo em off (ou seja, o período do dia em que o doente fica mais “travado” e incapacitado) e no número de tomadas de medicação (mesmo sendo de liberação prolongada, os pacientes tiveram de tomar esta medicação 3 a 4 vezes ao dia ainda), com baixa taxa de efeitos adversos. Sendo assim, esta é mais uma opção terapêutica que teremos para tratar estes pacientes, porém eu gostaria de comentar 2 pontos: (1) houve redução no número de tomadas por dia, porém a dose de levodopa usada no grupo prolongado dobrou! Não se sabe se este aumento da carga diária de levodopa, mesmo com liberação controlada, pode intensificar as modificações plásticas anormais típicas do uso crônico da droga; (2) o tempo de tratamento do estudo foi de apenas 13 semanas, logo não se pode dizer que há diferença entre as formulações quanto ao desenvolvimento de discinesias.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23485610

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Tremor essencial aos 10, 20, 30, 40: Retratos clínicos da doença por década de duração

(“Essential tremor 10, 20, 30, 40: clinical snapshots of the disease by decade of duration”)

Louis ED, Gerbin M, Galecki M

Eur J Neurol. 2013 Mar 21

Abstract: Introdução e Propósito: O tremor essencial (TE) é uma doença neurológica crônica e progressiva na qual o incômodo da moléstia surge de modo lento. Há poucos estudos de longa duração, e o estado clínico e funcional dos pacientes, em cada década de duração da doença, não tem sido documentada em detalhes. Nós usamos dados transversais de 335 pacientes com TE (duração da doença 1-81 anos) para produzir um retrato clínico da doença em cada década de duração (isto é, < 10, 10-19, 20-29, 30-39, > 40 anos). Nós esperamos que estes dados sejam de valor no contexto clínico-prognóstico tanto para pacientes quanto para seus médicos assistentes. Métodos: Neste estudo transversal clínico-epidemiológico realizado no Centro Médico da Columbia-University, cada paciente foi submetido a uma única avaliação, incluindo medidas auto-descritas da disfunção causada pelo tremor, medidas baseadas em performance da função, e avaliações feitas por neurologista do tipo de tremor, localização e gravidade. Resultados: Várias medidas de gravidade do tremor aumentaram ao longo do período dos intervalos das décadas. Em casos com > 40 anos de duração, um terço dos pacientes tinham tremor em pelo menos 2 localizações craniais (pescoço, voz, mandíbula), e a proporção de pessoas com tremor de alta amplitude alcançou 20,3% (no desenho de espirais), 33,8% (derrubar líquido ao beber) e 60,8% (derrubar comida usando uma colher). Mesmo ainda no grupo com tremor de maior duração, poucos pacientes (< 10%) estavam incapacitados (ou seja, estar completamente incapaz de realizar estas tarefas acima descritas), e um terço deles permanecia sem tremor cranial. Conclusões: Estes dados mostram um retrato do declínio progressivo década-a-década no TE. Ainda que os pacientes com longo tempo de duração não tenham convertido para o mesmo estágio de tremor grave, funcionalmente incapacitante e difuso. Neste aspecto, os pacientes com TE de longa duração apresentaram um quadro heterogêneo.

Comentário: Após o diagnóstico de TE, todo paciente sente a natural ansiedade de saber se aquela doença se assemelha à doença de Parkinson, com sua característica de progressão. Mesmo dizendo que são coisas totalmente diferentes, nós sabemos que a TE também é uma doença crônica de caráter progressivo, mas não sabemos exatamente como é esta progressão. Este trabalho avaliou vários pacientes com TE em diferentes décadas de duração da doença, e mostrou que o tremor piora progressivamente, com declínio funcional associado. Porém, os pacientes com mais de 40 anos de duração de TE têm baixíssima taxa de incapacidade funcional e de tremor cefálico (que gera muito incômodo social). Infelizmente, o trabalho não avaliou o impacto das medicações sobre tremor e função no decorrer do tempo. Trata-se de um artigo de leitura fundamental para neurologistas que tratam esta comum doença, para informar seus pacientes de como os sintomas progredirão ao longo dos anos.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23521518

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O desenvolvimento da terapia celular dopaminérgica para doença de Parkinson – Desistir ou prosseguir?

(“Developing dopaminergic cell therapy for Parkinson’s disease-give up or move forward?”)

Lindvall O

Mov Disord. 2013 Mar;28(3):268-73

Abstract: Apesar de 3 décadas de estudos básicos e clínicos, não há ainda tratamento celular dopaminérgico para DP. Vários argumentos têm mostrado que esta abordagem, tão testada com o implante de tecido humano fetal mesencéfalico rico em dopamina, nunca será de uso clínico e deveria ser abandonada: (1) falta de eficácia em 2 estudos controlados com cirurgia sham; (2) ocorrência de discinesias graves não-induzidas por medicações em um subgrupo de pacientes transplantados; (3) a o processo patológico destrói os neurônios implantados; e (4) os sintomas não-motores não serão influenciados pelo enxerto dopaminérgico intraestriatal. Aqui, o autor argumenta que, baseado em avanços científicos recentes, o desenvolvimento de uma terapia celular dopaminérgica para DP deveria continuar. Fatores influenciando o desfecho após o transplante têm sido identificados, e os neurônios dopaminérgicos podem ser gerados em grandes números a partir de células-tronco. Os mecanismos de discinesia induzida por enxerto estão muito mais desenvolvidos, e pacientes com implantes com bom funcionamento podem exibir uma recuperação motora de longo prazo com valor terapêutico, mesmo na presença de sintomas não-motores.

Comentário: Vista no princípio como o tratamento do futuro, o enxerto de células dopaminérgicas no estriado sofreu um verdadeiro ostracismo científico, após estudos que não mostraram sua eficácia clínica e que poderia provocar surgimento de tumores e discinesias intratáveis. O autor deste artigo, um entusiasta do método, mostra os argumentos contra o tratamento e a favor de mais pesquisas na área. Muito interessante ver como o pesquisador (da lendária Universidade de Lund, onde Arvid Carlsson descobriu a dopamina) nos apresenta o atual estado do problema e como podemos superá-lo. Particularmente, acho que este tipo de terapia focada na estrita reposição dopaminérgica não tem mais espaço na atual concepção da DP como uma doença de múltiplos sistemas neurotransmissores. Devemos nos focar na causa fundamental da patogênese, e não gastar esforços em apenas restaurar níveis de dopamina no estriado. Esta é a mesma estratégia que utilizamos nos últimos 40 anos. Agora, creio que devemos estudar com carinho a técnica de transplante de enxertos de tecido nervoso e reposição neuronal, pois isso sim é promissor e tem infinitas aplicabilidades clínicas.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23401015

 

comentários
  1. […] estão surgindo, com superioridade à levodopa comum em pacientes com DP avançada. O IPX066 (https://neuropolaca.com/2013/04/07/atualizacoes-em-disturbios-de-movimento-mar13/) é a droga mais promissora nesta linha. Além disso, há novidades também quanto à via de […]

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