Atualizações em Neurologia Cognitiva – Dez/13

Publicado: 08/01/2014 em Neurologia Cognitiva
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Doença de Alzheimer e outras demências: avanços em 2013

(“Alzheimer’s disease and other dementias: advances in 2013”)

Reiman EM

Lancet Neurol. 2014 Jan;13(1):3-5

Abstract: Não há.

Comentário: Diferente da área de Distúrbios de Movimento, considero 2013 um grande ano para o estudo das demências neurodegenerativas. Mesmo que continuemos sem medicações modificadoras de doença ou mesmo sintomáticas diferentes das atuais, cada vez mais temos condições de desenhar melhores estudos clínicos, e isto passa pelos seguintes pontos:

1) A fase pré-clínica da doença de Alzheimer (DA) está bem mais caracterizada: os vários estudos com portadores assintomáticos de genes associados à DA vem mostrando detalhes sobre biomarcadores substitutivos que serão usados nos futuros estudos clínicos com novas medicações, sejam por uso de PET ou marcadores séricos e liquóricos;
2) Falando de PET para estudo de carga amiloide, várias outras substâncias além do florbetapir foram lançadas no mercado, e também algumas que avaliam a carga de proteína tau. Até o momento, a relação custo-benefício não é favorável ao uso desta ferramenta na prática clínica, exceto em situações muito particulares;
3) Um dos calcanhares de Aquiles da imunoterapia em DA era que sua ação previa redução apenas da carga amiloide, não interferindo nos agregados de proteína tau, por serem intracelulares. Novos estudos mostraram maneiras de se atuar em agregados tau extracelulares (que teriam capacidade de “infectar” neurônios sadios), e tratamentos com anticorpos anti-tau causaram redução importante da carga de tau fosforilada e de microgliose (Yanamandra K, Kfoury N, Jiang H, et al. Anti-tau antibodies that block tau aggregate seeding in vitro markedly decrease pathology and improve cognition in vitro. Neuron 2013; 80: 402–14);
4) Do ponto de vista político, parece que os governos do mundo se conscientizaram do tsunami de demências que afligirá a Humanidade até 2050. Vários países (e, até onde eu saiba, o Brasil NÃO é um deles) estão traçando planos de saúde pública visando a redução da incidência de demências nos próximos anos, inclusive com a criação de uma força-tarefa global reunindo autoridades do G8, que discutirão este tema, aos moldes do que faz para o aquecimento global. O problema é que ¾ dos casos de demência em 2050 estará em países em desenvolvimento;
Aqui vou fazer minha contribuição pessoal. Eu considero que estes 2 artigos tenham um potencial de mudar paradigmas no estudo da fisiologia e fisiopatologia da memória e suas disfunções: 1) a descoberta da proteína RbAp48 (https://neuropolaca.com/2013/09/09/atualizacoes-em-neurologia-cognitiva-ago13/), que parece ser essencial na formação da memória, e sua disfunção relacionada a uma perda de memória fisiológica, sem uma patologia degenerativa associada; e 2) a criação de uma droga que atua globalmente na prevenção de eventos neurodegenerativos, independente da sua origem (amiloide, tau, sinucleína, proteína priônica), baseado em um novo conceito patofisiológico de “unfolded protein response” (UPR), que mostrou fantásticos resultados em um modelo de doença priônica (https://neuropolaca.com/2013/10/14/atualizacoes-em-neurologia-cognitiva-set13/). As expectativas são enormes sobre esta classe de fármacos, pois teoricamente promete ser eficaz em qualquer doença neurodegenerativa, mas mesmo que os resultados de ensaios clínicos não sejam bons, só o fato de termos uma segunda maneira de tratar estas moléstias já é digno de aplausos.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24331781

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Neurônios com emaranhados neurofibrilares estão funcionalmente integrados em circuitos corticais in vivo

(“Neurofibrillary tangle-bearing neurons are functionally integrated in cortical circuits in vivo”)

Kuchibhotla KVWegmann SKopeikina KJHawkes JRudinskiy NAndermann MLSpires-Jones TLBacskai BJHyman BT

Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Dec 24

Abstract: A doença de Alzheimer (DA) é caracterizada pela deposição de placas β-amiloides e por agregação de proteína tau em emaranhados neurofibrilares (ENF). A progressão da patologia dos ENF está fortemente correlacionada com neurodegeneração progressiva e declínio cognitivo na DA e outras taupatias, com a demência frontotemporal. A proposição de que a localização errônea da tau no compartimento somatodendrítico e o acúmulo de agregados fibrilares em ENF provocam neurodegeneração é a base das estratégias terapêuticas que visam a prevenção da formação de ENF ou destruição dos ENF existentes. Mesmo que várias mutações associadas a doenças causem tanto agregação da tau e neurodegeneração, se o ENF per se contribui para a disfunção neuronal e da rede neural in vivo é desconhecido. Aqui, nós usamos o método de imagem do cálcio de dois fótons in vivo e acordado para monitorar a função neuronal em camundongos rTg4510 adultos, que expressam uma forma mutante humana de tau (P301L) e desenvolvem ENF corticais na idade de 7-8 meses. Surpreendentemente, os neurônios portadores de ENF no córtex visual pareceram ser completamente intactos funcionalmente, e capazes de integrar sinais de entrada dendríticos e codificar informações de orientação e direção de modo efetivo, e manter um nível de cálcio em repouso basal estável. Estes resultados sugerem uma reavaliação da suposição comum que agregados de tau insolúvel são suficientes para alterar a função neuronal.

Comentário: Este é mais um daqueles artigos que gera mais dúvidas do que respostas. É de conhecimento público que o acúmulo de tau intracelular, formando os ENF, provoca alteração e morte neuronal, certo? Até ontem, eu acreditava fielmente nisso, mas parece que não é bem assim… Estes pesquisadores fizeram um modelo extremamente elegante para registrar a atividade neuronal no córtex visual de camundongos vivos e acordados, usando uma técnica bem legal baseada nos influxos e efluxos de cálcio neuronal (“two-photon calcium imaging”). Com isto em mãos, eles compararam a atividade de neurônios específicos e pequenos circuitos em camundongos normais e numa linhagem de animais transgênicos que hiperproduzem ENF corticais, e viram que os neurônios com emaranhados apresentam uma atividade neuronal igual às dos animais controles, mesmo sendo portadores de ENF. Além disso, estes neurônios conseguem processar nuances sobre direção e orientação da imagem vista pelo animal transgênico, da mesma maneira que o camundongo normal. Mesmo sendo ainda um resultado preliminar, é provável que, nestes últimos 20 anos, nós tenhamos superestimado o papel dos ENF na patogênese da doença de Alzheimer. Se confirmado este fato, teremos que rever todos nossos conceitos de como entendemos esta doença, inclusive do ponto de vista da produção de novos fármacos. Apenas uma curiosidade: o revisor e editor deste artigo foi Prof. Paul Greengard, o prêmio Nobel que descobriu os processos de fosforilação na sinalização celular.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24368848

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Ser bilíngue atrasa o tempo de início de demência, independente da educação e de imigração

(“Bilingualism delays age at onset of dementia, independent of education and immigration status”)

Alladi SBak THDuggirala VSurampudi BShailaja MShukla AKChaudhuri JRKaul S

Neurology. 2013 Nov 26;81(22):1938-44

Abstract: Objetivos: O propósito deste estudo foi determinar a associação entre bilinguismo e idade de surgimento de demência e seus subtipos, levando em conta os fatores confundidores potenciais. Métodos: Os registros de 648 pacientes com demência (391 deles bilíngues) diagnosticados em uma clínica especializada foram revisados. A idade de surgimento dos primeiros sintomas foi comparada entre grupos monolíngues e bilíngues. A influência do número de linguagens faladas, educação, ocupação e outras variáveis com potencial interação foram examinadas. Resultados: Em geral, pacientes bilíngues desenvolveram demência 4,5 anos depois que os indivíduos monolíngues. Uma diferença significativa na idade de início foi encontrada entre a demência da DA, assim como na demência frontotemporal e demência vascular, e foi também observada em indivíduos analfabetos. Não houve benefícios adicionais em se falar mais de 2 línguas. O efeito bilíngue sobre a idade de surgimento da demência foi mostrado independentemente de outros potenciais fatores confundidores, como educação, sexo, ocupação e vida urbana vs. rural dos sujeitos. Conclusões: Este é o maior estudo documentando um surgimento retardado de demência em pacientes bilíngues e o primeiro a mostrar o efeito separadamente em diferentes subtipos de demência. Este é o primeiro estudo mostrando a vantagem em ser bilíngue naqueles que são analfabetos, sugerindo que educação não é uma explicação suficiente para a diferença observada. Os achados são interpretados em um contexto de vantagens bilíngues em atenção e função executiva.

Comentário: Como eu já comentei em resumos passados, comprovar a relação de causalidade entre 2 eventos (tipo fator A causa doença B) é um grande desafio estatístico. No reino da Neurologia Cognitiva, isso é mais complicado ainda. Já há alguns dados na literatura que falam sobre uma possível “proteção” que pessoas bilíngues teriam aos efeitos das demências, sendo supostamente mais resistentes (leia-se bilíngue o indivíduo que se comunica diariamente em duas ou mais línguas, alternando sua língua ao expressar um dos idiomas e suprimindo os outros com frequência… ter um diploma de inglês da Wizard não significa ser bilíngue). Estes autores indianos da região de Hyderabad aproveitaram uma característica da área: os indivíduos se comunicam, quase simultaneamente, em 4 línguas, o hindi, o inglês, o telegu e o dakkini, bem distintas entre si. Esta alternância de idiomas ocorre também em pessoas analfabetas, e há pouco efeito de imigração. Os resultados do trabalho mostram que as pessoas que falam 2 ou mais línguas desenvolveram demência em idades mais avançadas que os falantes de uma única língua, e nas 3 formas principais de demência (DA, demência vascular e DFT). Pelas estatísticas, não houve interação de educação e outros fatores sobre o efeito protetor. Mesmo sendo um amador em Estatística, percebo que muitos dos resultados são questionáveis, principalmente pelas grandes diferenças entre os grupos monolíngues e bilíngues. Sinceramente, eu não acredito que este trabalho mostre uma relação de causalidade inversa entre bilinguismo e demência, mas talvez haja alguma relação de associação. A ideia de ser bilíngue e ter uma proteção contra demências vai ao encontro da hipótese da “reserva cognitiva”, onde processos cognitivos prévios podem deixar o cérebro em um estado de resistência a processos neurodegenerativos. Contudo, a educação é o principal fator associado ao efeito protetor da reserva cognitiva, enquanto que estes autores advogam por um efeito do bilinguismo independente da educação.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24198291

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