Atualizações em Neuroimunologia – Abr/13

Publicado: 12/05/2013 em Neuroimunologia
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Novas opções terapêuticas para o tratamento da Miastenia Gravis: uma visão do futuro

(“Biologics and other novel approaches as new therapeutic options in myasthenia gravis: a view to the future”)

Dalakas MC

Ann N Y Acad Sci. 2012 Dec;1274:1-8

Abstract: A miastenia gravis (MG) é uma doença causada por anticorpos que estimulam a cascata de complemento contra receptores de acetilcolina (AChR). Além dos anticorpos e da cascata de complemento, a patofisiologia dessa doença envolve fundamentalmente células T reguladoras (células Treg), células Th17, e o reconhecimento de epitopos dos AChR por células T CD4+.  Novos agentes biológicos, no momento em estudo, oferecem potencial para um tratamento da MG mais específico, visando os seguintes processos: (1) Moléculas reguladoras de células T, sejam elas intracelulares, ou que funcionem na coestimulação ou transdução dessas células; (2) células B – atuando em receptores CD20 ou em fatores tróficos de células B como BAFF e APRIL; (3) cascada de complemento – ao se regular C5, pode-se impedir a formação de MAC; (4) citocinas e seus receptores, modulando interleucinas (IL)-6, IL-17, ou as Janus Tyrosine Kinases (JAK)1 e JAK3; (5) células de  adesão / moléculas reguladoras da migração de células T; 6) reengenharia de anticorpos patogênicos (i.e., molecular decoys) através da construção de anticorpos recombinantes que bloqueiam a estimulação da cascata de complemento pelos anticorpos patogênicos. Apesar do perfil terapêutico promissor desses agentes, o fato do custo excessivo e complicações raras devem ser levados em consideração, necessitando de estudos controlados para podemos equilibrar segurança, eficácia, benefícios e riscos.

Comentário: A MG é talvez uma das doenças neurológicas da qual mais se sabe a respeito da fisiopatologia. Apesar disso, ainda não temos um medicamento de controle da doença e sim, o medicamento mais usado controla os sintomas. Esse artigo foca esta questão e traz algumas esperanças de novos medicamentos para casos refratários a atual medicação. O interessante é que essas novas possibilidades farmacêuticas atuam em diferentes vias imunológicas. Exemplos de possíveis medicamentos que já estão em estudos clínicos para a utilização na miastenia gravis são: rituximab (atuando em células B), eculizumab (atuando na cascata de complemento). Outros medicamentos sugeridos são: daclizumab (atuando em células T), natalizumab (atuando na migração de linfócitos), assim como outras sugestões. Também é interessante olhar a figura 1 do artigo, que sumariza a fisiopatologia da MG, assim como os novos potenciais alvos no tratamento dessa doença.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23252891

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Resposta TH17 ( e não TH1) fundamenta a abolição da atividade de Esclerose Múltipla em pacientes após transplante de células tronco hematopoiéticas

(“Diminished Th17 (not Th1) responses underlie multiple sclerosis disease abrogation after hematopoietic stem cell transplantation”)

Darlington PJ, Touil T, Doucet JS, Gaucher D, Zeidan J, Gauchat D, Corsini R, Kim HJ, Duddy M, Jalili F, Arbour N, Kebir H, Chen J, Arnold DL, Bowman M, Antel J, Prat A, Freedman MS, Atkins H, Sekaly R, Cheynier R, Bar-Or A; Canadian MS/BMT Study Group

Ann Neurol. 2013 Mar;73(3):341-54

Abstract: Objetivos: Definir as mudanças no fenótipo e na resposta funcional das células T reconstituídas em pacientes portadores de Esclerose Múltipla (EM) agressiva tratados com quimioterapia ablativa e transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas (TATCH). Métodos: Dados clínicos e imagens de Ressonância Magnética foram acompanhados serialmente no intuito de acessar a atividade da EM em pacientes que participam do Estudo Canadense de TATCH no tratamento da EM. A cinética da reconstituição imune foi acompanhada através de citometria de fluxo, estudando subpopulações de células do sistema imune. A função do Timo foi acessada através de “T-cell receptor excision circle analysis”, assim como citometria de fluxo para células CD31+ ou células recém-emigradas do timo (RTEs). Ensaios funcionais foram realizados para avaliar respostas das células T-autoreativas específicas para antígenos do sistema nervoso central, e sua capacidade para gerar respostas TH1, TH17 e TH1/17. Resultados: A completa ausência de novos surtos clínicos e de novas lesões inflamatórias, durante os 2 anos que sucederam o TATCH foram associadas a uma diminuição sustentada de células T virgens, apesar da restauração tímica e liberação de RTEs. Reemergência de células T específicas para antígenos de mielina exibiram as mesmas respostas TH1 e TH2 que antes do transplante. Em contraste, o repertório de células T após transplante mostrou um repertório com capacidade diminuída para montar uma reposta TH17.

Comentário: O TATCH, com diferentes protocolos, vem sendo usado em alguns centros médicos no tratamento de EM refratária a terapia imunomoduladora de primeira linha. Até  o momento, ainda há muitas dúvidas em como essa terapêutica atua na EM, em especial na fase de reconstituição imune. É justamente essa a intenção do artigo. Interessantemente, uma dos resultados se dá na direção contrária de que se especulava, ou seja, as células T específicas para antígenos da mielina são reconstituídas.  Demais resultados também serão resumidos e comentados:

Esse estudo acompanhou 14 pacientes com diagnóstico de EM com evolução agressiva. Esses pacientes tinham ao menos 1 surto/ano em uso prévio de terapia imunomoduladora (a maior parte Rebif). O EDSS antes do transplante variava de 3,5 a 6,5 e, após, de 1,5 a 8.

  • Novos surtos clínicos: nenhum surto clínico no período de 2 anos após TATCH.
  • EDSS: 21,4% dos pacientes melhoraram seu EDSS em mais de 0.5 pontos;  64,3% dos pacientes mantiveram o EDSS em uma faixa de 0,5 pontos acima ou abaixo do EDSS pré- transplante e 14,3 % pioraram seu EDSS (esses pacientes eram os únicos com EDSS pré- transplante igual a 6,5).
  • Lesões em RNM: nenhuma nova lesão GD+ ou em T2 foi visualizada após o TATCH
  • Reconstituição imune após 2 anos:
  1. Células CD4: reduzido o número total
  2. Células CD8: reconstituído
  3. Relação CD4/CD8: diminuída,  com tendência para crescimento após 18 meses.
  4. T regs: inconclusivo. Talvez estável
  5. Função Tímica: reconstituída após 9-18 meses após o transplante.
  6. Pool de células T e citocinas:
    1. Reemergência de células CD8 reativas a múltiplos epítopos de mielina.
    2. Células Th17 e Th1/17 diminuídas.
    3. Níveis de IL 17, IL-1 beta, IL-6 diminuídos
    4. Células TH1 níveis normais.

Apesar da conclusão interessante, gostaria de lembrar que esses resultados são válidos no protocolo Canadense, que utiliza uma quimioterapia altamente imunoablativa. Também é mister analisar que apesar de não haver indício de atividade inflamatória nos pacientes, 14,3% dos pacientes tiveram piora de seu EDSS.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23463494

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Eculizumab em Desordens do Espectro de Neuromielite Óptica AQP4-IgG positivas: um estudo clínico aberto

(“Eculizumab in AQP4-IgG-positive relapsing neuromyelitis optica spectrum disorders: an open-label pilot study”)

Pittock SJ, Lennon VA, McKeon A, Mandrekar J, Weinshenker BG, Lucchinetti CF, O’Toole O, Wingerchuk DM

Lancet Neurol. 2013 Apr 25

Abstract: Introdução: Ativação da cascata de complemento após a ligação de um anticorpo IgG ao canal de aquaporina-4 (AQP4) é considerado como o fator determinante da lesão astrocítica e inflamação do Sistema  Nervoso Central na Neuromielite Óptica. O propósito deste estudo foi investigar o uso do Eculizumab – um anticorpo terapeutico monoclonal IgG que neutraliza a proteina C5 da cascata de complemento- nas desordens do espectro de Neuromielite Óptica. Métodos: Durante o período de 20 de Outubro de 2009 a  3 de Novembro pacientes foram recrutados em 2 centros americanos para participarem de um estudo clínico aberto . Os pacientes eram AQP4-IgG positivos, maiores de 18 anos, com o diagnóstico de desordem do espectro de Neuromielite óptica, e com ao menos 2 surtos nos últimos 6 meses ou 3 surtos no último ano. Pacientes receberam vacina antimeningocócica da primeira visita e 2 semanas depois iniciaram o tratamento com Eculizumab.  Eles receberam 600 mg de Eculizumab endovenoso semanalmente por 4 semanas, 900 mg na quinta semana e 900 mg a cada 2 semanas por 48 semanas. Os desfechos primários foram eficácia (medido pelo número de surtos [déficit neurológico funcional durando pelo menos 24 horas e não atribuível a outra causa identificável)] e segurança. Desfechos secundários foram EDSS, deambulação (escore de Houser) e acuidade visual. No seguimento clínico (após 6 semanas e no terceiro, sexto, nono e um ano de tratamento; e 3 e 12 meses após término do tratamento) era realizado exame neurológico completo assim como questionário de eventos adversos. Esse ensaio clínico foi registrado no ClinivalTrial.gov, número NCT00904826. Resultados:  14 pacientes foram inscritos, todos mulheres. Após 12 meses de tratamento com Eculizumab 12 pacientes não apresentaram surto, 2 tiveram surtos prováveis. A média de surtos por ano caiu de 3 antes do tratamento ( variação de 2 a 4) para 0 (zero a um) durante o tratamento (p< 0.0001). Nenhum paciente piorou a capacidade funcional. O EDSS médio melhorou de 4.3 ( variação de 1.0 – 8.0) para antes do tratamento para 3.5 (0 – 8.0) durante o tratamento ( p = 0.0078). 2 pacientes melhoraram por 2 pontos e 3 melhoraram em 1 ponto no escore de Houser; nenhuma mudança foi registrada nos outros pacientes. A acuidade visual melhorou em pelo menos um olho por 1 ponto em 4 pacientes, e por 2 pontos em 1 paciente, nenhuma mudança foi registrada nos outros pacientes. 1 paciente teve sepse meningocócica e meningite estéril após 2 meses da primeira infusão de Eculizumab e mesmo assim terminou o tratamento proposto com o anticorpo monoclonal após recuperação completa. Nenhum efeito adverso relacionado a droga ocorreu. 8 surtos em 5 pacientes ocorreram após 1 anos da retirada do Eculizumab. Conclusão: Eculizumab parece ser bem tolerado, reduz a frequência de surtos e estabiliza ou melhora a capacidade neurológica dos pacientes com desordens do espectro de neuromielite óptica agressiva. Os efeitos aparentes de Eculizumab merecem serem investigados em estudos maiores, randomizados e controlados.

Comentário: Esse artigo traz uma nova sugestão para a terapêutica na Neuromielite óptica. O interessante foi que esse medicamento foi escolhido para ser testado nessa doença a partir do conhecimento da fisiopatologia, mostrando o quanto a pesquisa básica é importante. Também é de parabenizar o estudo que no artigo mostra os critérios de inclusão e exclusão claramente. O resultado é promissor, principalmente quando se analisa que as 14 pacientes que foram seguidas, tinham uma forma agressiva (de uma doença que classicamente tem até um pior prognóstico do que a Esclerose Múltipla) ou não responsiva a tratamentos prévios (rituximab, azatioprina, micofenolato). Em relação a segurança, uma das 14 pacientes apresentou meningite, mesmo após vacinação. Outro problema seria o custo desse medicamento. Agora é aguardar os próximos estudos

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23623397

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