Atualizações em Distúrbios de Movimento – Jan/14

Publicado: 06/02/2014 em Distúrbios de Movimento
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Retirando amantadina em pacientes discinéticos com doença de Parkinson: o estudo AMANDYSK

(“Withdrawing amantadine in dyskinetic patients with Parkinson disease: The AMANDYSK trial”)

Ory-Magne FCorvol JCAzulay JPBonnet AMBrefel-Courbon CDamier PDellapina EDestée ADurif FGalitzky MLebouvier TMeissner WThalamas C,Tison FSalis ASommet AViallet FVidailhet MRascol ONS-Park CIC Network

Neurology. 2014 Jan 28;82(4):300-7

Abstract: Objetivo: O estudo AMANDYSK foi desenhado para avaliar a eficácia a longo prazo do tratamento crônico com amantadina em pacientes com doença de Parkinson (DP) e discinesia induzida por levodopa (DIL). Métodos: Este foi um estudo de 3 meses, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, com grupo paralelo e com estratégia de “wash-out”, conduzido em 57 pacientes com DP discinéticos tratados com amantadina (≥200mg/d por ≥6 meses). A medida de desfecho primário foi a mudança do baseline em um subescore de discinesia na Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) (itens 32 [duração] + 33 [gravidade]). Os desfechos secundários incluíram outras medidas de DIL (análise de respondedores, saída prematura de pacientes por DIL, escala de Movimentos Involuntários Anormais). Os desfechos exploratórios incluíram o tempo com discinesias disfuncionais medida por diários, UPDRS parte III para sintomas motores de DP, e escores de fadiga e apatia para sintomas não-motores. Resultados: Os itens da UPDRS 32 + 33 pioraram mais em pacientes que trocaram para o placebo (grupos “descontinuação”) quando comparados com aqueles que persistiram usando amantadina (grupo “continuação”); Os desfechos secundários confirmaram esta diferença porque houve significativamente mais respondedores, mais saídas por DIL, maior tempo de discinesia disfuncional no período ON, e maior piora na escala de Movimentos Involuntários Anormais no grupo de descontinuação. Não houve diferenças entre grupos na UPDRS exame motor, enquanto que os escores de apatia (medida por cuidadores) e fadiga tenderam a piorar mais nos pacientes randomizados no grupo placebo. Conclusão: A retirada de amantadina em pacientes discinéticos com DP piorou significativamente a DIL. Efeitos significativos não foram observados nos sintomas parkinsonianos motores, enquanto que os desfechos exploratórios sugerem que a amantadina pode melhorar a apatia e fadiga nestes pacientes. Classificação da evidência: Este artigo fornece uma evidência classe II de que, em pacientes com DP, a retirada de amantadina agrava significativamente a DIL em uma mediana de tempo de 7 dias.

Comentário: O tratamento das DIL ainda é um dos principais desafios no tratamento de pacientes com DP em fase avançada. Até o momento, mesmo com uma vasta lista de medicações testada, a amantadina é a droga com melhor ação antidiscinética. Contudo, baseado em alguns estudos prévios (principalmente este: Wolf E, Seppi K, Katzenschlager R, et al. Long-term antidyskinetic efficacy of amantadine in Parkinson’s disease. Mov Disord 2010;25:1357–1363http://dx.doi.org/10.1002/mds.23034), dúvidas sobre a ação antidiscinética de longo prazo surgiram. O presente estudo, baseado numa estratégia de wash-out (retirada de uma determinada medicação em uso crônico para avaliação dos efeitos de seu desmame) em pacientes que estavam bem-controlados das discinesias e em uso de amantadina por mais que 6 meses, mostrou que houve uma piora considerável de vários parâmetros de discinesia, confirmando que esta medicação tem realmente um efeito sobre as discinesias, mesmo em pessoas que usam por mais que 6 meses (tempo de uso médio de 4,3 anos no grupo com desmame). Este artigo fornece uma evidência de alta qualidade (classe II) neste tratamento.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24371304

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Infusão intrajejunal contínuo de gel intestinal com levodopa-carbidopa para pacientes com doença de Parkinson avançada: um estudo randomizado, controlado, duplo-cego

(“Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson’s disease: a randomised, controlled, double-blind, double-dummy study”)

Olanow CWKieburtz KOdin PEspay AJStandaert DGFernandez HHVanagunas AOthman AAWidnell KLRobieson WZPritchett Y,Chatamra KBenesh JLenz RAAntonini ALCIG Horizon Study Group

Lancet Neurol. 2014 Feb;13(2):141-9

Abstract: Introdução: A levodopa é a terapia mais efetiva para a DP, mas o tratamento crônico está associado com o desenvolvimento de potenciais complicações motoras incapacitantes. Estudos experimentais sugerem que complicações motoras são devidas à administração não-fisiológica e intermitente da droga, podendo serem reduzidas com a administração contínua. Nós procuramos avaliar a eficácia e segurança do gel intestinal de levodopa-carbidopa administrado continuamente através de um tubo percutâneo intrajejunal. Métodos: Em nosso estudo de 12 meses, randomizado, duplo-cego e de dupla titulação, nós selecionamos adultos (idade ≥ 30 anos) com DP avançada e complicações motoras em 26 centros na Alemanha, Nova Zelândia e nos EUA. Os participantes elegíveis foram submetidos à colocação jejunal de tubo de gastrojejunostomia percutâneo, e foram então randomicamente alocados (1:1) para o tratamento com levodopa-carbidopa oral de liberação imediata mais gel intestinal placebo ou gel intestinal com levodopa-carbidopa mais placebo oral. A randomização foi estratificada no local, com tamanho de blocos mistos de 2 ou 4. O desfecho primário foi a mudança no período motor em off do baseline até a avaliação final. Nós avaliamos a mudança do período motor em on sem discinesia disfuncional como desfecho-chave secundário pré-especificado. Nós avaliamos a eficácia em um conjunto completo de análises de participantes com dados do baseline e ao menos uma avaliação pós-baseline. Nós avaliamos a segurança em pacientes distribuídos randomicamente que foram submetidos a procedimento percutâneo de gastrojejunostomia. Achados: Do baseline até 12 semanas no conjunto completo de análises, a média de tempo off reduziu em 4,04 horas para 35 pacientes distribuídos no grupo gel intestinal de levodopa-carbidopa comparado com uma redução de 2,14 horas de 31 pacientes distribuídos no grupo oral de liberação imediata. Na análise de segurança, 35 (95%) dos 37 pacientes distribuídos no grupo gel intestinal levodopa-carbidopa  tiveram eventos adversos (5 – 14% – eventos graves), assim como 34  (100%) dos 34 pacientes distribuídos no grupo levodopa-carbidopa oral de liberação imediata (7 – 21% – eventos graves). Interpretação: A administração contínua de levodopa-carbidopa com um gel intestinal oferece uma opção promissora para controle da DP avançada com complicações motoras. Os benefícios vistos com a administração de gel intestinal foram de maior magnitude do que os obtidos com a terapia oral, e até o momento, nosso estudo é a primeira demonstração dos benefícios de administração de levodopa contínua em um estudo controlado duplo-cego.

Comentário: A administração de levodopa jejunal é uma tecnologia vista com muitas ressalvas no mundo inteiro. Este estudo bem-desenhado comparou o tratamento com levodopa jejunal contínua versus levodopa oral em indivíduos com DP avançada, e mostraram uma significativa redução do tempo de off e do tempo em on com discinesia disfuncional, além de outros desfechos secundários positivos. Contudo, faço 2 observações: o estudo foi patrocinado pela Abbott, indústria farmacêutica que produz o gel intestinal de levodopa, e a lista de conflitos de interesses é longa; além disso, a taxa de efeitos adversos foi alta, principalmente aqueles relacionados com o procedimento cirúrgico. Apenas lembrando: esta terapia não é realizada no Brasil.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24361112

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Efeitos corticais da Estimulação Cerebral Profunda: Implicações para a patogênese e tratamento da doença de Parkinson

(“Cortical effects of deep brain stimulation: implications for pathogenesis and treatment of Parkinson disease”)

Li QQian ZMArbuthnott GWKe YYung WH

JAMA Neurol. 2014 Jan 1;71(1):100-3

Abstract: A estimulação elétrica de alta-frequência no núcleo subtalâmico tem se provado ser benéfica em aliviar os sintomas motores em muitos pacientes com DP. O mecanismo de ação para este paradigma  da estimulação cerebral profunda (DBS) ainda não foi completamente compreendido, e isto é, em parte, atribuído ao fato de que há diversos elementos celulares no local de estimulação que poderiam provocar efeitos locais e a distância. Estudos recentes tanto em humanos quanto em modelos animais sugerem fortemente que a atividade no córtex, especialmente nas áreas corticais motoras, está diretamente alterada pela DBS por sinais conduzidos, de modo antidrômico, oriundos do núcleo subtalâmico. Nós discutimos a evidência para esta proposição, assim como o mecanismo pelo qual a ativação antidrômica dessincroniza a atividade cortical motora. As implicações destes novos achados para a patogênese e tratamento da DP foram ressaltadas.

Comentário: Nem só de estudos clínicos vive a Neurologia. Artigos de revisão sobre patogênese e fisiopatologia são sempre bem-vindos no JEAN, por nos proporcionarem a oportunidade de informar novidades nestas áreas, às vezes de difícil interpretação para o clínico, e relembrar conceitos básicos importantes. Muito se especula sobre como a DBS provoca seus benefícios em pacientes com doenças neurológicas, como a doença de Parkinson e outros distúrbios de movimento, mas até o momento sabemos pouco sobre estes intrincados mecanismos. Estes autores revisam um ponto geralmente ignorado nos estudos de DBS: a estimulação elétrica nos núcleos da base tem efeitos sobre o córtex? Através de estudos que usaram o DBS no subtalâmico, têm surgido evidências de que haja uma alça antidrômica da via hiperdireta que conduz a estimulação no subtalâmico até o córtex motor. Também se sabe que o córtex motor de parkinsonianos apresenta mais oscilações beta, uma frequência associada aos sintomas clínicos da doença, e esta estimulação antidrômica subtalamocortical pode ter um efeito supressor desta alteração elétrica. Artigo curto, interessante para uma lida casual

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24189904

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