Neuroplasticidade melhorada com exercício focada nos circuitos motores e cognitivos na doença de Parkinson

(“Exercise-enhanced neuroplasticity targeting motor and cognitive circuitry in Parkinson’s disease”)

Petzinger GMFisher BEMcEwen SBeeler JAWalsh JPJakowec MW

Lancet Neurol. 2013 Jul;12(7):716-26

Abstract: Intervenções com exercícios em indivíduos com doença de Parkinson (DP) incorporam o treinamento de habilidades motoras baseadas em metas para otimizar circuitarias cognitivas importantes no aprendizado motor. Com esta abordagem de exercícios, a terapia física ajuda com aprendizado através de instrução e retroalimentação (reforço) e encorajamento para se realizar atividades além das que se acredita que possa ter capacidade. Indivíduos com DP se tornam mais cognitivamente engajados com a prática e aprendizagem de movimentos e habilidade que eram previamente automáticas e inconscientes. Exercícios aeróbicos, tidos como importantes para melhora do fluxo sanguíneo e facilitação de neuroplasticidade em pessoas idosas, podem também ter um papel na melhora de funções comportamentais em indivíduos com DP. Exercícios que incorporam o treinamento baseado em metas e a atividade aeróbica têm o potencial de melhorar tanto componentes cognitivos quanto automáticos do controle motor em indivíduos com doença leve a moderada, através de neuroplasticidade dependente de experiência. A pesquisa básica em modelos animais de DP está começando a mostrar os efeitos neuroplásticos induzidos por exercícios no nível das conexões sinápticas e circuitos.

Comentário: Terapias físicas são poderosas armas terapêuticas para várias doenças neurológicas, considerando seu baixo custo e o imenso potencial de melhora de capacidade funcional de indivíduos com déficits, principalmente motores. Na DP, há uma série de trabalhos que vem mostrando a eficácia dos exercícios físicos para melhora de 2 habilidades automáticas que progressivamente decaem com a evolução da doença: o equilíbrio e a marcha. Este artigo de revisão, escrito por um grupo de fisioterapeutas, faz uma abordagem extensa das evidências que mostram o potencial de plasticidade, em vários sentidos, de exercícios físicos sobre a DP, desde modelos animais a estudos em humanos. Uma das conclusões do grupo é que práticas baseadas em metas (ou seja, onde a pessoa vai ganhando experiência e evolui nas habilidades do treino, como treino em esteira, Tai Chi, tango, boxe) associadas a um exercício aeróbico são as melhores intervenções para estes pacientes, principalmente nas fases leve e moderada da doença.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23769598

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Preditores de progressão fenotípica e início de doença na doença de Huntington pré-manifesta e fase inicial no estudo TRACK-HD: análise de 36 meses de informações observacionais

(“Predictors of phenotypic progression and disease onset in premanifest and early-stage Huntington’s disease in the TRACK-HD study: analysis of 36-month observational data”)

Tabrizi SJScahill RIOwen GDurr ALeavitt BRRoos RABorowsky BLandwehrmeyer BFrost CJohnson HCraufurd DReilmann RStout JCLangbehn DRTRACK-HD Investigators

Lancet Neurol. 2013 Jul;12(7):637-49

Abstract: Introdução: TRACK-HD é um estudo observacional prospectivo multinacional de doença de Huntington (DH) que avalia achados clínicos e biológicos de progressão da doença em indivíduos com DH pré-manifesta (PreDH) e DH fase inicial. Nós objetivamos descrever mudanças fenotípicas nestes indivíduos durante 36 meses e identificar preditores de progressão no baseline. Métodos: Indivíduos sem DH, mas portando o gene mutante da huntingtina (classificado como PreDH-A se ≥ 10,8 anos e preDH-B se ≤ 10,8 anos para surgimento previsto da doença), participantes com DH fase inicial (classificados como DH1 se eles tivessem um escore de capacidade funcional total de 11-13 e DH2 se tivessem escore de 7-10), e indivíduos controles saudáveis foram avaliados em quatro locais na Holanda, Reino Unido, França e Canadá. Nós mensuramos, em 36 meses, mudanças na RM 3T, avaliações clínicas, cognitivas, motoras quantitativas e neuropsiquiátricas e examinamos seus valores prognósticos. Nós também avaliamos a relação entre a progressão da doença e o efeito combinado da extensão da repetição de CAG e idade. Todos os participantes foram analisados de acordo com o baseline dos subgrupos. Os resultados longitudinais foram analisados usando uma combinação de modelos quadráticos de medidas repetidas e, quando se examinou o risco de um novo diagnóstico, análise de sobrevivência. Achados: No baseline, 366 participantes foram selecionados entre 17 de janeiro e 26 de agosto de 2008, e destes 298 completaram o seguimento de 36 meses: 97 controles, 58 participantes com PreDH-A, 46 com preDH-B, 66 com DH1 e 31 com DH2. No grupo preDH-B, várias tarefas motoras e cognitivas mostraram significativas taxas aumentadas de declínio em 36 meses, comparados com controles, enquanto que poucos apresentavam [o declínio] em 24 meses. Das medidas cognitivas, o teste de modalidades de símbolos foi especialmente sensível. Entre os indicadores psiquiátricos, as taxas de apatia especificamente mostraram aumento significativo. Houve pouca evidência de mudanças confiáveis nas medidas não-RM no grupo preDH-A, com exceção do intervalo de batidas. Várias medidas de imagens, motoras e cognitivas no baseline tiveram um valor prognóstico, independente de idade e expansão das repetições CAG, por predizerem o diagnóstico clínico na DH pré-manifesta. Destes, o volume de substância cinzenta e intervalos entre batidas foram particularmente sensíveis. As mudanças nestas duas medidas foi maior também em participantes com pré-DH os quais receberam diagnóstico de DH durante o estudo, comparados com aqueles que não receberam, após controle para o risco da extensão de repetições CAG e idade. Na DH fase inicial, medidas de imagem, motoras e cognitivas foram preditivas de declínio na capacidade funcional total e mostraram mudanças longitudinais; também as mudanças neuropsiquiátricas consistentes com anormalidade patológicas frontoestriatais foram associadas com a perda da capacidade funcional. Idade e extensão das repetições CAG justificaram a variância das mudanças longitudinais de medidas multimodais, com efeitos mais proeminentes na pré-DH. Interpretação: Nós mostramos mudanças em vários desfechos em indivíduos com pré-DH por 36 meses. Estes achados aumentam nossa compreensão da progressão a DH e têm implicações para o desenho de estudos clínicos.

Comentário: O estudo TRACK-HD é uma iniciativa mundial que foca nas fases pré-clínicas da DH, com finalidade de compreender detalhes da progressão da doença na população vulnerável de portadores da mutação assintomáticos ou com sintomas muito leves. Este artigo mostra uma série de dados clínicos e de imagem sobre como ocorre o surgimento dos sintomas nestes indivíduos, com interessantes conclusões:

1) Ficou nítido que, em relação aos controles, os indivíduos em risco tiveram uma declínio de imagem e clínico nos 3 anos de seguimento;

2) Com base em dados como idade de surgimento da doença no genitor e número de repetições CAG, estudos anteriores conseguem dar uma estimativa de quanto anos serão necessários para o indivíduo assintomático com mutação iniciar os sintomas da doença. Foi visto que os indivíduos assintomáticos com previsão de surgimento de doença menor que 10,8 anos tem uma velocidade maior de declínio no volume estriatal e em medidas motoras e cognitivas;

3) O maior número de repetições CAG contribuiu para a progressão dos sintomas neurológicos;

Este é um trabalho monumental, e seus resultados devem ser bem analisados em todos seus pormenores, para futuros estudos clínicos que envolvem pessoas assintomáticas com mutação na huntingtina.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23664844

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Disfunção do sistema noradrenérgico do locus coeruleus e circuitaria associada na demência da doença de Parkinson

(“Dysfunction of the locus coeruleus-norepinephrine system and related circuitry in Parkinson’s disease-related dementia”)

Del Tredici KBraak H

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Jul;84(7):774-83

Abstract: Mesmo que tremor de repouso, rigidez em roda denteada, hipocinesia/bradicinesia e instabilidade postural geralmente predominem no quadro clínico da DP esporádica, as informações clínicas e epidemiológicas revelam que uma variedade de sintomas adicionais prejudica a qualidade de vida dos pacientes consideravelmente, paralelos aos distúrbios de movimento neurodegenerativos progressivos crônicos. Estudos retrospectivos de necropsia têm mostrado que a patologia de Lewy imunorreativa à alfa-sinucleína se desenvolve no locus coeruleus (LC) de pacientes com DP confirmada neuropatologicamente, assim como em indivíduos com doença por corpos de Lewy incidental (prodrômica ou pré-motora), mas não em indivíduos controle pareadas para sexo e idade. Usando cinco relatos de caso, esta revisão discute o possível papel da patologia de Lewy (axonopatia, disfunção celular e perda neuronal) no LC, trato catecolaminérgico e no circuito associado ao desenvolvimento de demência da DP. A contribuição do déficit noradrenérgico à disfunção cognitiva na DP tem sido subestimada. Intervenções terapêuticas noradrenérgicas podem não apenas aliviar sintomas depressivos e ansiedade, mas também retardar o surgimento de declínio cognitivo.

Comentário: Eu me considero um grande fã deste casal, Dr. Heiko Braak e Dra. Kelly Del Tredici. Eles publicaram um artigo em 2002 mostrando que havia uma progressão topográfica caudorrostral na imunorreatividade para alfa-sinucleína em encéfalos de indivíduos com DP, correlacionada com a progressão clínica da doença, e estes achados foram replicados por vários outros grupos ao redor do mundo. Isto ficou conhecido como a “hipótese de Braak”, e não há um pesquisador sério de DP que não tenha ouvido falar nisso. Logo, quando eles publicam alguma coisa, sinto-me na obrigação de ler com cuidado, porque poucos no mundo compreendem tão bem a fisiopatologia desta doença quanto eles. Neste artigo, eles usam alguns casos clinicopatológicos para mostrar um fato pouco explorado na literatura: a relação entre a degeneração do LC e o surgimento de sintomas cognitivos. Eles mostram casos de indivíduos com história de DP e demência posterior, com neuropatologia mista de DP e Alzheimer, porém com grave perda neuronal no LC, perda de imunorreatividade para tirosina hidroxilase (a enzima limitante da gênese das catecolaminas) e presença de patologia de Lewy. Bem, quem sou eu para questionar algo do novo casal Braak, mas creio que esta associação clinicopatológica seja muito frágil de ser mostrada desta forma, pois todo nosso entendimento de demência na DP é baseado em neurodegeneração em estruturas supratentoriais. Deste modo, é impossível fazer a associação entre a degeneração do LC e a destruição de circuitos corticais apenas com estes dados.

Mas eu que não vou dizer que isto não faz sentido. Há alguns anos atrás, eles mostraram a hipótese de que as pessoas poderiam adquirir sinucleinopatias através do trato gastrointestinal, e pouca gente deu atenção para isso. Nos últimos anos, estamos vendo que isso não é lá tão absurdo. Eles têm algo profético.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23064099

 

comentários
  1. […] Comentário: Como é costumeiro, a revista “Lancet Neurology” faz uma revisão das principais novidades em cada uma das subáreas da Neurologia. Infelizmente, o ano não foi tão promissor na área dos Distúrbios de Movimento: sem estudos clínicos importantes positivos, sem descobertas de grande importância na fisiopatologia das doenças, os itens mais importantes do ano foram, na opinião dos autores: 1) Cada vez mais, o distúrbio comportamental do sono REM (DCREM) se consolida como a condição mais associada ao desenvolvimento da doença de Parkinson (DP) e demência por corpos de Lewy (DCL): Iranzo e colaboradores (Iranzo A, Tolosa E, Gelpi E, et al. Neurodegenerative disease status and post-mortem pathology in idiopathic rapid-eye-movement sleep behaviour disorder: an observational cohort study. Lancet Neurol 2013;12: 443–53) mostraram que, após uma média de 6 anos após diagnóstico de DCREM, alarmantes 82% dos pacientes desenvolvem uma síndrome neurodegenerativa, sendo 36% evoluem com DP e 32% com DCL. Questiona-se inclusive se DCREM poderá se tornar um critério de sinucleinopatia no futuro; 2) Mesmo sendo a bola da vez em termos de diagnóstico pré-motor na DP, não evoluímos na área dos biomarcadores. Os principais achados foram com LCR, beta-amiloide e tau fosforilada; 3) O DBS (principalmente com núcleo subtalâmico como alvo) tem se tornado uma opção terapêutica progressivamente mais comum no arsenal do neurologista. E não apenas nos pacientes com complicações motoras graves (este ponto já é quase consensual): o estudo EARLYSTIM mostrou que fazer DBS no início das complicações motoras parece ser melhor que a melhor terapia clínica possível (https://neuropolaca.com/2013/03/17/atualizacoes-em-disturbios-de-movimento-fev13/). Contudo, ainda há algumas etapas a se vencer antes de prescrever DBS para todo portador de DP com wearing-off, como as altas taxas de suicídio e a expansão da casuística dos pacientes para indivíduos mais próximos à prática clínica. Creio que seja um processo irreversível; 4) Uma opção aos neurolépticos surgiu no tratamento da psicose na DP: a pimavanserina, um agonista serotoninérgico 5-HT2A, se mostrou bem eficaz no controle de alucinações e delírios em indivíduos com DP, sem piora motora e com uma inesperada melhora em vários aspectos funcionais (Cummings J, Isaacson S, Mills R, et al. Pimavanserin for patients with Parkinson’s disease psychosis: a randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2013; published online Nov 1. http://dx.doi.org/10.1016/10.1016/S0140-6736(13)62106-6), em um estudo fase 3 com 199 pacientes; 5) O estudo TRACK-HD vai de vento em popa: cada vez gera mais resultados, fornecendo informações importantes e essenciais sobre a história natural da doença de Huntington, preparando o terreno para uma futura (e não muito distante, esperamos) geração de drogas modificadoras de doença (https://neuropolaca.com/2013/07/12/atualizacoes-em-disturbios-de-movimento-jun13/); […]

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