Atualizações em Distúrbios de Movimento – Mar/14

Publicado: 02/04/2014 em Distúrbios de Movimento
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Biópsia por agulha de glândula submandibular para diagnóstico da doença de Parkinson

(“Submandibular gland needle biopsy for the diagnosis of Parkinson disease”)

Adler CHDugger BNHinni MLLott DGDriver-Dunckley EHidalgo JHenry-Watson JSerrano GSue LINagel TDuffy AShill HAAkiyama HWalker DG,Beach TG

Neurology. 2014 Mar 11;82(10):858-64

Abstract: Objetivo: Este estudo investiga biópsias de glândulas salivares em pacientes vivos com doença de Parkinson (DP). Métodos: Pacientes com DP por > 5 anos foram submetidos a uma biópsia transcutânea por agulha ambulatorial (agulha 18G ou 16G) de uma glândula submandibular. Glândulas salivares menores foram removidas via pequena incisão no lábio inferior. O tecido foi fixado em formalina e secções seriais em parafina foram coradas por imunohistoquímica para alfa-sinucleína fosforilada e verificada a evidência de alfa-sinucleinopatia tipo Lewy (LTS). Resultados: Quinze pacientes com DP foram biopsiados: 9 mulheres/6 homens, média de idade 68,7 anos, duração média da DP 11,8 anos. Doze das biópsias por agulha tinham tecido de glândula submandibular microscopicamente evidente para análise, e 9 das 12 (75%) tinham LTS. Apenas uma de 15 (6,7%) biópsias de glândula salivar menor foi positiva para LTS. Cinco pacientes tiveram um evento adverso; todos foram leves e transitórios. Conclusões: Este estudo demonstra a exequibilidade de realização de biópsias por agulhada glândula submandibular em pacientes vivos com DP para avaliação da LTS. Mesmo sendo um pequeno estudo, este método de biópsia de tecido pode ser importante para a confirmação patológica de DP em pacientes eletivos para procedimentos invasivos e em pesquisas de outros biomarcadores para DP.

Comentário: O campo de pesquisas em biomarcadores da DP é um dos mais excitantes da Neurologia atual. Desde o artigo seminal de Braak e Del Tredici em 1999, a hipótese de que a neurodegeneração da DP pode se iniciar no sistema nervoso periférico tem sido confirmada progressivamente, e baseados nesta ideia, o grupo do Prof. Thomas Beach tem investigado a presença de alfa-sinucleína em vários tecidos periféricos, com resultados muito importantes em cadáveres. Estes estudos pós-morte prévios mostraram que há uma alta concentração de alfa-sinucleína nas glândulas salivares, e baseado neste princípio, o grupo testou a hipótese, pela primeira vez, em pacientes vivos com DP, e viram a presença de alfa-sinucleína em 75% das biópsias adequadas. Mesmo sendo um trabalho de comprovação de conceito e com várias limitações, eu considero um resultado fundamental para que mais grupos repliquem estes fabulosos resultados. Caso a utilidade deste exame seja ratificada, finalmente teremos um exame complementar que reforça o diagnóstico de DP, com incontáveis aplicações médicas.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24500652

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Extratos de corpos de Lewy de encéfalos com doença de Parkinson desencadeiam patologia de alfa-sinucleína e neurodegeneração em camundongos e macacos

(“Lewy body extracts from Parkinson’s disease brains trigger α-synuclein pathology and neurodegeneration in mice and monkeys”)

Recasens ADehay BBové JCarballo-Carbajal IDovero SPérez AFernagut POBlesa JParent APerier CFariñas IObeso JABezard EVila M

Ann Neurol. 2014;75:351-362

Abstract: Objetivos: Crescentes evidências sugerem que a alfa-sinucleína (ASyn), um componente proteico importante do corpo de Lewy (CL), pode ser responsável pelo início e disseminação do processo patológico na doença de Parkinson (DP). Apoiando este conceito, a inoculação intracerebral de fibrilas de ASyn recombinante sintética podem se aplicar à ASyn patológica ligada à DP e ocorrer em espécies próximas à humana. Métodos: Frações de CL nigrais contendo ASyn patológica foram purificadas de encéfalos pós-morte com DP através de fracionamento por gradiente de sacarose e, subsequentemente inoculadas na substância negra (SN) ou estriado de camundongos selvagens e de macacos. Os animais controle receberam frações [proteicas] não-CL contendo ASyn solúvel derivada dos mesmos encéfalos com DP. Resultados: Tanto em camundongos quanto em macacos, as inoculações intranigrais ou intraestriatais de extrato de CL derivado de DP resultaram em neurodegeneração nigroestriatal progressiva, iniciando nos terminais dopaminérgicos estriatais. Não houve neurodegeneração em animais que receberam frações não-CL dos mesmo pacientes. Em animais injetados com CL, a ASyn humana exógena foi rapidamente internalizada por neurônios hospedeiros e desencadearam uma conversão patológica da ASyn endógena. No início da degeneração induzida por CL, houve acúmulo difuso de ASyn patológica do hospedeiro [do animal] dentro dos neurônios da SN e de regiões interconectadas anatomicamente, tanto anterogradamente quanto retrogradamente. Os efeitos patogênicos induzidos pelos CL necessitaram da presença de ASyn humana nos extratos de CL e da expressão de ASyn do hospedeiro. Interpretação: As espécies de ASyn contidas nos CL derivados de DP são patogênicos e tem a capacidade de iniciar um processo patológico semelhante à DP, incluindo o acúmulo intracelular e pré-sináptico de ASyn em diferentes regiões encefálicas e uma lenta e progressiva neurodegeneração nigroestriatal dopaminérgica iniciada nos axônios.

Comentário: Falando novamente sobre o profeta da Neuropatologia, o Prof. Heiko Braak, após alguns interessantes achados de seu grupo, ele propôs que a DP talvez fosse adquirida pela ingesta de algo oriundo do ambiente, e que, por mecanismos semelhantes ao das doenças priônicas, onde este tal agente seria introduzido no trato gastrointestinal, e se disseminaria por contiguidade por todo sistema nervoso central de modo caudorostral. Foi duramente criticado na época, por tentar sugerir que a DP pudesse ser uma espécie de doença priônica mediada pela ASyn. Porém, há quase dois anos temos visto surgirem inúmeros artigos mostrando, experimentalmente, que a inoculação de ASyn patológica sintética no encéfalo de animais normais induz a formação de agregados semelhantes nos neurônios próximos ao local que recebeu a injeção, e também nos neurônios que se conectam os estas áreas afetadas, sugerindo que pode haver sim um componente priônico na fisiopatologia da DP.

Contudo, faltava um desenho experimental mais ousado e amplo. Foi o que estes autores fizeram: falando em bom português, eles extraíram corpos de Lewy da SN de encéfalos de indivíduos que tinham DP quando vivos, processaram esta amostra e inocularam em áreas dos núcleos da base de camundongos e macacos. O resultado foi que estes animais “infectados” iniciaram um processo patológico neurodegenerativo semelhante ao visto na DP, além de ter desencadeado uma expressão considerável de ASyn onde não havia antes. De modo muito simplista, poderíamos dizer que os animais foram “infectados” com doença de Parkinson através de restos do cérebro de pessoas que tinham a doença. A ideia é, inclusive, muito semelhante aos modelos de transmissão de proteína priônica entre espécies, estudados inicialmente por Gajdusek e aperfeiçoados por Stanley Prusiner (ambos ganhadores do Nobel por estas descobertas). O artigo é muito bem feito, com vários experimentos descritos reforçando a associação entre a inoculação de ASyn patológica e o desencadeamento de uma resposta patológica. Como os próprios autores comentaram, no momento não é possível dizer se isso acontece porque a ASyn patológica transforma ASyn normal e se dissemina como um príon, ou se este fenômeno é apenas uma resposta celular à presença da proteína exógena.

Particularmente, eu penso que estes achados não são uma resposta celular geral. Cada vez mais acredito que quase todas as proteinopatias tenham um mecanismo de disseminação semelhante ao das doenças priônicas. No entanto, para que isso seja confirmado, ainda precisamos de um modelo experimental que consiga distinguir com exatidão que esta neurodegeneração induzida por ASyn patológica é realmente pela transmissão axonal anterógrada e retrógrada de uma proteína que tem a capacidade de transformar formas não-patológicas em patológicas

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24243558

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Ataxias esporádicas de início em adultos: um desafio diagnóstico

(“Adult onset sporadic ataxias: a diagnostic challenge”)

Barsottini OGAlbuquerque MVBraga Neto PPedroso JL

Arq Neuropsiquiatr. 2014 Mar;72(3):232-40

Abstract: Pacientes com ataxia progressiva que se inicia na idade adulta, e sem histórico familiar da doença, são classificados no grupo das ataxias esporádicas. Existem várias categorias de doenças que podem se manifestar com ataxia esporádica, tais como: causas tóxicas, ataxias imunomediadas, deficiência de vitaminas, doenças infecciosas, doenças degenerativas e até mesmo condições genéticas. Considerando a heterogeneidade no espectro clínico das ataxias esporádicas, a definição da etiologia constitui um desafio diagnóstico. Neste artigo de revisão, realizamos uma discussão sobre as diferentes categorias de doenças que causam ataxia com início na idade adulta sem histórico familiar, com ênfase nas características clínicas, aspectos de imagem e critérios diagnósticos.

Comentário: A investigação de ataxias é sempre uma tarefa árdua para os neurologistas, e quando ela se inicia em adultos previamente hígidos e sem história familiar, a situação se complica mais ainda. Este artigo de revisão, escrito pelo grupo do Prof. Orlando Barsottini da Escola Paulista de Medicina (que, sem dúvidas, tem o melhor ambulatório de ataxias do Brasil) faz um completo passeio pelas causas adquiridas de ataxia que devemos procurar nestes pacientes. O artigo é gratuito e pode ser lido no link abaixo. Leitura obrigatória para todo neurologista!

Link: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_pdf&pid=S0004-282X2014000300232&lng=en&nrm=iso&tlng=en

 

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