Atualizações em Neurologia Cognitiva – Mai/13

Publicado: 09/06/2013 em Neurologia Cognitiva
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Caracterização do fenótipo de Huntington na expansão intermediária das repetições CAG no PHAROS

(“Characterization of the Huntington intermediate CAG repeat expansion phenotype in PHAROS”)

Killoran A, Biglan KM, Jankovic J, Eberly S, Kayson E, Oakes D, Young AB, Shoulson I

Neurology. 2013 May 28;80(22):2022-7

Abstract: Objetivos: Nós avaliamos o fenótipo clínico conferido pela expansão de repetições CAG de tamanho intermediário no alelo da huntingtina, em um estudo populacional. Métodos: O Prospective Huntington At Risk Observational Study (PHAROS) recrutou adultos em risco para doença de Huntington (DH). Eles foram avaliados a cada 9 meses, aproximadamente, com o Unified Huntington’s Disease Rating Score (UHDRS) por investigadores cegos para o estado genético dos participantes. Os escores da UHDRS foram comparados de acordo com o número de repetições CAG no gene da huntingtina: expandido > 36, intermediário entre 27 a 35, e controle não-expandidos < 26. Resultados: Cinquenta (5,1%) dos 983 participantes tiveram um alelo intermediário (AI). Eles foram similares aos controles nas medidas motoras, cognitivas e funcionais da UHDRS, mas foram significativamente piores comportamentalmente em apatia e ideação suicida. Em 5 dos 9 itens comportamentais e no comportamento total, os escores do grupo AI foram piores que aqueles dos controles e dos participantes com CAG expandido, os quais foram pontuados pior que os controles nas 6 medidas de comportamento. As taxas de retenção (de pacientes do estudo) em 4 anos foram de 48% para o grupo AI, em comparação com 60% dos expandidos e controles. Conclusões: Numa coorte de risco para DH, o AI foi associado com anormalidades comportamentais significativas, mas com motricidade e cognição normais. Este fenótipo comportamental pode representar um estado prodrômico de DH, com potencial para posteriores manifestações clínicas, ou pode ser parte de um distinto fenótipo da doença, independente do comprimido de expansões de CAG.

Comentário: Para o diagnóstico genético de presença da mutação na DH, é necessário que o indivíduo tenha mais que 35 repetições do trinucleotídeo CAG, e por ser uma doença de penetrância completa, estes indivíduos invariavelmente desenvolverão a doença em algum momento da vida. Caso o indivíduo tenha menos de 26 expansões, ele não tem risco de desenvolver DH. Porém, se a pessoa tiver de 27 a 35 expansões, a situação fica menos clara, e chamamos esta expansão de intermediária. Não sabemos o que acontecerá com esta pessoa, mas as chances de desenvolver DH são menores que naqueles com muitas expansões. Este trabalho mostra que, mesmo sem DH, estes indivíduos já apresentam mais alterações de comportamento do que os controles, principalmente maiores taxas de apatia e ideação suicida. Isso nos impõe a pergunta: será que os indivíduos com expansão intermediária já seriam um fenótipo distinto de DH?

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23624566

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Comprometimento cognitivo leve: Incidência e fatores de risco vascular em uma coorte populacional

(“Mild cognitive impairment: Incidence and vascular risk factors in a population-based cohort”)

Ganguli M, Fu B, Snitz BE, Hughes TF, Chang CC

Neurology. 2013 Jun 4;80(23):2112-20

Abstract: Objetivo: Nós examinamos a incidência de comprometimento cognitivo leve (CCL) e seus potenciais fatores de risco vascular em um estudo prospectivo populacional. Métodos: Uma coorte populacional aleatória e estratificada pela idade (n do baseline = 1982), seguida por até 4 anos, foi anualmente avaliada cognitivamente e na funcionalidade do dia-a-dia. As taxas de incidência foram calculadas tanto para as definições cognitivas (CCL neuropsicológico – CCL-NP) quanto para funcional (Clinical Dementia Rating – CDR = 0,5) de CCL. Várias medidas de risco vascular, metabólico e inflamatório foram avaliadas no baseline. As análises de fatores de risco usaram modelos de sobrevivência, seguidos por modelos conjuntos. Resultados: As taxas de incidência para CCL-NP e CDR = 0,5 foram de 95 e 55 para 1.000 pessoas/ano. Nos modelos conjuntos individuais, os fatores de risco para CCL-NP foram diabetes e adiposidade, enquanto que o genótipo APOE ε4 e insuficiência cardíaca aumentaram o risco de desgaste. Adiposidade, AVC, insuficiência cardíaca e diabetes foram fatores de risco para CCL não-amnéstico. Para CDR = 0,5, os fatores de risco foram AVC e insuficiência cardíaca; insuficiência cardíaca e adiposidade aumentaram o risco de desgaste. Em modelos conjuntos multivariados combinando todos os fatores de risco, a adiposidade aumentou o risco de CCL-NP, enquanto que AVC e insuficiência cardíaca aumentaram o risco para CDR = 0,5. O uso atual de álcool pareceu protetivo contra CCL em todos os subtipos. Conclusão: A incidência de CCL aumentou com a idade, independente da definição, e não variou com o gênero ou educação. Vários fatores de risco vascular aumentaram o risco de CCL incidente, se definido cognitivamente ou funcionalmente, mas a maioria deles esteve associada ao CCL não-amnéstico e CDR = 0,5. O controle de risco vascular pode, potencialmente, reduzir o risco de CCL.

Comentário: Este trabalho se soma aos vários artigos que já mostram a próxima relação entre cognição e risco cardiovascular, mostrando que mesmo em o estágio cognitivo-funcional prévio à demência, chamado de CCL, é mais frequente naqueles indivíduos com fatores de risco vascular como insuficiência cardíaca, AVC prévio, adiposidade e diabetes. Em contrapartida, o uso de bebida alcoólica se apresentou como um forte fator protetor para desenvolvimento de CCL.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23658380

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Aplicação dos critérios de doença de Alzheimer do National Institute on Aging-Alzheimer’s Association para o ADNI

(“Application of the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association AD criteria to ADNI”)

Lowe VJ, Peller PJ, Weigand SD, Montoya Quintero C, Tosakulwong N, Vemuri P, Senjem ML, Jordan L, Jack CR Jr, Knopman D, Petersen RC

Neurology. 2013 Jun 4;80(23):2130-7

Abstract: Objetivos: Nós descrevemos a operacionalização dos guidelines diagnósticos do National Institute on Aging – Alzheimer’s Association (NIA-AA) associado à doença de Alzheimer em um grande grupo multicêntrico de indivíduos com demência por DA. Métodos: Os indivíduos com demência por DA da Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), com pelo menos 1 biomarcador amiloide (n = 211), foram incluídos neste estudo. Os dados de biomarcadores oriundos da medida de LCR Aß42, PET amiloide, PET de fluordesoxiglicose (FDG) e RM foram examinados. Os resultados dos biomarcadores foram avaliados em uma base por paciente, e a categorização dos indivíduos conforme os guidelines do NIA-AA foi realizada. Resultados: Quando se usou o requisito de que os indivíduos tinham um biomarcador amiloide positivo e um único marcador de lesão neuronal como um padrão de DA, 87% (48% tinham ambos biomarcadores de lesão neuronal positivos) dos indivíduos poderiam ser categorizados como “alta probabilidade” para DA. O estado amiloide dos resultados combinados dos PET com composto Pittsburgh B e LCR mostraram uma taxa de amiloide-negativo de 10% no grupo DA. No grupo DA do ADNI, 5 de 92 indivíduos se enquadravam na categoria “demência improvavelmente causada por DA”, quando pelo menos um marcador de lesão neuronal foi negativo. Conclusões: Uma grande proporção de indivíduos com demência por DA no ADNI pode ser categorizada mais definitivamente como de alta probabilidade para DA, usando-se o esquema de biomarcadores proposto nos critérios NIA-AA. Uma minoria de indivíduos pode ser excluída do diagnóstico de DA pelo uso de biomarcadores em indivíduos caracterizados clinicamente como DA. Em uma população com DA bem-definida, a inconsistência no significado dos biomarcadores pode ser vista em uma base por paciente.

Comentário: Os novos critérios de DA propostos em 2011 trazem a inovação da presença de biomarcadores especiais para o diagnóstico de DA provável: a redução de Aß40-42 no LCR, padrão de aumento de sinal no PET para carga amiloide (composto Pittsburgh B, florbetapir) e redução no sinal das regiões temporoparietais em PET com FDG. Dentre várias considerações, este estudo mostra que a melhor abordagem, em termos de biomarcadores, é a seguinte:

– Passo 1: Aplicar um biomarcador de carga amiloide (LCR Aß42 ou PET com radioisótopo marcador de amiloide);

– Passo 2: Aplicar um biomarcador de lesão neuronal (PET com FDG ou RM com avaliação de volumetria hipocampal);

De acordo com a combinação de resultados, é possível se criar uma estratificação de probabilidade de ser realmente DA. Contudo, a iniciativa ADNI trabalha em um regime de estudo clínico, e qualquer extrapolação destes resultados para a prática clínica é inadequada.

Atualmente, em algumas cidades no Brasil (como São Paulo) já há a disponibilidade de realização de medida de tau/p-tau e Aß42 no LCR, além de PET com FDG. Avaliando alguns resultados deste estudo, o PET com FDG é o biomarcador isolado com maior probabilidade de se associar à DA, mas é quase tão bom quanto a volumetria do hipocampo na RM.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23645596

 

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