Atualizações em Distúrbios do Movimento – Ago-Set/15

Publicado: 04/10/2015 em Distúrbios de Movimento
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Terapias celulares para doença de Parkinson – Visões passadas e potencial futuro

(“Cell-based therapies for Parkinson disease-past insights and future potential”)

Barker RA, Drouin-Ouellet J, Parmar M

Nat Rev Neurol. 2015 Sep;11(9):492-503

Abstract: A doença de Parkinson (DP) é caracterizada pela perda de neurônios nigrais A9 que geram inervação dopaminérgica para o estriado.  Esta descoberta levou a uma bem-sucedida procura por tratamento com drogas dopaminérgicas na década de 1960, mesmo que estas drogas reconhecidamente perdessem algo de suas eficácias precocemente e gerassem efeitos adversos próprios com o tempo. Apesar do fato de que a DP é agora conhecida por ter uma extensa patologia não-nigral com um amplo espectro de sintomas clínicos, as terapias dopaminérgicas ainda são o centro do tratamento, e funcionam por muitos anos. Dado o sucesso da reposição farmacológica dopaminérgica, a busca por uma reposição dopaminérgica celular pareceu ser o próximo passo lógico, e estudos foram iniciados há 30 anos para se explorar a possibilidade do transplante de células dopaminérgicas. Nesta revisão, nós delineamos a história desta abordagem terapêutica para a DP e reforçamos as lições que aprendemos neste processo. Nós discutimos como os melhores desfechos clínicos foram obtidos com os transplantes de mesencéfalo ventral fetal, mesmo que inconsistências sejam reconhecidas nos resultados [de alguns estudos], devidas a problemas no desenho do ensaio, seleção de pacientes, preparação do tecido e imunossupressão pós-transplante. Nós concluímos discutindo os desafios de se trazer a nova geração de células dopaminérgicas derivadas de células-tronco para a clínica.

Comentário: Revisão de grande importância! Acredito que seja o texto mais completo sobre as tentativas passadas de se tratar DP através de transplante de tecidos ricos em neurônios que produzem monoaminas. Para minha surpresa, as primeiras tentativas datam da década de 1970, logo após o boom da levodopa. Foram usados inicialmente implantes de mesencéfalo ventral fetal humano (eticamente, a época permitia este tipo de abordagem com maior abertura que hoje) e de medula adrenal: dentre os dois, o de mesencéfalo ventral apresentou melhores resultados motores, porém se tratavam de estudos pequenos e mal desenhados. Transplantes de outros tecidos foram tentados (como implante de corpo carotídeo), sem sucesso. No final da década de 1990, o governo americano autorizou a realização de dois grandes ensaios duplo-cegos e sham-controlados, com objetivo de definir a real eficácia da terapia de transplante de mesencéfalo ventral fetal no estriado de pacientes: destes dois estudos, finalizados a cerca de 10 anos atrás, foi visto que não houve uma eficácia nos sintomas motores dos pacientes tratados com os implantes mesencefálicos e, além disso, porcentagens variadas de 15% a 56% (!!!) dos tratados evoluíram com discinesias não-associadas à levodopa gravíssimas. A conclusão destes dois trabalhos recentes foi: neste formato, não é aceitável tentar transplantes de mesencéfalo fetal no estriado.

Contudo, um pouco antes da realização destes ensaios, o mundo assistiu perplexo o desenvolvimento da geração de células-tronco a partir de células pluripotentes, e posteriormente, de células somáticas, e sua transformação em neurônios. Alguns dos modernos protocolos de desenvolvimento de neurônios a partir de células-tronco conseguem gerar especificamente neurônios dopaminérgicos com as mesmas características daquelas existentes na área A9 da substância negra. Isto tem relação direta com nossas atuais explicações do porquê de a terapia com mesencéfalo fetal terem sido malsucedidas: os implantes continham não apenas neurônios dopaminérgicos, mas outros tipos neuronais (como os serotonérgicos) que reduziam a eficácia da reposição dopaminérgica e possivelmente contribuíam com as graves discinesias induzidas por implante, A possibilidade de tentar novamente o implante, mas agora com células-tronco especialmente desenhadas para repor dopamina, pode ser uma nova etapa nesta fantástica história da DP. Imperdível!

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26240036

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Inervação serotonérgica putaminal: monitorando o risco de discinesia na doença de Parkinson

(“Putaminal serotonergic innervation: Monitoring dyskinesia risk in Parkinson disease”)

Lee JY, Seo S, Lee JS, Kim HJ, Kim YK, Jeon BS

Neurology. 2015 Sep 8;85(10):853-60

Abstract: Objetivo: Explorar a inervação serotonérgica nos núcleos da base, em relação às discinesias induzidas pela levodopa nos pacientes com doença de Parkinson (DP). Métodos: Um total de 30 pacientes com DP sem demência ou depressão foi dividido em três grupos pareados (discinéticos, não-discinéticos e virgens de medicações) para este estudo. Nós adquirimos duas avaliações de PET e ressonância magnética 3T para cada paciente usando 11C-DASB e 18F-FP-CIT. Então, nós analisamos os potenciais de ligação de dois radiotraçadores nas estruturas dos núcleos da base e as correlações com as variáveis clínicas. Resultados: Nós não observamos diferenças na ligação do 11C-DASB entre pacientes discinéticos e não-discinéticos, contudo houve diferenças na ligação do 11C-DASB para o putâmen e caudado. As razões do potencial de ligação (11C-DASB/18F-FP-CIT) no putâmen, que indicam a inervação de fibras serotonérgicas relativas à disponibilidade de fibras dopaminérgicas, foram mais altas no grupo discinético, seguidas pelos grupos DP não-discinético e virgens de medicação. As razões 11C-DASB/18F-FP-CIT no putâmen e no pálido se correlacionam positivamente com os escores totais da Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) e com a duração da DP, e as razões de ligação palidais também se correlacionam com a UPDRS motora. As razões não foram dependentes das doses da medicação dopaminérgica para qualquer uma das regiões estudadas. Conclusões: A inervação serotonérgica relativa do putâmen e do pálido aumentaram com a progressão clínica da DP, e foi mais alta em pacientes com discinesia estabelecida. A razão dos transportadores de serotonina/dopamina pode ser um potencial marcador de progressão da doença e um indicador do risco da discinesia induzida pela levodopa. Uma avaliação prospectiva está garantida no futuro.

Comentário: Este tema é de grande importância no avanço do tratamento da DP, porém especificamente relevante para mim, pois é o tema do meu doutorado. A discinesia induzida pela levodopa, desde Cotzias, é um grande problema inerente ao tratamento da DP, tanto para o paciente quanto para o neurologista. Trata-se de distúrbios de movimento que podem se tornar mais insuportáveis e perigosos que a própria síndrome parkinsoniana, e até hoje não sabemos direito como tratar. Também não sabemos “prever” quando e como estes sintomas surgirão nos pacientes, o que dificulta o uso de estratégias de prevenção.

Ainda não entendemos bem quais os mecanismos que levam ao surgimento deste fenômeno. O grupo destes autores aposta na chamada teoria serotonérgica das discinesias, pois descobrimos que, quando os neurônios dopaminérgicos morrem, as fibras de neurônios que produzem serotonina assumem a função de produzir dopamina também, porém de modo irregular, o que levaria ao surgimento das discinesias. Utilizando radiomarcadores de dopamina e serotonina em alguns núcleos da base (putâmen, caudado, globo pálido), foi visto que os pacientes com DP e discinesias apresentavam uma maior proporção de inervação serotonérgica no putâmen do que pacientes com DP sem discinesia e DP sem uso de medicações. Deste modo, os autores sugerem que o PET scan com estes marcadores seja um exame que pode “prever” quem e quando desenvolverá discinesia. Contudo, é um estudo preliminar, com poucos pacientes, e em minha humilde opinião, estes achados também podem ser explicados por uma maior desnervação dopaminérgica, ao invés de um aumento de serotonina. Lembrar que todos os estudos em humanos que usaram agonistas serotonérgicos para tratar discinesias foram malsucedidos.

Contudo, além de ter me fornecido algumas ideias interessantes, este estudo mostra uma boa estratégia de como prever quem está mais predisposto a desenvolver discinesia, e esta é a mesma finalidade de nosso projeto (porém, utilizaremos biomarcadores séricos e liquóricos para isso). Tendo esta informação, os neurologistas podem modificar o tratamento do paciente (talvez reduzindo a carga de levodopa e privilegiando agonistas dopaminérgicos e amantadina), e quando tivermos uma droga mais eficaz na prevenção e controle das discinesias, a existência de tal biomarcador será fundamental.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26253444

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Segurança e eficácia da abobotulinumtoxinA para hemiparesia em adultos com espasticidade de membros superiores após acidente vascular cerebral ou traumatismo cranioencefálico: um ensaio duplo-cego randomizado e controlado

(“Safety and efficacy of abobotulinumtoxinA for hemiparesis in adults with upper limb spasticity after stroke or traumatic brain injury: a double-blind randomised controlled trial”)

Gracies JM, Brashear A, Jech R, McAllister P, Banach M, Valkovic P, Walker H, Marciniak C, Deltombe T, Skoromets A, Khatkova S, Edgley S,Gul F, Catus F, De Fer BB, Vilain C, Picaut P; International AbobotulinumtoxinA Adult Upper Limb Spasticity Study Group

Lancet Neurol. 2015 Oct;14(10):992-1001

Abstract: Introdução: A resistência em grupos musculares antagônicos pode ser um fator crucial na redução de função na hemiparesia crônica. A resistência pela co-contração espástica pode ser reduzida por injeções de toxina botulínica. Nós avaliamos os efeitos da injeção de abobotulinumtoxinA nos músculos dos membros superiores sobre tônus muscular, espasticidade, movimentação ativa e função. Métodos: Neste estudo randomizado, placebo-controlado e duplo-cego, nós recrutamos adultos (idade entre 18 a 80 anos), com pelo menos 6 meses da ocorrência de acidente vascular cerebral (AVC) ou traumatismo cranioencefálico (TCE), em 34 clínicas de Neurologia ou Reabilitação na Europa e nos EUA. Os participantes elegíveis foram randomicamente alocados, numa razão 1:1:1, para receber uma injeção única de abobotulinumtoxinA 500U ou 1000U ou placebo no grupo muscular mais hipertônico entre os flexores do antebraço, do punho ou dos flexores dos dedos (grupo muscular alvo primário [GMAP]), e em mais pelo menos dois grupos musculares adicionais dos flexores do antebraço, do punho ou dos flexores dos dedos ou extensores do ombro. Os pacientes e investigadores estavam mascarados para os grupos de tratamento. O desfecho primário foi a mudança no tônus muscular (Escala de Ashworth modificada [EAM]) no GMAP desde o baseline até a semana 4. Os desfechos secundários foram a Avaliação Global pelo Médico (AGM) na semana 4 e mudança do baseline até a semana 4 na função percebida (Escala de Avaliação de Incapacidade [EAI]) no principal alvo do tratamento, selecionado pelo paciente em comum acordo com o médico, em quatro domínios funcionais (vestir-se, higiene, posição do membro e dor). A análise foi intention-to-treat. Achados: 243 pacientes foram alocados randomicamente em placebo (n=81), abobotulinumtoxinA 500U (n=81), ou abobotulinumtoxinA 1000U (n=81). A mudança média na EAM do baseline até a semana 4 no GMAP foi -0.3 no grupo placebo (n=79), -1.2 no grupo abobotulinumtoxinA 500U (p < 0.0001 vs. placebo) e 1.4 no grupo abobotulinumtoxinA 1000U (p < 0.0001 vs. placebo). O escore AGM na semana 4 foi de 0.6 no grupo placebo, 1.4 no grupo abobotulinumtoxinA 500U (p = 0.0003 vs. placebo) e 1.8 no grupo abobotulinumtoxinA 1000U (p < 0.0001 vs. placebo). A mudança média pela EAI na semana 4 para o principal alvo do tratamento foi -0.5 no grupo placebo, -0.7 no grupo abobotulinumtoxinA 500U e -0.7 no grupo abobotulinumtoxinA 1000U. Três eventos adversos graves ocorreram em cada grupo, e nenhum foi relacionado ao tratamento; dois resultaram em morte (edema pulmonar no grupo placebo e uma doença cardiovascular não-especificada no grupo abobotulinumtoxinA 500U). Os eventos adversos associados aos tratamento ocorreram em dois (2%), seis (7%) e sete (9%) pacientes nos grupos placebo, abobotulinumtoxinA 500U e abobotulinumtoxinA 1000U, respectivamente. O evento adverso mais comum relacionado ao tratamento foi fraqueza muscular leve. Todos os eventos adversos foram leve ou moderados. Interpretação: A abobotulinumtoxinA, em doses de 500U ou 1000U injetada nos músculos dos membros superiores, proporcionou uma redução de tônus e um benefício clínico na hemiparesia. As pesquisas futuras no tratamento da paresia espástica com toxina botulínica devem usar movimentos ativos e função como desfechos primários.

Comentário: Antes de tudo, é bom comentar que este estudo foi financiado pela Ipsen, a indústria farmacêutica que comercializa a abobotulinutoxinA (Dysport®). Dito isso, a literatura já mostrou de forma bem contundente que espasticidade em membros superiores é melhorada pelas aplicações de toxina botulínica, com vários ensaios clínicos mostrando esta eficácia. Porém, a grande maioria dos estudos usa como desfecho principal a melhora na resistência passiva do membro, sem avaliar o impacto da aplicação no movimento ativo e nem na sua função. Este estudo tentou explorar esta lacuna de evidência, porém não foi desenhado para usar movimento ativo e função como desfechos primários (o desfecho primário deste estudo foi resistência do membro pela escala de Ashworth; função e movimento ativo foram apenas desfechos terciários). Os resultados mostram o que já se sabia: Dysport melhora espasticidade mais que placebo.

Algumas considerações: o estudo não foi desenhado para a comparação de eficácia entre as doses de 500U e 1000U em um único membro, mas alguns desfechos indiretos (porcentagem de pessoas com redução de mais de um ponto no Ashworth e na movimentação ativa em alguns músculos) mostraram superioridade na dose de 1000U. Sinceramente, 1000U em apenas um membro é uma dose bem alta, em minha opinião, já que devemos lembrar que geralmente ainda há uma perna espástica para se aplicar. Não vejo motivos clínicos para se tentar fazer doses desta magnitude, já que o gasto da aplicação pode dobrar (uso do dobro de toxina) e há maior risco de efeitos adversos (mesmo que este estudo não tenha mostrado mais efeitos adversos no grupo de dose 1000U). Também fiquei com a impressão que este estudo não foi feito para trazer novidades, mas sim para reforçar o uso de uma marca específica de toxina botulínica através de um artigo em revista de alto fator de impacto. Muito provavelmente, estes achados também podem ser vistos nas outras marcas de toxina tipo A (onabotulinumtoxinA e incobotulinumtoxinA).

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26318836

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