Neuroinflamação na doença de Alzheimer

(“Neuroinflammation in Alzheimer’s disease”)

Heneka MT, Carson MJ, Khoury JE, Landreth GE, Brosseron F, Feinstein DL, Jacobs AH, Wyss-Coray T, Vitorica J, Ransohoff RM, Herrup KFrautschy SA, Finsen B, Brown GC, Verkhratsky A, Yamanaka K, Koistinaho J, Latz E, Halle A, Petzold GC, Town T, Morgan DShinohara ML, Perry VH, Holmes C, Bazan NG, Brooks DJ, Hunot S, Joseph B, Deigendesch N, Garaschuk O, Boddeke E, Dinarello CA, Breitner JC, Cole GM, Golenbock DT, Kummer MP

Lancet Neurol. 2015 Apr;14(4):388-405

Abstract: Evidências crescentes sugerem que a patogênese da doença de Alzheimer (DA) não está restrita ao compartimento neuronal, mas inclui fortes interações com mecanismos imunológicos no encéfalo. As proteínas mal enoveladas e agregadas se ligam a receptores de reconhecimento de padrão na micróglia e astróglia, e desencadeiam uma resposta imune inata caracterizada pela liberação de mediadores inflamatórios, que contribuem para a progressão da doença e sua gravidade. Análises genômicas amplas sugerem que vários genes que aumentam o risco para a DA esporádica codificam fatores reguladores da retirada de proteínas mal enoveladas pela glia e a reação inflamatória. Fatores externos, incluindo inflamação sistêmica e obesidade, provavelmente interferem com os processos imunológicos do encéfalo e promovem progressão da doença. A modulação dos fatores de risco e a interferência nestes mecanismos imunes podem levar a futuras estratégias terapêuticas ou preventivas para a DA.

Comentário: Esta é a revisão mais completa que eu já li sobre este tema: o envolvimento do sistema imune na patogênese da DA. Pode parecer estranho para alguns, mas já temos bastantes evidências de que a doença seja modulada por determinados fatores imunes, sejam eles celulares (micróglia, astrócitos) ou humorais (interleucinas, fatores tróficos). Esta modulação sobre a progressão da doença vai desde mecanismos de morte neuronal desencadeados pelos fragmentos de beta-amiloide patogênica, até o potencial efeito plástico sobre sinapses atribuído à micróglia e aos astrócitos.  O artigo também se aprofunda na genética envolvida na expressão dos vários receptores de membrana das células imunes, nos atuais biomarcadores de neuroinflamação e nas tentativas de tratamento da doença que exploraram estes mecanismos. Texto longo, porém objetivo e bem útil para quem deseja se atualizar neste tema.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25792098

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Comportamento criminoso em demência frontotemporal e doença de Alzheimer

(“Criminal behavior in frontotemporal dementia and Alzheimer disease”)

Liljegren M, Naasan G, Temlett J, Perry DC, Rankin KP, Merrilees J, Grinberg LT, Seeley WW, Englund E, Miller BL

JAMA Neurol. 2015 Mar 1;72(3):295-300

Abstract: Importância: As doenças neurodegenerativas podem causar disfunções em estruturas neurais envolvidas em julgamentos, função executiva, comportamento sexual, violência e autoconsciência. Estas disfunções podem levar a um comportamento antissocial e criminoso que aparece pela primeira vez em indivíduos adultos ou de meia idade, ou mesmo em momentos mais tardios da vida. Objetivo: Investigar a frequência e tipo de comportamento criminoso entre pacientes com uma demência diagnosticada. Desenho, contexto e participantes: Nós conduzimos uma revisão retrospectiva dos registros médicos de 2397 pacientes que foram visto na Universidade da Califórnia, San Francisco, Centro de Memória e Envelhecimento, entre 1992 e 2012, incluindo 545 pacientes com DA, 171 pacientes com demência frontotemporal variante comportamental (DFTc), 89 pacientes com afasia progressiva primária (APP) variante semântica, e 30 pacientes com doença de Huntington. As anotações sobre os pacientes que continham palavras-chaves específicas denotando comportamento criminoso foram revisadas. Os dados foram classificados pelo tipo de comportamento criminoso e grupos diagnósticos. Principais desfechos e medidas: Frequências de comportamento criminoso e estatística qui-quadrado foram calculadas. Resultados: Dos 2397 pacientes estudados, 204 (8.5%) tinham uma história de comportamento criminoso que surgiu durante suas doenças. Dos principais grupos diagnósticos, 42 de 545 pacientes (7.7%) com DA, 64 de 171 pacientes (37.4%) com DFTc, 24 de 89 pacientes (27%) com variante semântica de APP, e 6 de 30 pacientes (20%) com doença de Huntington apresentaram comportamento criminoso. Um total de 14% dos pacientes com DFTc apresentaram mais comportamento criminoso, comparado com 2% de pacientes com DA (p < 0.001), e 6.4% exibiram mais violência em comparação com 2% dos pacientes com DA (p = 0.003). As manifestações comuns de comportamento criminoso no grupo DFTc incluíram roubo, transgressões de trânsito, assédio sexual, invasão de propriedade privada e ato de urinar em público, em contraste com o grupo DA, que frequentemente cometeram transgressões de trânsito, geralmente relacionadas às suas deficiências cognitivas. Conclusões e relevância: O comportamento criminoso é mais comum em pacientes com DFTc e APP variante semântica do que em pacientes com DA, e é provavelmente uma manifestação precoce da doença. Avaliações legais de criminalidade em indivíduos com demência podem necessitar de critérios diferentes da clássica “defesa por insanidade” usada no sistema legal norte-americano; estes indivíduos devem ser tratados de modo diferente pela lei. O surgimento de um comportamento criminoso inédito em um adulto deve ser investigado, no contexto de doenças que envolvem as porções anteriores do lobo temporal e o lobo frontal, como algumas demências.

Comentário: Alteração de comportamento é uma queixa relativamente comum em pacientes com síndromes demenciais, principalmente no contexto da DFTc; contudo, às vezes este comportamento cruza a barreira do simples incômodo social e se torna uma transgressão legal, um crime. Este trabalho avaliou o surgimento de comportamentos criminosos (vários tipos, desde urinar em público até homicídios) em mais de 2000 pessoas com síndromes demenciais distintas, e não há surpresas nos resultados: os pacientes com DFTc são os que mais apresentam comportamentos criminosos, incluindo envolvimento policial e repercussões judiciais. Em comparação, os pacientes com DA apresentam baixa taxa destes comportamentos, geralmente infrações de trânsito ou roubo, por motivos de problemas na memória (o que não deixa de ser potencialmente perigoso). Do ponto de vista prático, todo neurologista deve estar atento às repercussões legais das alterações de comportamento de seus pacientes, inclusive se necessário justificando às autoridades judiciais a associação entre o comportamento criminoso do indivíduo e sua doença.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25559744

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Perda auditiva relacionada à idade – um fator de risco e marcador de fragilidade para demência e doença de Alzheimer

(“Age-related hearing impairment – a risk factor and frailty marker for dementia and AD”)

Panza F, Solfrizzi V, Logroscino G

Nat Rev Neurol. 2015 Mar;11(3):166-175

Abstract: A perda auditiva relacionada à idade (PARI, também conhecida como presbiacusia) é um fator de risco potencialmente reversível para demência e DA. Isolamento social, solidão, pouca comunicação verbal e queda na reserva cognitiva podem mostrar uma associação causal entre PARI e declínio cognitivo. A PARI é um importante marcador de fragilidade, e vários fatores relacionados com a fragilidade física poderiam estar associados com o declínio cognitivo. Tais fatores incluem marcadores inflamatórios e fatores vasculares, os quais podem também contribuir diretamente para a PARI. Ensaios randomizados controlados de potenciais intervenções e estudos populacionais amplos poderiam facilitar uma maior compreensão da relação entre declínio cognitivo, PARI e fragilidade em idosos. As perdas auditivas tanto periféricas quanto do processamento auditivo central (PAC) podem contribuir para a PARI. As deficiências na audição periférica e no PAC têm sido associadas a um declínio cognitivo acelerado, ao surgimento de transtorno cognitivo e à DA; além disso, disfunções no PAC são comuns no comprometimento cognitivo leve (CCL) e DA. A avaliação da disfunção do PAC em pessoas com PARI pode ajudar na identificação de indivíduos mais velhos com aumento de risco para CCL e DA.

Comentário: Outro tema muito interessante e pouco explorado, a meu ver. Qualquer neurologista já deve ter atendido pacientes com síndromes demenciais e déficits auditivos de gravidade variada, o que gera uma consulta mais complexa do que o usual, já que precisamos fazer muitos questionamentos, aplicar baterias neuropsicológicas etc. Mas o problema não para aí: esta bela revisão mostra a forte relação entre a perda auditiva comum do envelhecimento e as demências. A PARI pode tanto ser um fator de risco para que o idoso desenvolva do déficit cognitivo progressivo (já que as dificuldades de compreensão causadas pela surdez causam isolamento da pessoa, sintomas depressivos, menor grau de atividade cognitiva), quanto piorar a velocidade de progressão em pacientes já diagnosticados com uma demência. O artigo reforça a necessidade dos clínicos (o que nos inclui, como neurologistas) a investigar mais ativamente a presença de perda auditiva nos pacientes com CCL e DA, ou através da anamnese, exame físico (por exemplo, testar a capacidade do paciente em ouvir o esfregar de dedos), ou audiometria. A importância desta busca ativa por déficits auditivos nos pacientes com CCL e DA é obvia: após o diagnóstico de PARI, tratamentos de reestabelecimento da audição como aparelhos auditivo podem melhorar o padrão cognitivo destes pacientes. Revisão muito legal, daquelas que nos faz repensar nossa maneira de atender.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25686757

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