Atualizações em Neurologia Cognitiva – Set/13

Publicado: 14/10/2013 em Neurologia Cognitiva
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Déficit cognitivo de longa duração após doença crítica

(“Long-Term Cognitive Impairment after Critical Illness”)

Pandharipande PPGirard TDJackson JCMorandi AThompson JLPun BTBrummel NEHughes CGVasilevskis EEShintani AKMoons KG,Geevarghese SKCanonico AHopkins ROBernard GRDittus RSEly EWthe BRAIN-ICU Study Investigators

N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1306-1316

Abstract: Introdução: Os sobreviventes de doenças críticas frequentemente apresentam uma forma prolongada e incapacitante de déficit cognitivo que persiste inadequadamente caracterizada. Métodos: Nós recrutamos adultos com insuficiência respiratória ou choque em uma unidade de terapia intensiva (UTI) clínica ou cirúrgica, detectamos a presença de delirium intrahospitalar, e avaliamos a cognição global e a função executiva 3 e 12 meses após a alta, através do “Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status” (média da população ajustada para idade, 100±15, com valores mais baixos indicando uma cognição globalmente pior) e o “Trail Making Test, Part B” (média da população ajustada para idade, 50±10, com valores mais baixos indicando uma função executiva pior). As associações entre duração do delirium e uso de agentes sedativos ou analgésicos com os desfechos foram avaliados com o uso de regressão linear, com ajustes para os potenciais confundidores. Resultados: De 821 pacientes recrutados, 6% tinham déficit cognitivo no baseline, e 74% desenvolveram delirium durante a internação. Em 3 meses, 40% dos pacientes tinham escores de cognição global que estavam 1,5 DP abaixo da média da população (escores similares aos de pacientes com lesão encefálica traumática moderada). E 26% tinham escores 2 DP abaixo da média da população (escores similares aos de pacientes com doença de Alzheimer leve). Os déficits ocorreram tanto em pacientes idosos como em mais jovens, e persistiram em 34% e 24% dos pacientes com avaliações aos 12 meses [após alta do UTI], os quais foram similares aos escores para pacientes com lesão encefálica traumática moderada e com doença de Alzheimer (DA) leve, respectivamente. Uma duração mais longa de delirium esteve independentemente associada a uma cognição global pior em 3 e 12 meses (p = 0,001 e p = 0,04, respectivamente) e com pior função executiva em 3 e 12 meses (p = 0,004 e p = 0,007, respectivamente). O uso de medicações sedativas ou analgésicas não foi associado, de modo consistente, com os déficits cognitivos em 3 e 12 meses. Conclusões: Pacientes em um UTI cirúrgico ou clínico estão em alto risco de apresentarem déficits cognitivos de longo prazo. Uma duração mais longa de delirium em um hospital esteve associada a um pior escore de cognição global e de função executiva 3 e 12 meses após a alta.

Comentário: Médicos em geral têm a clara percepção que, uma parte das pessoas que é internada em um UTI com uma condição grave, não retorna às suas capacidades cognitivas anteriores à internação, mesmo sem qualquer doença neurológica prévia, e muitas destas pessoas apresentaram episódio de delirium. Vários estudos já tentaram associar o evento crítico ao desencadeamento de uma síndrome demencial, talvez já em desenvolvimento silencioso, inclusive com ensaios clínicos que tentaram administrar inibidores de acetilcolinesterase (usadas na DA) durante a estadia de pessoas com doenças graves no UTI, porém sem bons resultados. O presente estudo, publicado na NEJM, mostra alguns dados interessantes sobre este fenômeno pouco esclarecido ainda. Os dados revelaram que: (1) isso não acontece apenas em idosos, já que foi visto também em pacientes jovens (a única diferença foi que os pacientes jovens tiveram maiores taxas de recuperação da cognição global ao longo de um ano); (2) que o delirium parece ser o evento desencadeante deste processo, já que sua duração apresentou uma correlação não-linear inversa com cognição global e função executiva; e (3) mesmo após um ano da internação por doença crítica, uma a cada 4 pessoas que sofreu esta experiência estava tão comprometida cognitivamente quanto um indivíduo com DA leve. Estes são dados importantes, que mostram talvez o surgimento de um novo ator nas etiologias das síndromes demenciais, o qual ouso chamar de “demência do paciente crítico”, seguindo o exemplo da entidade “neuropatia/miopatia do paciente crítico”. Talvez esta nova demência tenha uma base neuropatológica diferente da DA, a exemplo do eu se descobriu com a recente encefalopatia traumática crônica, uma taupatia. Se assim for, esta entidade tem um grande potencial de se tornar um problema de saúde pública importante no futuro.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24088092

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Tratamento oral sobre a resposta de proteína mal-enovelada previne neurodegeneração e sintomas clínicos em camundongos infectados por príons

(“Oral Treatment Targeting the Unfolded Protein Response Prevents Neurodegeneration and Clinical Disease in Prion-Infected Mice”)

Moreno JAHalliday MMolloy CRadford HVerity NAxten JMOrtori CAWillis AEFischer PMBarrett DAMallucci GR

Sci Transl Med. 2013 Oct 9;5(206):206ra138

Abstract: Durante a doença priônica, um aumento na proteína priônica mal-enovelada (PrP) gerada pela replicação priônica leva a uma elevada ativação sustentada da via da resposta de proteína mal-enovelada (UPR) que controla o início da síntese proteica. Isto resulta em repressão persistente da tradução, gerando a perda de proteínas críticas, o que provoca uma falha sináptica e morte neuronal. Previamente, nós descrevemos que manipulação genética localizada desta via resgata a paralisação da tradução proteica e previne neurodegeneração em um modelo murino de doença priônica, sugerindo que a inibição farmacológica desta via pode ter benefícios terapêuticos. Nós mostramos que o tratamento oral com um inibidor específico da cinase PERK (protein kinase RNA-like endoplasmatic reticulum kinase), um madiador chave da via da UPR, preveniu a repressão translacional mediada pela UPR e interrompeu o desenvolvimento de doença priônica clínica em camundongos, havendo neuroproteção nos encéfalos do animais. Estes efeitos aconteceram nos tanto nos animais tratados no estágio pré-clinico à doença e também após o surgimento de alterações comportamentais da doença. Criticamente, o composto atua na parte final da via, independente do processo primário patogênico de replicação priônica, e é eficaz a despeito de continuar havendo acúmulo de PRP mal-enovelada. Estes dados sugerem que a PERK, e outros membros desta via, podem ser novos alvos terapêuticos para o desenvolvimento de drogas contra doença priônica ou outras doenças neurodegenerativas em que a UPR ocorra.

Comentário: Quando nós ficamos sabendo dos resultados de um estudo científico via Facebook ou Jornal Nacional, é bom ficar esperto. Por conta desta pressão midiática, resolvi revisar este artigo. Este belo estudo foi feito com um grupo que acredita em uma teoria paralela para o fenômeno de neurodegeneração: Mallucci e colaboradores já vem pesquisando de longa data um fenômeno chamado “unfolded protein response” (UPR), que seria uma resposta de defesa celular à produção de proteínas malformadas, semelhante ao que se conhece no sistemas ubiquitina-proteassoma e de autofagia, onde a célula recebe sinais para reduzir drasticamente a síntese de várias proteínas, causando a redução da proteína tóxica, mas também disfunção sináptica e morte celular. Esta UPR já foi detectada em encéfalos humanos com doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose lateral amiotrófica, e se cogitou a hipótese de que o processo de morte neuronal destas doenças neurodegenerativas ocorra pela drástica síntese proteica provocada pela UPR, e não pelo acúmulo de proteínas malformadas, indo de encontro com a teoria dominante atual. Isto implica também em se entender que estas diferentes doenças tenham uma patogênese comum (a UPR), e um tratamento que impeça a UPR teria a capacidade de deter todas as doenças neurodegenerativas.

Através de um modelo murino de doença priônica, os autores conseguiram sintetizar um composto que inibe a fosforilação da PERK (principal proteína envolvida com a cascata da UPR), e a medicação, por via oral, conseguiu impedir que os animais infectados com príons desenvolvessem a doença clínica, evitando a morte em todos os tratados. Além disso, eles mostraram que o tratamento impediu a espongiose priônica nos encéfalos dos camundongos tratados, e houve redução especifica da expressão da PERK fosforilada.

Sem dúvidas, é um trabalho fantástico, que traz uma nova perspectiva ao tratamento de doenças neurodegenerativas, porém há uma série de ponderações. A primeira é que esta droga é de domínio da GlaxoSmithKline, então há um viés da ser um estudo patrocinado pela indústria farmacêutica. Talvez isso explique o alvoroço jornalístico que o trabalho causou… Além disso, os resultados só podem ser considerados, até o momento, para doenças priônicas. A modulação da UPR não resolve a formação e acúmulo de proteínas malformadas; então, esta droga ainda assim seria um paliativo, mesmo na melhor perspectiva otimista. Foi visto também que quase todos os ratos desenvolveram hiperglicemia e importante perda de peso, causada por um suposto efeito no pâncreas. Isto fez com que os pesquisadores tivessem de sacrificar os animais tratados, e o seguimento do efeito não se estendeu para além de 12 semanas.

A esperança de tratamento de doenças incuráveis é muito grande, por parte de leigos e profissionais da área, mas devemos manter a lógica e compreender as lições a se extrair deste artigo, que pode se tornar histórico.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24107777

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Tratamento para comprometimento cognitivo leve: revisão sistemática

(“Treatment for mild cognitive impairment: systematic review”)

Cooper CLi RLyketsos CLivingston G

Br J Psychiatry. 2013 Oct;203:255-264

Abstract: Introdução: Mais pessoas estão se apresentando com comprometimento cognitivo leve (CCL), geralmente um precursor de demência, mas nós não sabemos como reduzir esta progressão. Objetivos: Revisar sistematicamente estudos clínicos randomizados e controlados, avaliando os efeitos de qualquer intervenção sobre o CCL nos desfechos cognitivos, neuropsiquiátricos, funcionais globais, na qualidade de vida e incidência de demência. Métodos: Nós revisamos 41 estudos ajustando critérios predeterminados, avaliamos a validade [do estudo] usando um checklist, calculamos os desfechos padronizados e priorizamos os achados de desfechos primários nos estudos placebo-controlados. Resultados: A evidência mais forte foi que os inibidores da acetilcolinesterase não reduzem a incidência de demência. A cognição melhorou em ensaios simples com: grupo de intervenção psicológica heterogênea por 6 meses; piribedil, um agonista dopaminérgico por 3 meses; e donepezil por 48 semanas. Os adesivos de nicotina melhoraram a atenção por 6 meses. Surgiram evidências equívocas de que o [composto medicinal chinês] Huannao Yicong melhorou a cognição e o funcionamento social. Conclusões: Não houve evidências replicadas de que qualquer intervenção tenha sido eficaz. Os inibidores da acetilcolinesterase e rofecoxib são ineficazes na revenção de demência. Estudos clínicos randomizados e controlados adicionais são necessários e as evidências preliminares sugerem estes ensaios deverão incluir intervenções psicológicas em grupo e o piribedil.

Comentário: O CCL é um hot topic perene na Neurologia Cognitiva, e esta interessante revisão sistemática compara vários tipos de intervenções, farmacológicas e não-farmacológicas, feitas em pessoas com CCL e seus respectivos desfechos primários. Uma das conclusões do estudo é que a grande maioria dos ensaios é de baixa qualidade, com casuísticas baixas e desenhos problemáticos. A revisão reforça a ineficácia dos inibidores da acetilcolinesterase na prevenção da conversão para demência, mas faz uma análise mais pormenorizada das intervenções não-farmacológicas: alguns estudos de baixa qualidade apontam um possível efeito positivo na cognição para indivíduos submetidos a sessões de treinamento cognitivo (chamada de “reabilitação cognitiva” por alguns) com várias abordagens (treinos assistidos com computadores, técnicas de reminiscência etc). Acredito que esta abordagem não-farmacológica seja a mais promissora de todas as intervenções testadas até o momento. Esperamos que surjam novos ensaios bem desenhados para analisar este tratamento.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24085737

comentários
  1. […] protein response” (UPR), que mostrou fantásticos resultados em um modelo de doença priônica (https://neuropolaca.com/2013/10/14/atualizacoes-em-neurologia-cognitiva-set13/). As expectativas são enormes sobre esta classe de fármacos, pois teoricamente promete ser eficaz […]

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