Atualizações em Neurologia Cognitiva – Out/13

Publicado: 06/11/2013 em Neurologia Cognitiva
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Mudança no número de células na doença de Alzheimer se relaciona à demência, e não às placas e aos emaranhados

(“Cell number changes in Alzheimer’s disease relate to dementia, not to plaques and tangles”)

Andrade-Moraes CHOliveira-Pinto AVCastro-Fonseca Eda Silva CGGuimarães DMSzczupak DParente-Bruno DRCarvalho LRPolichiso LGomes BV,Oliveira LMRodriguez RDLeite REFerretti-Rebustini REJacob-Filho WPasqualucci CAGrinberg LTLent R

Brain. 2013 Oct 17. [Epub ahead of print]

Abstract: A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência em idosos, mas seus determinantes patológicos são ainda discutíveis. As placas beta-amiloides e os emaranhados neurofibrilares têm sido implicados diretamente como fatores de ruptura da função neural, ou indiretamente por causarem a morte neuronal e redução do número de neurônios. Alternativamente, o declínio cognitivo inicial tem sido atribuído a eventos intracelulares sutis causados por oligômeros beta-amiloides, resultando em demência após disfunção sináptica maciça, seguida por degeneração neuronal e morte. Para investigar se a DA está associada às mudanças no número absoluto de células de encéfalos de idosos, nós usamos o fracionador isotrópico, uma nova técnica projetada para determinar a composição celular absoluta de regiões encefálicas. Nós investigamos se as placas e emaranhados estão associados à perda neuronal, ou se a demência está relacionada às mudanças da composição celular absoluta, através da comparação dos números de células nos encéfalos de pacientes gravemente demenciados daqueles indivíduos assintomáticos – ambos os grupos histopatologicamente diagnosticados com DA – e de indivíduos normais sem sinais patológicos da doença. Nós encontramos uma grande redução dos números de neurônios no hipocampo e no córtex cerebral de pacientes demenciados com DA, mas não em pacientes assintomáticos com DA. Nós concluímos que a perda neuronal está associada com demência, e não com a presença de placas ou emaranhados, o que pode explicar o porquê de indivíduos com aspectos histopatológicos de DA podem ser assintomáticos; e excluir os depósitos beta-amiloides como causas para a redução de números neuronais no encéfalo. Nós encontramos um aumento dos números de células não-neuronais no córtex cerebral e da substância branca subcortical de pacientes demenciados com DA quando comparados com indivíduos assintomáticos com DA e indivíduos controles, sugerindo uma resposta glial reativa no primeiro, que pode estar associada aos sintomas que eles apresentam.

Comentário: Este artigo brasileiro, publicado na prestigiada revista Brain, é resultado da parceria de 2 grupos de pesquisadores, com autores pertencentes ao Banco de Cérebros da USP e de um grupo de neurocientistas da UFRJ, coordenados pelo Prof. Roberto Lent. É extremamente louvável que haja parcerias entre grupos com linhas diferentes de pensamento no Brasil, o que nos trará somente progressos para a Ciência nacional.

Quanto ao artigo em si, ao contrário do seu título, receio que os autores tenham apenas confirmado dados antigos da neuropatologia da DA, sem achados inovadores. A principal hipótese do trabalho é que a presença de placas neuríticas e emaranhados neurofibrilares em um encéfalo não seja um biomarcador confiável do processo neurodegenerativo, enquanto que a contagem “absoluta” de células nervosas e não-nervosas seria um desfecho substitutivo mais verdadeiro do fenômeno demência. Como quase tudo em Medicina, há uma grande discussão a respeito do papel das proteínas mal-formadas na patogênese das doenças neurodegenerativas, porém há uma vastíssima literatura que contribui para que o modelo de proteinopatias seja o modelo dominante para explicar estas condições, até o momento. Através de uma análise com apenas 14 encéfalos, os autores cometeram um grave erro metodológico, em minha humilde opinião: eles consideraram pessoas que tiveram o achado incidental de placas e emaranhados como “indivíduos com DA assintomáticos”. Para um neurologista, é muito claro que não se pode fazer o diagnóstico de DA para alguém sem sintomas cognitivos, pelos critérios revisados de 2011; nas próprias orientações da classificação NIA-Reagan para diagnostico neuropatológico de DA, é dito que deve haver também sintomas clínicos que confirmem a síndrome demencial. Considerar que placas neuríticas e emaranhados não estão relacionados com a morte neuronal, que são uma consequência das alterações proteinopáticas, é ignorar todo o conhecimento adquirido até hoje em amiloidopatias e taupatias. Finalmente, eu creio que o fato de a morte neuronal no grupo “DA assintomática” ter sido semelhante ao grupo “controle” não é suficiente para se afirmar que a presença de placas/emaranhados não está relacionada com a perda de células no encéfalo. A despeito destas considerações, parabenizo os grupos pela tentativa de se analisar a DA sob aspectos não-convencionais.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24136825

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As terapêuticas de doença de Alzheimer: onde nós estamos e para onde estamos indo

(“The therapeutics of Alzheimer’s Disease: where we stand and where we are heading”)

Selkoe DJ

Ann Neurol 2013; 74:328-336

Abstract: Poucos diagnósticos na medicina moderna evocam mais apreensão em pacientes e em suas famílias que DA. Definida como uma entidade clínica e patológica há 100 anos atrás, a doença apenas foi analisada molecularmente em meados de 1980. Estudos com modelos genéticos, histopatológicos, bioquímicos e animais foram combinados para gerar evidências de que o transtorno pode se iniciar com o desequilíbrio entre a produção e a retirada de proteína beta-amiloide (Aβ) auto-agregada em regiões encefálicas envolvidas com memória e cognição. Este conceito foi fortalecido por recentes análises em amostras de LCR de humanos e por marcadores de neuroimagem, que sugerem .uma sequência de alterações encefálicas tipo-DA, iniciando mais de 2 décadas antes do surgimento da demência. Mesmo que a hipótese da Aβ não explique todos os aspectos desta síndrome multifatorial, agentes em teste que reduzem ou neutralizam a Aβ se tornaram o foco principal das pesquisas terapêuticas. Vários estudos clínicos em DA leve a moderado não encontraram um desfecho cognitivo e funcional, mas existem importantes novidades nos agentes e/ou desenhos dos ensaios em cada caso. Baseados em lições aprendidas, a área tem se mobilizado no teste de agentes potencialmente modificadores de doença na DA leve ou na prevenção secundária em indivíduos pré-sintomáticos portadores de placas amiloides. Os agentes imunoterapêuticos estão recebendo maior atenção, mas outras estratégias antiamiloides e, mas importante, alvos não-amiloides como a proteína tau e a neuroinflamação também são de grande interesse. O passo dos avanços recentes promete que um ou mais agentes experimentais consigam reduzir o declínio cognitivo sem importantes efeitos adversos. Entretanto, os financiamentos em pesquisa de todas as fontes deverá aumentar dramaticamente e breve, para que se impeça a tsunami de casos de DA que está se aproximando.

Comentário: Artigo de revisão interessante, que foca na seguinte questão: se há tantos alvos e potenciais drogas para o tratamento da DA, por que ainda não temos um tratamento que modifique a doença? A desconcertante dissociação entre os bons efeitos vistos de algumas drogas em modelos animais e a falta de eficácia em doentes humanos sugere muitas perguntas, inclusive se o nosso modelo baseado no acúmulo de Aβ é válido. Com muita propriedade, o autor analisa os diferentes grupos de fármacos em estudo (imunoterapia anti-Aβ, inibidores da β-secretase, inibidores da γ-secetase, inibidores da agregação da Aβ e agentes anti-tau), e nos dá esperanças de que o desenvolvimento de novos modelos de história natural da doença, associado a novos métodos diagnósticos (biomarcadores liquóricos, neuroimagem da carga amilóide) ajudem a selecionar melhor os pacientes que podem se beneficiar dos novos tratamentos. O artigo pode ser lido gratuitamente na íntegra, no link abaixo.

Link: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.24001/pdf

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Ácidos graxos ômega-3 e o envelhecimento cognitivo domínio-específico

(“Omega-3 fatty acids and domain-specific cognitive aging: Secondary analyses of data from WHISCA”)

Ammann EMPottala JVHarris WSEspeland MAWallace RDenburg NLCarnahan RMRobinson JG

Neurology. 2013 Oct 22;81(17):1484-91

Abstract: Objetivos: Testar a hipótese de que níveis sanguíneos mais altos do ácido docosahexaenoico (DHA) e ácido eicosapentaenóico (EPA) têm efeito protetor sobre a função cognitiva domínio-específica em mulheres acima de 65 anos. Métodos: Um total de 2157 mulheres com cognição normal recrutadas em um estudo clínico de terapia de reposição hormonal pós-menopausa foram seguidas com avaliações cognitivas anuais por uma mediana de 5,9 anos. Neste estudo de coorte retrospectiva, nós avaliamos a relação entre os níveis sanguíneos de DHA+EPA pré-randomização e: a) medidas cognitivas no baseline, e b) mudanças cognitivas posteriores. Os desfechos foram a função cognitiva global e a performance em 7 domínios cognitivos: velocidade motora fina, memória verbal, memória visual, habilidade espacial, conhecimento verbal, fluência verbal e memória de trabalho. Resultados: Após o ajuste para características demográficas, clínicas e comportamentais, não foram encontradas diferenças cognitivas significativas entre mulheres com níveis altos e baixos de DHA+EPA no momento da primeira bateria de avaliação. Adicionalmente, não foram encontradas diferenças nas taxas de mudança cognitiva ao longo do tempo, em indivíduos com níveis altos e baixos de DHA+EPA. Conclusões: Nós não encontramos uma associação entre níveis sanguíneos de DHA+EPA e o declínio cognitivo ligado ao envelhecimento em uma coorte de mulheres idosas sem demência.

Comentário: Uma das manias do momento é o uso de ácidos graxos ômega-3. Há diversas fontes, médicas e não-médicas, disseminando suas propriedades protetoras contra diversos males de saúde, e uma das mais investigadas é sobre seu efeito na proteção do declínio cognitivo do envelhecimento e nas demências. Há vários estudos grandes e bem-feitos na literatura médica, com resultados conflitantes, porém a maioria das evidências indica que não haja um efeito protetor sobre este declínio. Os autores deste estudo fizeram uma análise secundária dos dados obtidos na célebre coorte do Women’s Health Iniciative (WHI), que avaliou os efeitos da terapia de reposição hormonal em mulheres idosas, e a partir das informações oriundas de 2157 mulheres foi visto que o nível sanguíneo de ácidos graxos ômega-3 (no caso, o DHA e o EPA) não se associou com a presença de queda na performance intelectual destas mulheres idosas e nem com a posterior mudança desta performance. Mesmo particularmente não acreditando nos balsâmicos poderes do ômega-3 sobre a função cognitiva, eu acredito que um estudo longitudinal intervencionista (afinal, até o momento os dados todos provêm de estudos observacionais) bem-feito e com resultado negativo ainda é necessário para que se possa enterrar de vez esta hipótese.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24068783

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