Atividade epileptiforme interictal hipocampal atrapalha a cognição em humanos

(“Hippocampal interictal epileptiform activity disrupts cognition in humans”)

Kleen JKScott RCHolmes GLRoberts DWRundle MMTestorf MLenck-Santini PPJobst BC

Neurology. 2013 Jul 2;81(1):18-24

Abstract: Introdução: Nós investigamos se as descargas epileptiformes interictais (DEI) no hipocampo humano estão relacionadas ao prejuízo de processos específicos de memória, e quais características das DEI estão mais associadas com a disfunção de memória. Métodos: Dez pacientes tiveram eletrodos profundos implantados em seus hipocampos para localização pré-operatória das crises. O EEG foi registrado durante 2070 ensaios de tarefas de memória de curto prazo, com processamento mnéstico categorizado em registro, manutenção e evocação [encoding, maintenance, and retrieval]. A influência das DEI hipocampais sobre estes processos foi analisada e ajustada para se considerar diferenças individuais entre pacientes. Resultados: As DEI hipocampais ocorridas no período de evocação reduziram a probabilidade de uma resposta correta quando foram contralaterais ao foco de crise (p < 0,05) ou bilaterais (p < 0,001). As DEI bilaterais durante o período de manutenção de memória tiveram um efeito similar (p < 0,01), particularmente com complexos ponta-onda de longa duração (p < 0,01). As DEI durante o registro não tiveram efeitos, e o tempo de reação também não foi afetado pelas DEI. Conclusões: As DEI hipocampais em humanos podem romper a manutenção e evocação da memória, mas não seu registro. Os efeitos particulares de DEI bilaterais e das contralaterais ao foco de crise podem estar relacionadas a uma compensação neural no hemisfério mais funcional. Este estudo fornece validade biológica aos modelos animais no estudo de déficit transitório de memória associado a DEI. Além disso, fortalece o argumento de que as DEI podem contribuir para o declínio cognitivo na epilepsia, dependendo de quando e onde ocorram.

Comentário: Este belo artigo publicado na Neurology estuda um ponto de interrogação pouco compreendido e bastante questionável na área: atividade epileptiforme interictal em epilépticos prejudica a memória? As queixas de memória dos pacientes com epilepsia de lobo temporal (principalmente os que têm esclerose hipocampal) geralmente são atribuídas ao processo neuropatológico progressivo destas doenças sobre o hipocampo e às medicações antiepilépticas, mas a atividade vista nos EEGs interictais são consideradas apenas como biomarcadores inócuos ao paciente. Através de um testes repetidos com protocolo específico de teste de memória de curto prazo, os autores avaliaram a presença das DEI durante estes testes mnésticos em 10 pacientes com eletrodos profundos no hipocampo, e viram que determinadas etapas do teste (chamadas pelos autores de fases de manutenção e evocação) foram muito prejudicadas quando ocorria, simultaneamente, uma DEI contralateral ao foco epiléptico ou bilateral, mostrando que a ocorrência de DEIs durante o processo de memorização pode alterar a qualidade desta aquisição. Na prática, isto teria possíveis repercussões, já que nosso parâmetro de uso de medicações anitiepilépticas é a ocorrência de crises clínicas, e talvez devêssemos guiar nosso tratamento também pela presença de DEI interictal nos casos de epilepsia do lobo temporal. Como especialista em Neurologia Cognitiva, temo que este protocolo de memória de curto prazo usado seja demasiado simples para avaliar um processo tão complexo como a memória de curto prazo, e que este mesmo modelo deva ser replicado com testes neuropsicológicos mais detalhados, sem falar na baixa casuística.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23685931

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Estratégias terapêuticas para neurodegeneração tau-mediada

(“Therapeutics strategies for tau mediated neurodegeneration”)

Yoshiyama YLee VMTrojanowski JQ

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Jul;84(7):784-95

Abstract: Baseado na hipótese amiloide, controlar o acúmulo de proteína beta-amiloide (Aβ) se supõe suprimir eventos patológicos, acúmulo de tau, neurodegeneração e declínio cognitivo. Entretanto, em estudos clínicos recentes, a remoção de Aβ e redução da produção de Aβ tem mostrado eficácia limitada. Além do mais, enquanto a imunização ativa com Aβ resultou em uma retirada da Aβ, ela não preveniu a patologia de tau ou neurodegeneração. Isto leva à possibilidade de que já seja muito tarde para se aplicar as terapias focadas na Aβ, uma vez que a neurodegeneração mediada por tau tenha ocorrido. Portanto, o momento é apropriado e muito importante para se desenvolver as terapias focadas em tau. Os patomecanismos da neurodegeneração mediada por tau são pouco esclarecidos, mas a hiperfosforilação, oligomerização, fibrilização e propagação da patologia tau tem sido proposto como prováveis processos patológicos que induzem perda de função ou ganho de função tóxica da tau, causando neurodegeneração. Aqui, nós revisamos as estratégias para tratamentos focados na tau, baseada nos recentes progressos nas pesquisas sobre a tau e nosso entendimento dos patomecanismos da neurodegeneração mediada pela tau.

Comentário: As atuais estratégias de tratamento da doença de Alzheimer (DA) focam principalmente na hipótese da cascata amilóide, e em teoria, a retirada/destruição da Aβ ou inibição de sua produção seriam suficientes para se modificar a história natural da doença. Porém, o que se tem visto são sucessivos fracassos na eficácia destes agentes na intervenção da DA. Na outra ponta fisiopatológica, estão os estudos que focam nas terapias que agiriam na proteína tau, a qual está agregada em emaranhados neurofibrilares da DA, e este artigo faz uma ótima revisão sobre a biologia molecular da tau, sobre a neurodegeneração das taupatias e dos principais agentes que podem ser usados como tratamentos das taupatias e da DA. Há medicações potencialmente promissoras, principalmente os inibidores das cinases da tau (em particular, os inibidores da GSK-3), porém nada prático até o momento. Leitura obrigatória para os pesquisadores em neurodegeneração.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23085937

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Entendendo os mecanismos das doenças neurológicas na era da Epigenética

(“Understanding neurological disease mechanisms in the era of epigenetics”)

Qureshi IAMehler MF

JAMA Neurol. 2013 Jun 1;70(6):703-10

Abstract: O florescente campo da Epigenética está causando um impacto significativo em nossa compreensão da evolução, desenvolvimento e função do encéfalo. De fato, agora está claro que os mecanismos epigenéticos promovem processos neurobiológicos fundamentais, de manutenção e diferenciação de células-tronco neurais à memória e aprendizagem. No nível molecular, os mecanismos epigenéticos regulam a estrutura e atividade do genoma em resposta a pistas intracelulares e ambientais, incluindo o desdobramento de redes de genes de tipos celulares específicos e daqueles que estão envolvidos com plasticidade sináptica. A manipulação farmacológica e genética de fatores epigenéticos pode, por sua vez, induzir mudanças marcantes na identidade da célula neural e em fenótipos cognitivos e comportamentais. De modo pouco surpreendente, também está se tornando nítido que a Epigenética está intimamente envolvida na patogênese de doenças neurológicas. Aqui, nós  enfatizaremos os novos paradigmas para se associar a maquinaria epigenética e processos de doenças neurológicas, incluindo como (1) mutações em genes que codificam fatores epigenéticos causam doenças, (2) variação genética em genes codificadores de fatores epigenéticos modificam risco de doenças, (3) anormalidades na expressão de fatores epigenéticos, localização, ou função estão envolvidos na patofisiologia das doenças, (4) mecanismos epigenéticos regulam loci genômicos associados a doenças, produtos de genes e vias celulares, e (5) padrões epigenéticos distintos estão presentes em tecidos centrais e periféricos oriundos de um mesmo paciente.

Comentário: Se você ainda acha que o dogma central da biologia molecular é “DNA gera RNA, RNA gera proteína”, está gravemente desatualizado. Mesmo não sendo um tema estritamente ligado à Neurologia Cognitiva, este artigo de revisão é um texto muito didático para quem deseja saber sobre o tema mais quente na Genética: a Epigenética. Ao longo das últimas décadas, foi se tornando cada vez mais claro que havia muitas variáveis a se considerar no clássico processo de transcrição de RNA e tradução de proteínas, o que ganhou grande impulso após a decodificação do genoma humano. Descobrimos processos que podem “ler, apagar e escrever” a cromatina e seu genoma, porções de RNA não-codificadoras de proteínas, mas que têm importância crucial na regulação de vários processos moleculares (com destaque para os microRNAs), modificações na própria estrutura do DNA e edições pós-traducionais nas proteínas, todas elas podendo ser influenciadas por fatores externos, como fatores ambientais, estresse, atividade sináptica etc. Este é o intrigante mundo da Epigenética, e o presente artigo foca na importância deste novo campo nas pesquisas em Neurociências, principalmente na patogênese de doenças neurológicas. Imperdível!

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23571666

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