Atualizações em Distúrbios do Movimento – Fev/15

Publicado: 14/04/2015 em Distúrbios de Movimento
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O potencial terapêutico dos canabinoides para distúrbios do movimento

(“The therapeutic potential of cannabinoids for movement disorders”)

Kluger B, Triolo P, Jones W, Jankovic J

Mov Disord. 2015 Mar;30(3):313-27

Abstract: Há um interesse crescente no potencial terapêutico da maconha (cannabis) e dos derivados canabinoides pela comunidade médica e, particularmente, para doenças neurológicas. Este interesse é motivado tanto pelas mudanças no status legal da cannabis em muitas regiões, quanto pelo aumento das pesquisas sobre o papel dos endocanabinoides no sistema nervoso central e de seu potencial como terapias sintomáticas e/ou neuroprotetoras. Nós revisamos os estudos da área básica e estudos pré-clínicos e clínicos envolvidos com o potencial terapêutico dos canabinoides especificamente em distúrbios do movimento. A farmacologia da cannabis é complexa, com mais de 60 substâncias neuroativas identificadas até o momento. O sistema endocanabinoide modula a neurotransmissão envolvida na função motora, particularmente nos núcleos da base. A pesquisa pré-clínica em modelos animais de vários distúrbios de movimento tem mostrado evidências variáveis sobre benefícios sintomáticos, porém sugere de modo mais incisivo o potencial neuroprotetor em vários modelos animais de doença de Parkinson (DP) e de Huntington (DH). As observações clínicas e ensaios clínicos com terapias baseadas em canabinoides sugerem um possível efeito dos canabinoides para tiques, e provavelmente uma ausência de benefícios para tremor em esclerose múltipla ou para discinesias e outros sintomas motores na DP. As informações são inconclusivas para se afirmar conclusões sobre DH, distonia ou ataxias, e não há informações sobre [efeito dos canabinoides] em mioclonias e síndrome das pernas inquietas. Apesar da ampla publicidade sobre os benefícios médicos dos canabinoides, mais pesquisas pré-clínicas e clínicas são necessárias para melhor se caracterizar os efeitos farmacológicos, fisiológicos e terapêuticos desta classe de drogas em distúrbios do movimento.

Comentário: Já comentamos em algum outro momento sobre o potencial das substâncias derivadas na maconha em Neurologia (https://neuropolaca.com/2014/12/30/atualizacoes-em-neurologia-cognitiva-nov14/), e é um tema que merece muito de nossa atenção. A presente revisão fez um apanhado extenso de todos os trabalhos relevantes, da área básica e clínica, sobre o que temos de evidência sobre uso de cannabis e canabinoides para tratamento sintomático e neuroprotetor em distúrbios de movimento. O resultado não assusta: apesar de algumas boas evidências de que possa ser tanto protetor quanto sintomático em modelos animais, nenhum estudo até o momento mostrou boa eficácia em humanos, com exceção de tique em síndrome de Tourette. Parece ser mais uma daquelas boas ideias que não deu certo…

Como alguém que está acostumado aos paradoxos que envolvem os núcleos da base, eu gostaria de fazer um comentário de resgate: sabemos que os núcleos da base estão entre as estruturas de fisiologia mais complexa do sistema nervoso, e que sua neurotransmissão é modulada por uma miríade de peptídeos descobertos nos últimos 50 anos. Quando encontramos um destes neurotransmissores atípicos, mostramos bons efeitos sobre distúrbios de movimento em animais, mas nos frustramos com seus efeitos nas pessoas com doença (inclua nessa lista a adenosina, os agonistas serotonérgicos, os estabilizadores dopaminérgicos etc), isso não significa que devemos esquecer esse peptídeo e partir para outra. Acredito que devemos nos focar na compreensão de como estes neurotransmissores se comunicam entre si, e como este sinal motor final é modulado: somente assim nossos futuros ensaios clínicos terão maior chance de sucesso. Além disso, fora o potencial terapêutico, toda nova molécula descoberta com efeitos sobre os núcleos da base tem também um potencial diagnóstico, como biomarcador de doenças.

Particularmente, acho que o estudo do sistema endocanabinoide contém chaves muito importantes para o esclarecimento de várias condições neurológicas, principalmente em distúrbios de movimento. Veremos o que o futuro nos trará.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25649017

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Efeito placebo do custo da medicação na doença de Parkinson: Um estudo randomizado duplo-cego

(“Placebo effect of medication cost in Parkinson disease: a randomized double-blind study”)

Espay AJ, Norris MM, Eliassen JC, Dwivedi A, Smith MS, Banks C, Allendorfer JB, Lang AE, Fleck DE, Linke MJ, Szaflarski JP

Neurology. 2015 Feb 24;84(8):794-802

Abstract: Objetivo: Examinar o efeito do custo da medicação, um aspecto tradicionalmente “irrelevante” da intervenção, como fator que contribui para a resposta às intervenções terapêuticas. Métodos: Nós conduzimos um estudo prospectivo duplo-cego em 12 pacientes com DP moderada a avançada e com flutuações motoras (idade média 62.4 +- 7.9 anos; tempo médio de duração da doença 11 +- 6 anos) que foram randomizados para uma medicação subcutânea “agonista dopaminérgico injetável novo” placebo, “barata” ou “cara” (na realidade, apenas soro fisiológico). Houve cruzamento entre os grupos de intervenção “cara” ou “barata”, quatro horas após a primeira aplicação. As avaliações motoras cegas no estado “off operacional”, antes e depois de cada intervenção, incluíram a subescala motora da UPDRS, o “Purdue Pegboard Test” e o teste de bater os dedos. Medidas de atividade encefálica foram realizadas usando um protocolo de RM funcional baseado no aprendizado visuomotor. O efeito de ordem foi examinado através de análise estratificada. Resultados: Mesmo que ambos os placebos tenham melhorado a função motora, o benefício foi maior quando os pacientes foram randomizados primeiro para o placebo caro, com uma magnitude de eficácia no meio-termo entre a eficácia do placebo barato e a da levodopa. A ativação encefálica foi maior quando foi administrado primeiro o placebo barato, mas houve redução de ativação quando foi administrado o placebo caro ou levodopa. Independente da ordem de administração, apenas o placebo barato mostrou aumento na ativação no córtex sensorimotor e em outras regiões. Conclusão: O placebo caro melhorou significativamente a função motora e reduziu a ativação encefálica em um sentido e magnitude comparáveis à levodopa, mesmo que em níveis menores. As percepções de custo são capazes de alterar a resposta do placebo em estudos clínicos. Classificação da evidência: Este estudo fornece uma evidência Classe III de que a percepção de custo é capaz de influenciar a função motora e a ativação encefálica na DP.

Comentário: Estudo muito legal. Como os próprios autores comentam, a avaliação do efeito placebo é muito comum em estudos que envolvem dor, porém raros em outros contextos. Este trabalho tentou demonstrar o efeito que um placebo tem sobre o estado motor dos pacientes, incluindo se o preço da medicação também tem influência. Há dois resultados distintos muito legais: 1) sim, o placebo tem um efeito poderoso sobre o estado motor, mas ainda inferior ao efeito da medicação padrão (levodopa); 2) o preço conhecido pelo paciente influencia a percepção de que uma medicação vai fazer efeito que outra, e a medicação mais cara tem melhores resultados que a medicação barata.

A primeira conclusão é que devemos considerar o efeito do placebo ao realizado um ensaio clínico “placebo-controlado” em qualquer intervenção medicamentosa na DP, e os estudos em geral ignoram esta influência. A outra conclusão mais prática é que nossos pacientes com DP são influenciados pelo preço das medicações, e podem preferir medicações de fantasia às genéricas. Também devemos estar atentos a isso.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25632091

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Eltoprazina age contra as discinesias induzidas pela levodopa na doença de Parkinson: um estudo exploratório de dose

(“Eltoprazine counteracts l-DOPA-induced dyskinesias in Parkinson’s disease: a dose-finding study”)

Svenningsson P, Rosenblad C, Af Edholm Arvidsson K, Wictorin K, Keywood C, Shankar B, Lowe DA, Björklund A, Widner H

Brain. 2015 Apr;138(Pt 4):963-73

Abstract: Nas fases avançadas da DP, os terminais serotonérgicos recebem L-DOPA e a convertem em dopamina. A liberação anormal de dopamina pode estar associada ao desenvolvimento das discinesias induzidas pela L-DOPA (DIL). A ativação simultânea de receptores 5-HT1A e 5-HT1B bloqueia de modo eficaz as DIL em modelos animais de depleção dopaminérgica, justificando um estudo clínico com eltoprazina, um agonista de receptores 5-HT1A/B, contra as DIL em pacientes com DP. Um estudo duplo-cego, randomizado, placebo-controlado e com exploração de dose fase I/IIa foi conduzido. O tratamento oral dose única com placebo e eltoprazina, nas doses 2.5, 5 e 7.5 mg, foi testado em combinação com uma dose de L-DOPA maior que a habitual (Sinemet®) em 22 pacientes com DP (16 homens/6 mulheres; 66.6 +- 8.8 anos) e DIL. O teste de Wilcoxon foi usado para comparar cada nível de dose da eltoprazina com o placebo randomizado, nos desfechos primários pré-estabelecidos; a área sob a curva da pontuação da “Clinical Dyskinesia Rating Scale” (CDRS) durante três horas após a dose e a mudança máxima na UPDRS motora três horas após a dose. Os objetivos secundários incluíram efeitos na escala CDRS, área sob a curva da pontuação da “Rush Dyskinesia Rating Scale” durante três horas após a dose, parâmetros de humor medidos pela escala hospitalar de depressão e ansiedade e pela escala de depressão de Montgomery-Asberg, além de dados de farmacocinética, segurança e tolerabilidade da eltoprazina. Um modelo misto de medidas repetidas foi usado para as análises post hoc da área sob a curva e pico da pontuação na CDRS. Foi visto que as concentrações séricas de eltoprazina aumentaram de modo linear. Após o teste com levodopa, eltoprazina 5 mg causou uma redução significativa na DIL na área sob a curva da CDRS [-1.02(1.49); p = 0.004], na “Rush Dyskinesia Rating Scale” [-0.15(0.23); p = 0.003] e no escore máximo da CDRS [-1.14(1.59); p = 0.005]. A análise post hoc confirmou estes resultados e também mostrou um efeito antidiscinético na dose eltoprazina 7.5 mg. Os escores da UPDRS parte III não tiveram diferenças entre placebo e tratamento com eltoprazina. O efeito adverso mais frequente após eltoprazina foi náusea e tontura. Pode se concluir que o tratamento oral em dose única de eltoprazina tem efeitos antidiscinéticos benéficos, sem alterar a resposta motora normal à L-DOPA. Todas as doses de eltoprazina foram bem-toleradas, sem efeitos adversos mais graves. A eltoprazina tem uma relação risco-benefício e um perfil farmacocinético favoráveis em pacientes com DP. Os dados suportam mais estudos clínicos com eltoprazina oral crônica para tratamento das DIL.

Comentário: Mais uma esperança no tratamento das DIL. O racional em se usa agonistas de receptores serotonérgicos para tratamento de discinesias é que há evidência mostrando um fenômeno plástico interessante envolvendo os terminais de neurônios 5-HT: com o avançar da DP e a degeneração nigroestriatal dopaminérgica, os terminais serotonérgicos acabam conseguindo transformar a L-DOPA ingerida em dopamina, fazendo a função dos terminais dopaminérgicos destruídos, o que tenta compensar o declínio motor. Porém essa “quebra de galho” não é perfeita: os neurônios serotonérgicos não possuem vários mecanismos de autorregulação que os neurônios dopaminérgicos têm, e começam a gerar dopamina em grandes concentrações, sem controle, o que pioraria as DIL.

Os resultados do estudo mostram um efeito na dose de 5 mg da eltoprazina, porém não houve um efeito claro na dose maior de 7.5 mg (apenas na análise post hoc). Lógico, isso pode ser consequência de um número muito baixo de participantes. O lado bom é que não houve efeitos adversos importantes e a medicação não piorou o estado motor do pacientes. Gostaria de ser otimista com essa medicação, mas vou esperar um pouco mais. Vejamos os próximos estudos com ela.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25669730

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