Atualizações em Distúrbios de Movimento – Dez/14

Publicado: 02/02/2015 em Distúrbios de Movimento
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Atrofia de múltiplos sistemas 

(“Multiple-system atrophy”)

Fanciulli A, Wenning GK

N Engl J Med. 2015 Jan 15;372(3):249-63

Abstract: A atrofia de múltiplos sistemas é uma doença neurodegenerativa fatal de adultos, caracterizada pela falência autonômica progressiva, sintomas parkinsonianos e características cerebelares e piramidais em várias combinações. É classificada como subtipo parkinsoniano se o parkinsonismo for o aspecto predominante, e como subtipo cerebelar se as características cerebelares predominarem. Com suas apresentações clínicas variáveis, a atrofia de múltiplos sistemas é um importante desafio diagnóstico não apenas para neurologistas, mas também para outros especialistas, incluindo cardiologistas, gastroenterologistas, urologistas, otorrinolaringologistas e médicos do sono. Apesar da rápida progressão motora, a atrofia de múltiplos sistemas pode se confundir com doença de Parkinson ou ataxia cerebelar idiopática de início tardio até as fases mais avançadas da doença. A história da atrofia de múltiplos sistemas reflete as variadas manifestações clínicas da doença. O termo “atrofia de múltiplos sistemas” foi primeiramente usado em 1969 para englobar três entidades neurológicas previamente descritas: atrofia oligopontocerebelar, a síndrome de Shy-Drager e a degeneração estriatonigral. Estas entidades correspondem à atrofia de múltiplos sistemas com predomínio de características cerebelares, autonômicas ou parkinsonianas, respectivamente.

Comentário: Como é raro a New England Journal of Medicine fazer uma revisão sobre distúrbios de movimento, não perderemos esta oportunidade. Trata-se de uma boa revisão, com belas figuras, porém sem grande profundidade. Percebe-se que os autores se preocupam com o caráter multidisciplinar da doença, que às vezes levam os pacientes a procurar outros especialistas antes de chegar no neurologista. Outro ponto legal é mostrar a fisiopatologia da atrofia de múltiplos sistemas como síntese dos conceitos de oligodendropatia (aos moldes da esclerose múltipla) e de sinucleinopatia (como a doença de Parkinson), onde o principal alvo patológico da neurodegeneração é uma célula da glia, e não o neurônio. Leitura obrigatória!

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25587949

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Levodopa: Efeitos sobre a morte celular e história natural da doença de Parkinson

(“Levodopa: Effect on cell death and the natural history of Parkinson’s disease”)

Olanow CW

Mov Disord. 2014 Dec 11. doi: 10.1002/mds.26119. [Epub ahead of print]

Abstract: Esta revisão considera a questão se a levodopa é tóxica ou não na doença de Parkinson (DP). A levodopa é o tratamento sintomático mais eficiente para DP e tem proporcionado benefício para milhões de pacientes. Entretanto, tem havido uma preocupação longa data sobre a toxicidade da L-dopa e aceleração da degeneração neuronal e progressão clínica como consequências de espécies reativas de oxigênio geradas pelo metabolismo oxidativo da droga. In vitro, a L-dopa pode induzir a degeneração de neurônios dopaminérgicos, mas não está claro se os efeitos da droga sobre estes neurônios in vitro refletem o que acontece na DP. In vivo, a L-dopa não demonstrou ter efeitos tóxicos sobre neurônios dopaminérgicos normais, mas nenhum destes modelos replica precisamente a DP. Os ensaios clínicos que têm testado o efeito da L-dopa e na progressão clínicanão demonstraram quaisquer resultados indicativos de toxicidade.No entanto, os efeitos sintomáticos e de longa duração da droga poderiam mascarar a degeneração neuronal em curso. Além disso, a L-dopa induz um maior declínio da função dopaminérgica medida em imagemque placebo ouagonistas dopaminérgicos, consistentes com a hipótese da toxicidade. Os estudos neuropatológicos não demonstraram evidência de aceleração da perda de neurônios dopaminérgicos, mas não foram realizadas abordagens prospectivas e com contagem estereológica teoricamente sem vieses. Assim, embora não haja evidências fortes que sugerem a toxicidade da L-dopa em pacientes com DP,o problema ainda não foi totalmente resolvido. É geralmente recomendado que os médicos continuem a usar L-dopa,mas na menor dose que possa proporcionar controle clínico satisfatório.

Comentário: Escrito por uma grande autoridade que acompanhou o desenvolvimento da levodopa, este artigo de revisão tenta mostrar, do modo mais imparcial possível, como a literatura atual se posiciona na questão da possível toxicidade do uso crônico desta medicação. Como é de conhecimento geral, a tendência das evidências atuais indica que não há um efeito tóxico da levodopa sobre os neurônios dopaminérgicos da substância negra, porém estas evidências também apresentam alguns pontos fracos argumentados no artigo. O autor também se preocupa em resgatar as evidências que corroboram a hipótese da toxicidade, mostrando de modo claro que esta questão ainda está longe de ter uma resposta definitiva. Afinal, segundo Karl Popper, a Ciência não é para gerar certezas.

O texto pode ser lido na íntegra no link abaixo.

Link: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mds.26119/pdf

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O tratamento médico na doença de Parkinson, de James Parkinson a George Cotzias

(“The medical treatment of Parkinson disease from James Parkinson to George Cotzias”)

Fahn S

Mov Disord. 2014 Dec 9. doi: 10.1002/mds.26102. [Epub ahead of print]

Abstract: Levou exatamente 150 anos desde a descrição de James Parkinson em 1817 sobre a doença que levaria seu nome, até o desenvolvimento de terapias eficazes para este transtorno, mais especificamente, a introdução de levodopa em altas doses por George Cotzias em 1967. Durante os primeiro 50 anos, nenhuma terapia eficaz estava disponível, mas os neurologistas relatavam o uso de diferentes agentes, incluindo metais. Então, por volta de 1867, Charcot mostrou que alcaloides de solanáceas poderiam ser úteis, e esta se tornou a terapia aceita e popular [em DP] nos 75 anos seguintes. Quando os cientistas da área básica desvobriram que estes alcaloides tenham atividade antimuscarínica central, os farmacologistas desenvolveram agentes químicos sintéticos que poderiam ser igualmente eficazes, com a possibilidade de menos efeitos adversos, e por volta de 1950, estas drogas sintéticas se tornaram a terapia médica padrão para DP.
A associação entre dopamina e DP não foi conhecida até 1957, 140 após o ensaio de Parkinson. Esta pista veio das pesquisas com reserpina, uma droga derivada da planta Rauwolfia, que provocava efeitos sedativos, agora reconhecidos como um estado parkinsoniano induzido por drogas. As investigações iniciais revelaram que a reserpina causava a liberação e depleção dos depósitos de serotonina no encéfalo.
Com este conhecimento, Arvid Carlsson, um jovem farmacologista sueco, decidiu explorar a possibilidade de que a reserpina poderia também afetar as catecolaminas encefálicas. Em seu agora famoso, elegante e simples experimento, ele mostrou que a injeção delevodopa, o precursor das catecolaminas, aliviava o estado parkinsoniano induzido pela reserpina em animais, enquanto que o precursor da serotonina falhou em provocar o mesmo efeito. Carlsson então desenvolveu um ensaio altamente sensível para se medir dopamina, e seu laboratório mostrou que a dopaina está seletivamente presente em altas concentrações no estriado e que a levodopa administrada poderia restaurar a dopamina depletada pela reserpina. Carlsson postulou que todos estes achados implicavam a dopamina na [gênese] de distúrbios motores.
OlehHornykiewicz, um jovem farmacologista em Viena, ao tomar ciência da localização regional da dopamina encefálica, decidiu medi-la nos encéfalos de indivíduos com DP e parkinsonismo pós-encefalítico. Em 1960, ele relatou uma depleção acentuada na dopamina estriatal nestas condições. Imediatamente após, Hornykiewicz se associou com um geriatra, waltherBirkmayer, para injetar baixas doses de levodopaendovenosamente (EV) nos pacientes com DP. Eles encontraram benefícios e tentaram este tratamento, mas os efeitos gastrointestinais limitaram as doses, e muitos neurologistas tinham dúvidas se que os efeitos da levodopa eram melhores que os provocados por antimuscarínicos. Alguns neurologistas testaram doses baixas de levodopa EV e mesmo altas doses por via oral, mas sem conseguir algum benefício dramático, e mais que os antimuscarínicos. Alguns destes estudos foram ensaios controlados e pequenos.
A falta de eficácia com levodopa prevaleceu, e os neurologistas estavam desencorajados de usá-la até 1967, quando George C. Cotzias, um neurofarmacologista em Nova York, relatou seus resultados. Ele imaginou que a DP fosse causada pela perda de neuromelanina na substância negra, e então decidiu tentar reestabelecer a neuromelaninadepletada. Entre os agentes utilizados que ele testou estava a D-levodopa. Sabiamente, ele começou com baixas doses orais e aumentou a dosagem lenta e gradualmente, o que reduziu as complicações gastrointestinais. Ele também tratou seus pacientes por um longo período, por meses em um hospital com suporte do governo. Em uma entrevista que Cotzias deu em 1970, ele descreve que muito do seu sucesso foi possível pela observação de seus pacientes durantes meses, enquanto ele elevava a dose muito lentamente e observava sinais de toxicidade. Quando altas doses, geralmente até 12 g/dia [???] eram alcançadas, os efeitos antiparkinsonianos dramáticos foram observados e um novo tratamento revolucionário para DP estava estabelecido.

Comentário: Esta é uma das histórias mais belas da Neurologia, em minha tendenciosa opinião. Para mim, é o exemplo de como deve funcionar a Medicina Translacional: uma evidência clínica explorada por cientistas da área básica, que resulta em conhecimentos que retornam às mãos dos clínicos, para aplicá-los no dia-a-dia. Acho que esta história deveria ser contada para todos os estudantes de ciências biomédicas, no início de seus cursos. Tal como o mito fundador de um novo modo de gerar conhecimento em Saúde.
Esta trajetória de quase 200 anos, de como fomos adquirindo conhecimentos sobre a DP, é habilmente contada por Stanley Fahn, um dos grandes pesquisadores em Distúrbios de Movimento do século XX. Ela nos mostra que a descoberta científica não se revela como uma epifania, com aceitação total e imediata: é necessário muita persistência e confiança para se provar um ponto de vista. Se Carlsson não fosse persistente o suficiente para ignorar a má-vontade de seu orientador em estudar a reserpina no encéfalo, se Hornykiewicz não fosse audacioso em estudar cérebros humanos e aplicar uma nova droga nos pacientes, e se Cotzias não tivesse sido bastante teimoso para testar a levodopa nas mais diferentes combinações, é possível que ainda hoje não tivéssemos um bom tratamento para DP.
É uma leitura histórica que todos os interessados em Distúrbios de Movimento devem ter. O texto pode ser lido na íntegra no link abaixo.

Link: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mds.26102/pdf

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Os quatro pioneiros do tratamento com levodopa: Arvid Carlsson, Oleh Hornykiewicz, George Cotzias e Melvin Yahr

(“Four pioneers of L-dopa treatment: Arvid Carlsson, Oleh Hornykiewicz, George Cotzias, and Melvin Yahr”)

Lees AJ, Tolosa E, Olanow CW

Mov Disord. 2014 Dec 8. doi: 10.1002/mds.26120. [Epub ahead of print]

Abstract: Quatro indivíduos se destacam como pioneiros dos primeiros trabalhos que transformaram a levodopa em um novo tratamento revolucionário para DP: Arvid Carlsson, Oleh Hornykiewicz, George C. Cotzias e Melvin D. Yahr. Todos os quatro eram médicos. Os primeiros três tinham treinamento específico em Farmacologia, e suas descobertas foram, de fato, farmacológicas. O quatro era um neurologista clínico, o único do grupo com estas credenciais.
A história inicia com Carlsson, que se interessou por estudar o mecanismo do efeito sedativo da reserpina, agora reconhecido como um estado parkinsoniano induzido por droga. Um experimento chave em 1957 mostrou que a levodopa poderia reduzir a imobilidade induzida por reserpina em animais. Carlsson então mostrou que a reserpinadepletava a dopamina encefálica, e que a levodopa restaurava esta molécula. Carlsson desenvolveu uma técnica de fluorescência sensível para mensuração dos níveis de dopamina, e seu laboratório também mostrou que a distribuição da dopamina em encéfalos animais é mais alta no estriado. Dentro de um ano, Carlsson postulou que a dopamina parecia ter um papel na função motora. Sua proposta de que a dopamina servia como um neurotransmissor no encéfalo foi vista com muito ceticismo, mas ele persistiu e continuou a estudar a dopamina encefálica, que o levou a ganhar o Prêmio Nobel de Medicina em 2000.
Hornykiewicz também foi para a pesquisa farmacológica após se graduar em Medicina. Por sorte, seu primeiro projeto foi com efeitos sobre pressão arterial da dopamina, reconhecida como o precursor da noradrenalina. Quando ele terminou o pós-doutorado, o trabalho de Carlsson sobre efeito da reserpina nos animais e sobre a distribuição regional de dopamina encefálica foi publicado. Isto inspirou Hornykiewicz a determinar os níveis de dopamina em pacientes comDP. Ele conseguiu seu material pós-morte, e seu artigo de 1960 mostrou uma importante redução de dopamina no estriado nesta doença. Ele explorou a correlação da gravidade das características parkinsonianas com a magnitude da depleção de dopamina estriatal. Neste período, após sua descoberta da baixa quantidade de dopamina nos encéfalos de pacientes com DP, Hornykiewicz persuadiu Walther Birkmayer a injetar levodopa nos pacientes. Eles relataram sucesso e continuaram este tratamento, geralmente combinando a levodopa com o uso de inibidores da monoamino oxidase. Entretanto, a resposta foi limitada pela duração, e ensaios posteriores feitos por outros pesquisadores não apresentavam os mesmos resultados positivos, e muitos falharam em mostrar qualquer benefício.
O final feliz da história da levodopa foi baseado na hipótese feita por Cotzias de que a DP era causada pela perda de neuromelanina encefálica na substãncia negra. Mesmo que a pesquisa de Cotzias tenha sido em Farmacologia, ele também coordenava um grupo de pesquisa em Farmacologia Clínica em um laboratório federal em LongIsland, Nova York, EUA. Ele decidiu tentar restaurar este pigmento diretamente em pacientes, não em animais, e uma das três drogas que ele testou foi a D-levodopa. Assim como está relatado no seu artigo de 1967, a D-levodopa provou ser dramaticamente eficaz em reverter os sintomas, mas em doses extremamente altas e com efeitos adversos hematológicos importantes. Cotzias imediatamente testou a levodopa e encontrou os mesmos benefícios com metade da dose e sem os mesmos problemas hematológicos.
Yahr era um neurologista clínico que já havia tratado pacientes com DP através das terapias disponíveis na época e também coordenava um grupo de pesquisa financiado pelo governo, que investigava esta doença. Sempre na busca por potenciais novos tratamentos, ele estava inicialmente cético sobre a levodopa quando os estudos com baixos doses foram divulgados. Entretanto, vendo os vídeos de pacientes apresentados por Cotzias, ele percebeu que os resultados precisavam de uma confirmação através de um ensaio clínico controlado e duplo-cego. Ele desenvolveu e executou este ensaio com levodopa, duplicando o sucesso de Cotzias.
Contudo, Cotzias e Yahr descobriram as flutuações motoras e as discinesias. Porém, a melhora da bradicinesia, rigidez e tremor era tão pronunciada que estes efeitos adversos não atrapalharam a aprovação do uso da levodpa, e quase 50 anos após, a levodopa persiste como o agente farmacológico mais eficaz no tratamento da DP. Este artigo relata as histórias pessoais destes quatro pioneiros e como eles conseguiram o sucesso.

Comentário: Mais um artigo biográfico sobre quatro indivíduos que representam bem como a levodopa se tornou a importante droga que é hoje. Obviamente, outras pessoas muito importantes ficaram de fora desta seleta lista, mas os escolhidos são realmente figuras memoráveis. Dois ainda estão vivos (Carlsson e Hornykiewicz), e são os principais pesquisadores responsáveis por todo arcabouço teórico que temos hoje sobre a intrínseca relação entre dopamina e DP que conhecemos. Não é por menos que Carlsson ganhou o Nobel por isso, e que houve grande clamor para que Hornykiewicz também fosse homenageado. Cotzias foi uma força da natureza: sua persistência mostrou ao mundo que a levodopa era sim uma medicação útil. Sua biografia mostra que ele não era um grande erudito em neurotransmissão e catecolaminas encefálicas, mas o problema clínico de como melhor tratar pessoas com parkinsonismo já era uma preocupação sua. Ele talvez tenha sido o último representante de uma geração de cientistas não restritos por comitês de bioética altamente exigentes, afinal ele nem quis testar suas hipóteses e drogas em animais: passou direto aos pacientes. Melvin Yahr é o único neurologista do time, talvez o menos genial dos quatro, porém tinha pragmatismo suficiente para perceber que, se as descobertas de Cotzias não passassem pelo crivo das boas evidências, havia o risco da levodopa ser novamente considerada como uma “curiosidade médica”. Desenhou um ensaio clínico bem sofisticado para testar os efeitos da levodopa, criou maneiras mais objetivas de avaliação dos sintomas e nos legou grande parte dos conhecimentos dos métodos de mensuração dos sintomas motores da doenças, assim como uma escala de gravidade feita em conjunto com sua colaboradora, Melanie Hoehn, que usamos até hoje.
Além de ser neurologista, tenho grande apreço por História. Um dos motivos é por nos aproximar daqueles que nos antecederam, para que possam nos inspirar a seguir um futuro mais positivo. Ler as histórias destes pioneiros deve ser uma grande fonte de inspiração para aqueles que militam em Distúrbios de Movimento.

O texto pode ser lido na íntegra no link abaixo.

Link: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mds.26120/pdf

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