Atualizações em Neurologia Cognitiva – Mai/15

Publicado: 30/06/2015 em Neurologia Cognitiva
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Etanercept na doença de Alzheimer: Um ensaio fase 2 randomizado, placebo-controlado e duplo-cego

(“Etanercept in Alzheimer disease: A randomized, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial”)

Butchart J, Brook L, Hopkins V, Teeling J, Püntener U, Culliford D, Sharples R, Sharif S, McFarlane B, Raybould R, Thomas R, Passmore P, Perry VH, Holmes C

Neurology. 2015 May 26;84(21):2161-8

Abstract: Objetivos: Determinar se o inibidor do fator de necrose tumoral α etanercept é bem tolerado, e obter dados preliminares sobre a sua segurança na demência da doença de Alzheimer (DA). Métodos: Em um estudo duplo-cego, os pacientes com DA leve a moderada foram randomizados (1:1) para etanercept subcutâneo (50 mg) uma vez por semana ou placebo, durante um período de 24 semanas. A tolerabilidade e segurança desta medicação foram registradas, além de desfechos secundários de cognição, função global, comportamento e nível de citocinas sistêmicas no início do estudo, após 12 semanas, após 24 semanas, e 4 semanas após a retirada do tratamento. Resultados: Quarenta e um participantes (média de idade 72.4 anos; 61% homens) foram randomizados para etanercept (n = 20) ou placebo (n = 21). O etanercept foi bem tolerado; 90% dos participantes (18/20) completaram o estudo, comparados com 71% (15/21) no grupo placebo. Mesmo que as infecções tenham sido mais comuns no grupo etanercept, não houve eventos adversos graves ou novas questões de segurança. Mesmo com algumas tendências interessantes que favoreçam o etanercept, não houve mudanças estatisticamente significativas em cognição, comportamento ou função global. Conclusões: Este estudo mostrou que o etanercept subcutâneo (50 mg/semana) foi bem tolerado neste pequeno grupo de pacientes com DA, mas um grupo maior e mais heterogêneo precisa ser testado, antes que se recomende o seu uso de grupos mais amplos de pacientes. Classificação da evidência: Este estudo mostra uma evidência Classe I, de que etanercept subcutâneo semanal é bem tolerado na DA.

Comentário: Mais um estudo testando medicações em DA. Neste, a teoria fisiopatológica se baseia no papel que algumas citocinas têm no desencadeamento do processo neurodegenerativo de várias doenças neurológicas, incluindo a DA; logo, um inibidor do fator de necrose tumoral α, como o etanercept, pode modificar a história natural da doença. Este breve estudo fase 2, de segurança e eficácia, apenas mostrou que não há problemas em se fazer etanercept neste grupo de pacientes, porém sem qualquer resultado positivo sobre efeitos. Obviamente, o estudo foi desenhado para testar a segurança da medicação. Isso nos garante aquelas famosas frases de final de artigos de ensaio clínico: “Estudos maiores devem ser realizados”. É esperar para ver.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25934853

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Tetrahidrocanabinol para sintomas neuropsiquiátricos em demência: Um ensaio randomizado e controlado

(“Tetrahydrocannabinol for neuropsychiatric symptoms in dementia: A randomized controlled trial”)

van den Elsen GA, Ahmed AI, Verkes RJ, Kramers C, Feuth T, Rosenberg PB, van der Marck MA, Olde Rikkert MG

Neurology. 2015 Jun 9;84(23):2338-46

Abstract: Objetivo: estudar a eficácia e segurança do tetrahidrocanabinol (THC) oral de baixa dose no tratamento dos sintomas neuropsiquiátricos (SNP) relacionados à demência. Métodos: Este é um estudo randomizado, duplo-cego e placebo-controlado. Os pacientes com demência e SNP clinicamente relevantes foram randomicamente selecionados para receber THC 1.5 mg ou placebo (1:1) 3 vezes ao dia por 3 semanas. O desfecho primário foi mudança no Inventário Neuropsiquiátrico (NPI), avaliado no início do estudo, após 14 dias e após 21 dias [de tratamento]. As análises foram baseadas na estratégia intention-to-treat. Resultados: Vinte e quatro pacientes receberam THC e 26 receberam placebo. Os SNP foram reduzidos em ambos os tratamentos. A diferença da redução desde o início do tratamento entre THC e placebo não foi significativa, nem as mudanças nos escores para agitação, qualidade de vida, ou atividades da vida diária. O número de pacientes com eventos adversos leves ou moderados foi similar. Não houve efeitos observáveis nos sinais vitais, peso, ou na memória episódica. Conclusões: O THC oral de 4.5 mg diário não mostrou benefícios nos SNP, mas foi bem-tolerado, o que acresce um conhecimento valioso nas escassas evidências sobre THC em demência. O padrão benigno de eventos adversos desta dosagem permite outros estudos, [para testar] se doses maiores são eficazes e igualmente bem-toleradas. Classificação da evidência: este estudo fornece uma evidência classe I de que, para pacientes com SNP associados à demência, o THC de baixa dose não reduz significativamente estes sintomas em 21 dias, porém é bem tolerado.

Comentário: Neste estudo da Holanda (THC, Holanda…), os autores investigaram o potencial do THC oral, o principal metabólito ativo da maconha, no tratamento de sintomas como agitação psicomotora, agressividade (os casos de agressividade muito grave foram excluídos) e comportamento motor aberrante, nos pacientes com demências (incluindo Alzheimer, demência vascular e mista). Mesmo tendo um bom padrão de segurança e tolerabilidade, não houve efeito sobre estas alterações de comportamento. Algumas considerações: (1) um terço dos pacientes do grupo THC já usavam neurolépticos, enquanto que apenas 11% usavam no grupo placebo; (2) menos de um quinto dos pacientes usava inibidores de acetilcolinesterase ou memantina, mesmo sendo a frequência de DA em cerca de 70% em ambos os grupos; (3) cerca de 70% dos pacientes estavam na fase moderada ou grave da demência. Essas questões me fazem refletir sobre a validade de se estender os resultados obtidos para o universo dos pacientes com demência. Outra coisa que incomodou os autores foi o grande efeito sobre os SNP no grupo placebo, provavelmente associado ao chamado efeito Hawthorne (em geral, pacientes de estudos são mais bem avaliados e cuidados, e isso já altera os resultados). Uma curiosidade: nenhum dos pacientes referiu que teve “barato” com o THC. Provavelmente, este estudo ganhará uma versão 2.0 futura com doses maiores.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25972490

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Teoria da mente na demência frontotemporal variante comportamental e na doença de Alzheimer: uma meta-análise

(“Theory of mind in behavioural-variant frontotemporal dementia and Alzheimer’s disease: a meta-analysis”)

Bora E, Walterfang M, Velakoulis D

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Jul;86(7):714-719

Abstract: As evidências atuais sugerem que os testes neurocognitivos têm benefícios práticos limitados em se distinguir demência frontotemporal variante comportamental (DFTvc) e doença de Alzheimer (DA). Nesta meta-análise de 30 estudos, a performance em teoria da mente (ToM) de 784 indivíduos com DFTvc (n=273) e DA (n=511) foi comparada com a de 671 controles sadios. As performances de ToM de 227 com DFTvc e 229 com DA também foram comparadas em estudos pareados para cognição geral. A ToM esteve prejudicada tanto na DFTvc (d=1.79) e DA (d=1.15). Na DFTvc, os pacientes estavam particularmente comprometidos em tarefas avançadas como reconhecimento de ato falho [“faux pas”] e sarcasmo. (d>2.0). Na DA, os déficits de ToM foram relativamente modestos. Nos estudos pareados com cognição geral, a ToM estava significativamente comprometida na DFTvc, em comparação com a DA (d=1.29), especialmente para o reconhecimento de atos falhos (d=1.75). A alteração na ToM é um aspecto robusto e mais específico da DFTvc. Em contraste, os déficits de ToM são modestos quando comparados com o nível de comprometimento cognitivo geral na DA. Em ambas as doenças, longos períodos de duração da doença e o nível de comprometimento cognitivo geral estão associados a déficits de ToM mais graves. A avaliação da ToM pode ser benéfica para a identificação precoce da DFTvc.

Comentário: Em alguns casos, a distinção entre DA e DFT pode ser bem difícil, até para “olhos clínicos” bem treinados. Nestes casos, a avaliação da Neuropsicologia costuma ser uma boa ajuda, porém mesmo as mais completas baterias neuropsicológicas não são ideais para fazer diferenciar as duas condições. É neste vácuo de conhecimento que surge a necessidade da avaliação da ToM, uma habilidade de cognição social que nos permite “saber” o que outros seres humanos devem estar pensando; as demências costumam afetar esta habilidade cognitiva, mas de maneira assimétrica. Esta meta-análise mostrou que a ToM, principalmente no reconhecimento de atos falhos e sarcasmos, está muito mais prejudicada na DFT do que na DA. Os autores recomendam que testes de ToM sejam acrescentados nas baterias neuropsicológica para distinção entre DA e DFT.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25595152

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