Atualizações em Distúrbios do Movimento – Mai/15

Publicado: 13/07/2015 em Distúrbios de Movimento
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Novos subtipos clínicos de doença de Parkinson e suas progressões longitudinais

(“New Clinical Subtypes of Parkinson Disease and Their Longitudinal Progression: A Prospective Cohort Comparison With Other Phenotypes”)

Fereshtehnejad SM, Romenets SR, Anang JB, Latreille V, Gagnon JF, Postuma RB

JAMA Neurol. 2015 Jun 15 [Epub ahead of print]

Abstract: Importância: Há uma crescente evidência de que a doença de Parkinson (DP) seja heterogênea em sua apresentação clínica e prognóstico. A definição de subtipos de DP é necessária para uma melhor compreensão de mecanismos envolvidos, predição do curso da doença, e eventualmente para a criação de estratégias de tratamento personalizadas mais eficientes. Objetivos: Identificar subtipos clínicos de DP, comparar o prognóstico e a taxa de progressão entre os fenótipos de DP, e comparar a habilidade de se predizer prognósticos em nossos subtipos e na outras propostas de subtipos previamente publicadas. Desenho, configuração e participantes: Estudo prospectivo de coorte. As coortes são oriundas de duas clínicas de distúrbios de movimento em Montreal, Quebec, Canadá (pacientes recrutados durante o período de 2005 a 2013). Um total de 113 pacientes com DP foi recrutado. Um espectro abrangente de características motoras e não motoras (gravidade de sintomas motores, complicações motoras, subtipos motores, testes motores quantitativos, sintomas autonômicos e psiquiátricos, olfação, visão de cores, parâmetros de sono e testes neurocognitivos) foram avaliados no início do estudo. Após um tempo médico de seguimento de 4.5 anos, 76 pacientes foram reavaliados. Além da reanálise das variáveis iniciais, um desfecho composto global foi criado através do agrupamento de escores padronizados para sintomas motores, sinais motores, função cognitiva e outras manifestações não motoras. Principais desfechos e medidas: Mudanças nos quintis de desfecho composto global e seus componentes foram comparadas entre os diferentes subtipos. Resultados: A melhor solução em clusters encontrada foi baseada em hipotensão ortostática, comprometimento cognitivo leve, distúrbio comportamental do sono REM (DCREM), depressão, ansiedade, e os escores das partes II e III da Unified Parkinson’s Disease Rating Scale na primeira avaliação. Três subtipos foram definidos como: principalmente motor/progressão lenta, difuso/maligno, e intermediário. Apesar de idade e tempo de duração da doença similares, os pacientes com o fenótipo difuso/maligno apresentaram maior probabilidade de ter comprometimento cognitivo leve, hipotensão ortostática e DCREM na primeira avaliação, e no seguimento prospectivo, eles tiveram uma progressão mais rápida na [piora da] cognição (OR 8.7 [IC95% 4.0-18.7]; p < 0.001), outros sintomas não motores (OR 10.0 [IC95% 4.3-23.3]; p < 0.001), sinais motores (OR 4.1 [IC95% 1.8-9.1]; p < 0.001), sintomas motores (OR 2.9 [IC95% 1.3-6.2]; p < 0.01), e no desfecho composto global (OR 8.0 [IC95% 3.7-17.7]; p < 0.001). Conclusões e relevância: É recomendado que se trie pacientes com DP por comprometimento cognitivo leve, hipotensão ortostática e DCREM, mesmo na primeira avaliação. Estes aspectos não motores identificam um subgrupo difuso/maligno de pacientes com DP, onde uma progressão mais rápida da doença pode ser esperada.

Comentário: Acredito que este seja o artigo original mais importante dos últimos seis meses sobre DP. Atualmente, já entendemos que a “doença de Parkinson” é um conjunto de várias doenças, com fenótipos, mecanismos e etiologias distintas entre si, que nós neurologistas agrupamos através dos critérios clínicos do Banco de Cérebros de Londres. Isso é uma limitação importante de nossos métodos, e alguns justificam os sucessivos fracassos terapêuticos em DP por não conhecermos e não dividirmos as várias formas de DP. Como o artigo diz, descobrir subtipos dentro da DP é uma das três prioridades das pesquisas clínicas nesta doença, segundo o NIH americano. Vários grupos já tentaram separar os pacientes com DP em subtipos, baseados em dados clínicos (principalmente no estado motor), epidemiológicos ou de biomarcadores, através da estratégia da análise de agrupamentos (“cluster analysis”), mas os resultados se mostraram pouco úteis para se traçar prognóstico de evolução nestes subtipos.

Os autores deste artigo refizeram esta estratégia, porém acrescentaram importantes variáveis de sintomas não motores, como hipotensão arterial (definição por exame físico), comprometimento cognitivo leve – CCL (avaliado pela bateria neuropsicológica sugerida pela MDS) e DCREM (definida através de polissonografia). Os resultados foram surpreendentes: foi visto que a presença de sintomas não motores na primeira avaliação foram mais úteis para separar a população de DP do que os sintomas e sinais motores. Três subtipos de DP foram estabelecidos, de acordo com os dados da primeira avaliação e do seguimento posterior:

a) Padrão “principalmente motor/lenta progressão”: Este grupo apresentava principalmente sintomas motores (tremor predominante), com inexistência de hipotensão ortostática, e baixa frequência de DCREM e CCL. Estes indivíduos tiveram uma progressão bem lenta dos sintomas nos anos posteriores;

b) Padrão “difuso/maligno”: Estes pacientes, desde a primeira consulta, já mostravam presença de hipotensão ortostática e CCL em sua totalidade, com altíssima frequência de DCREM associada. Seus sintomas motores também eram mais graves. No seguimento, estes foram os pacientes que mais tiveram piora nos sintomas motores e mais evoluíram para demência leve e grave;

c) Padrão “intermediário”: Clinicamente no meio-termo entre os outros dois subtipos, na primeira consulta todos apresentaram hipotensão ortostática, porém nenhum teve CCL. Seu padrão de progressão da doença foi mais benigno do que o dos pacientes do grupo difuso/maligno.

Esta distribuição mostra que avaliar sintomas não motores específicos na primeira pode ser tão útil quanto analisar bradicinesia/tremor/rigidez/instabilidade postural. Através de medidas clínicas (hipotensão ortostática pode ser testada através de simples procedimentos; CCL em DP pode ser detectado através de instrumentos como a MoCA [Montreal Cognitive Assessment]; DCREM pode ser detectado – mas não definido – através de perguntas sobre sono), poderemos saber com antecedência quais dos nossos pacientes irão evoluir mais rapidamente para demência, ou para necessidade de auxílio de deambulação. Certamente, isso traz importantes implicações no planejamento terapêutico destas pessoas. Como o próprio artigo diz, será interessante que outras coortes semelhantes surjam e confirmem a importância dos sintomas não motores para a classificação em subtipos, e que os biomarcadores também possam ter um efeito refinador nestas amostras de pacientes. Artigo imperdível!

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26076039

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Distúrbio comportamental do sono REM e doenças neurodegenerativas

(“Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder and Neurodegenerative Disease”)

Howell MJ, Schenck CH

JAMA Neurol. 2015 Jun 1;72(6):707-12

Abstract: Importância: A atuação de um sonho no distúrbio comportamental do sono REM (DCREM) é frequentemente a primeira indicação de uma futura alfa-sinucleinopatia, como a DP, atrofia de múltiplos sistemas, ou demência por corpos de Lewy. Objetivo: Realizar uma revisão sobre DCREM, desde o início da atuação dos sonhos até o surgimento do distúrbio parkinsoniano. Evidências da revisão: Artigos com revisão por pares, incluindo relatos de casos, revisões retrospectivas, ensaios randomizados prospectivos e investigações em ciência básica, foram selecionados na busca do PubMed com artigos sobre DCREM de janeiro de 1986 a julho de 2014. Achados: Sob condições normais, os sonhos vívidos combinados à paralisia dos músculos esqueléticos caracteriza o sono de movimentos oculares rápidos. No DCREM, as alterações da alfa-sinucleína no tronco encefálico desinibem a atividade motora do sono de movimentos oculares rápidos, levando a atuações dos sonhos. Os comportamentos do DCEM são geralmente teatrais, com complexidade, agressão e violência; ações de fuga ou luta podem provocar lesões no paciente e em seu parceiro de leito. O DCREM se diferencia de outras parassonias pelos aspectos clínicos e pela demonstração do sono de movimentos oculares rápidos sem atonia na polissonografia. Consistente com um processo precoce de neurodegeneração, os pacientes com DCREM demonstram déficits motores sutis, cognitivos e autonômicos.  Aproximadamente 50% dos pacientes com DCREM espontâneo poderão converter para um parkinsonismo dentro de uma década. Recentemente, [foi visto que] quase todos (81-80%) os pacientes com DCREM desenvolvem uma doença neurodegenerativa. Entre os pacientes com DP, o DCREM prediz um subtipo [motor] não-tremor-dominante, com congelamento de marcha e uma evolução clínica mais agressiva. Os tratamentos mais citados para DCREM incluem o clonazepam em baixa dose ou a melatonina em alta dose, usados oralmente antes de dormir. Conclusões e relevância: O tratamento do DCREM pode prevenir lesões aos pacientes e parceiros de leito. Como DCREM é uma síndrome prodrômica da DP (ou de doenças relacionadas), representa uma oportunidade única para o desenvolvimento e teste de terapias modificadoras de doença.

Comentário: Ótima e objetiva revisão sobre DCREM nas doenças neurodegenerativas, porém seu diferencial é explorar mais os aspectos comportamentais desta parassonia do sono REM, comparando-a com outras parassonias e condições correlatas. Reforça este importante conceito moderno de que, a maioria (incômodos 80-90%) dos indivíduos com DCREM idiopático evoluirão para uma doença neurodegenerativa (geralmente a DP) no decorrer de alguns anos. Complementando os resultados do primeiro artigo, os pacientes com DP que apresentam DCREM possuem uma evolução mais agressiva dos sintomas motores e cognitivos da doença. Quanto ao tratamento, a revisão relembra orientações importantes para os pacientes e seus cônjuges (o paciente pode ser acordado facilmente com palavras, evitar tocar ou restringir o paciente no ato, afastar objetos perigosos da cama etc.), e reforça a eficácia do clonazepam e da melatonina no controle dos comportamentos anormais.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25867792

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Congelamento de marcha: uma abordagem prática do manejo

(“Freezing of gait: a practical approach to management”)

Nonnekes J, Snijders AH, Nutt JG, Deuschl G, Giladi N, Bloem BR

Lancet Neurol. 2015 Jul;14(7):768-78

Abstract: O congelamento de marcha é um sintoma comum e incapacitante em pacientes com parkinsonismo, caracterizado por episódios súbitos e incapacidade de produzir passos efetivos. Estes episódios tipicamente ocorrem durante o início da marcha ou nas viradas. O tratamento é importante, pois o congelamento de marcha é o principal fator de risco para quedas em parkinsonismo, sendo uma fonte de incapacidade para os pacientes. Vários tratamentos existem, incluindo opções farmacológicas e cirúrgicas, assim como em fisioterapia e terapia ocupacional, mas as evidências são inconclusivas para várias abordagens, e não existem protocolos objetivos de tratamento. Para preencher esta lacuna, nós revisamos as estratégias médicas e não-médicas de tratamento para congelamento de marcha, e apresentamos um algoritmo prático para o manejo desta condição, baseado na combinação de evidências, quando disponíveis, e na experiência clínica dos autores. Investigações adicionais são necessárias para se estabelecer formalmente a utilidade de nossos protocolos de tratamento.

Comentário: Já comentamos no JEAN sobre o congelamento de marcha (https://neuropolaca.com/2014/08/19/atualizacoes-em-disturbios-de-movimento-jul14/https://neuropolaca.com/2012/02/29/atualizacoes-em-disturbios-de-movimento-fev12/), e sua refratariedade aos tratamentos conhecidos e baixo nível de evidência dos tratamentos são fatos incômodos. Feita por grandes especialistas na área de marcha e distúrbios de movimento, este artigo de revisão (e também uma opinião pessoal do grupo) tenta apresentar um algoritmo prático sobre como abordar o paciente com congelamento de marcha na DP.

O resultado final não é tão “prático” como os autores sugerem (trata-se de uma figura de uma página com várias setas e caixas), porém a ideia inicial é dividir os pacientes onde o congelamento é incapacitante ou não. Em ambos os grupos, os autores sugerem a associação de melhora do tratamento médico (que inclui otimizar medicações e considerar colocação de DBS em casos selecionados), tratamento não-farmacológico (principalmente fisioterapia e terapia ocupacional) e tratamento de comorbidades que possam atrapalhar a marcha (como depressão, distúrbios visuais e hipotensão ortostática). Nos pacientes com congelamento de marcha incapacitante, os autores sugerem que os acometidos devem ser agrupados em três grupos: pessoas que tem congelamento por deficiência de dopamina (a maioria das pessoas), com resistência às terapias dopaminérgicas, ou que pioram do congelamento com as terapias (raros casos); de acordo com esse padrão, estratégias diferentes de tratamento podem ser propostas. No geral, é um artigo que esclarece alguns aspectos do tratamento da condição, mas provavelmente terá pouca utilidade como um protocolo do dia-a-dia.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26018593

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Estimulação cerebral para distonia de torção

(“Brain Stimulation for Torsion Dystonia”)

Fox MD, Alterman RL

JAMA Neurol. 2015 Jun 1;72(6):713-9

Abstract: Importância: A distonia é um distúrbio neurológico heterogêneo caracterizado por contrações musculares anormais, no qual as terapias médicas padrão são geralmente inadequadas. Para estes pacientes, a estimulação cerebral está sendo cada vez mais usada. Objetivos: Revisar as evidências e magnitude dos efeitos de tratamento em diferentes tipos de distonia com diferentes tipos de estimulação cerebral, e discutir os avanços recentes relevantes para a seleção dos pacientes, abordagem cirúrgica, programação e mecanismos de ação. Revisão das evidências: Foi feita uma busca no PubMed sobre publicações a respeito do efeito clínico de estimulação cerebral em distonia até 31 de dezembro de 2014. Meta-análises recentes, consensos e diretrizes baseadas em evidências foram incorporadas. A ênfase foi posta na estimulação cerebral profunda (DBS) e nos ensaios clínicos randomizados; entretanto, outras modalidades de estimulação e de desenhos de estudos foram incluídas. Para cada intervenção, a mudança média na gravidade da distonia, o número de pacientes estudado, e a evidência da eficácia baseada nos critérios da Academia Americana de Neurologia foram determinadas. Achados: Forte evidência (nível B) apoia o uso de DBS para o tratamento de distonia generalizada ou segmentar primária, especialmente quando causada pela mutação no gene DYT1, assim como para pacientes com distonia cervical. A magnitude do efeito também foi grande no tratamento com DBS para distonia tardia, câimbra do escrivão, distonia facial, distonia-mioclonia e distonia do período off associada à DP. Menor benefício é geralmente visto nas distonias secundárias a lesões encefálicas estruturais. Outras técnicas de estimulação cerebral, incluindo estimulação cortical epidural e estimulação cerebral não-invasiva, têm sido investigadas, mas geralmente com relatos de pequena magnitude de efeitos e em pouco pacientes. Conclusões e relevância: Os pacientes distônicos que não estão adequadamente controlados com a terapia médica padrão devem ser encaminhados para avaliação de DBS, especialmente os pacientes com distonia generalizada, segmentar ou cervical. Outras modalidades de estimulação menos invasiva requerem mais pesquisas antes de serem consideradas alternativas terapêuticas.

Comentário: Trata-se de um bom artigo de revisão sobre o uso de estimulação cerebral (quase todo voltado para DBS) nas distonias. Segundo a análise das evidências obtidas até agora, as melhores indicações de DBS em distonia são para os quadros primários sem lesões estruturais associadas, principalmente na DYT1. O alvo mais estudado tem sido o globo pálido interno, com alguns poucos estudos com núcleo subtalâmico. O artigo também faz uma revisão das várias etapas da instalação do DBS, desde a indicação até o manejo das complicações. Artigo bem legal!

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25894231

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