Atualizações em Neurologia Cognitiva – Ago-Set/15

Publicado: 08/10/2015 em Neurologia Cognitiva
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Negligência espacial

(“Spatial neglect”)

Li K, Malhotra PA

Pract Neurol. 2015 Oct;15(5):333-9

Abstract: A síndrome de negligência visuoespacial é uma consequência comum de lesões cerebrais unilaterais. É geralmente associada ao AVC, e é mais grave e persistente após lesões hemisféricas à direita, com frequências relatadas, na fase aguda, de até 80%. A negligência é, primariamente, um distúrbio da atenção em que os pacientes falham em se orientar, descrever ou responder a estímulos localizados no lado contralesional. A negligência é geralmente causada por grandes infartos no território da artéria cerebral média, e é heterogêneo, já que muitos pacientes não manifestam cada característica da síndrome. Um [considerável] número de tratamentos pode melhorar a negligência, mas não há uma abordagem amplamente aceita de terapia. Mesmo que muitos pacientes se recuperem espontaneamente, a evidência sugere que eles continuam a ter déficits cognitivos, particularmente relacionados à atenção.

Comentário: Daqueles artigos didáticos da Practical Neurology que todos amam, desde o professor emérito até o R1. Desta vez, escrito por uma especialista em negligência (Paresh Malhotra), o texto revisa pontos importantes da síndrome de negligência espacial, como a diferença da extinção sensorial (onde dois estímulos simultâneos devem ocorrer para um ser suprimido), distinção clínica de alterações como hemianopsias, e uma descrição de vários testes clínicos tipo beira de leito que são ótimos para detecção de negligência. Além de falar um pouco sobre a neuroanatomia e negligência, os autores comentam sobre possíveis estratégias de reabilitação deste déficit cognitivo.

Artigo curto, com vídeo e, o mais importante, DE GRAÇA. Imperdível!

Link: http://pn.bmj.com/content/15/5/333.full.pdf+html

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Tratamento de déficits cognitivos em doenças genéticas: Uma revisão sistemática de ensaios clínicos de tratamentos farmacológicos e nutricionais

(“Treatment of Cognitive Deficits in Genetic Disorders: A Systematic Review of Clinical Trials of Diet and Drug Treatments”)

van der Vaart T, Overwater IE, Oostenbrink R, Moll HA, Elgersma Y

JAMA Neurol. 2015 Sep 1;72(9):1052-60

Abstract: Importância: Saber a etiologia envolvida em um retardo intelectual nas doenças genéticas guarda uma grande promessa no desenvolvimento de tratamentos com alvos específicos. Mesmo que estudos pré-clínicos bem-sucedidos e muitos estudos clínicos positivos tenham sido relatados, não é claro quantas pretendidas terapias se tornaram tratamentos estabelecidos. A qualidade dos ensaios clínicos pode ser um determinante importante para se conseguir impacto clínico. Objetivo: Avaliar o impacto clínico, pontos fortes e fraquezas de ensaios clínicos farmacológicos ou nutricionais, para se melhorar a função cognitiva em pacientes com uma doença genética. Revisão das evidências: As bases de dados MEDLINE, EMBASE, PsycINFO e Cochrane foram pesquisadas desde suas origens até 26 de Janeiro de 2014, por ensaios clínicos com desfechos cognitivos em pacientes com doenças genéticas. As medidas de desfecho dos ensaios clínicos randomizados (ECR) foram comparadas, e os ensaios foram avaliados para a qualidade de desenho usando o escore Jadad e os critérios CONSORT. Achados: Nós identificamos 169 relatos de ensaios de 80 tratamentos para 32 doenças genéticas. Setenta e cinco ensaios (44.4%) relataram eficácia potencial, dos quais apenas dois se tornaram atualmente tratamentos bem estabelecidos (restrição de dieta para fenilcetonúria e miglustat pra doença de Niemann-Pick tipo C). O tamanho mediano das amostras para ECR foi 25 (alcance 2-537). Apenas 30 de 107 ECR (28%) tinham escores Jadad aceitáveis acima de 3. O relato dos itens importantes CONSORT foi pobre. As medidas de desfecho relatadas foram iguais às medidas de desfecho pré-registradas nos registros de ensaios em apenas 5 dos 107 ECR (4.7%). Conclusões e relevância: O número de ensaios no campo dos distúrbios genéticos cognitivos está crescendo rapidamente, mas seu impacto clínico tem sido limitado porque poucas drogas têm se tornado tratamentos estabelecidos e o benefício da maioria das drogas ainda é incerto. A maioria dos ensaios tem pequenas amostras e baixa qualidade no desenho. As medidas de desfecho pré-definidas, melhora no relato o ensaio e de seu desenho, e uma colaboração internacional para aumentar o recrutamento são necessários para se determinar a eficácia de drogas identificadas na pesquisa pré-clínica, de modo acurado.

Comentário: O tratamento dos déficits cognitivos em doenças genéticas é um ponto onde não temos pouco a oferecer aos pacientes e famílias, no sentido de ter uma terapia com melhora de desempenho. Temos que nos contentar com aquela frase: “É assim mesmo”. Contudo, os últimos anos vêm mostrando algumas esperanças no tratamento de doenças como Niemann-Pick tipo C, fenilcetonúria e síndrome de Down, mas este conhecimento parece ser muito heterogêneo e disperso. Esta revisão sistemática nos mostra que, de mais de 100 ensaios clínicos feitos para várias doenças genéticas, com objetivo de melhora cognitiva, apenas a restrição de fenilalanina para fenilcetonúria e o miglustat no Niemann-Pick C se tornaram tratamentos confiáveis. O resto, mesmo os que tiveram resultados positivos, não se tornaram tratamentos para o dia-a-dia. E por quê? Segundo os autores, a baixa qualidade dos estudos contribuiu para terem baixo impacto clínico.

É mais uma revisão sistemática que vem resumir dados dispersos no universo da literatura médica, através de uma metodologia específica. Estudo muito interessante.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26168015

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Biomarcadores liquóricos da doença de Alzheimer em indivíduos cognitivamente normais

(“Alzheimer’s disease cerebrospinal fluid biomarker in cognitively normal subjects”)

Toledo JB, Zetterberg H, van Harten AC, Glodzik L, Martinez-Lage P, Bocchio-Chiavetto L, Rami L, Hansson O, Sperling R, Engelborghs S, Osorio RS, Vanderstichele H, Vandijck M, Hampel H, Teipl S, Moghekar A, Albert M, Hu WT, Monge Argilés JA, Gorostidi A, Teunissen CE, De Deyn PP, Hyman BT, Molinuevo JL, Frisoni GB, Linazasoro G, de Leon MJ, van der Flier WM, Scheltens P, Blennow K, Shaw LM, Trojanowski JQ; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative

Brain. 2015 Sep;138(Pt 9):2701-15

Abstract: Em uma grande amostra multicêntrica de indivíduos cognitivamente normais, em função de idade, sexo e genótipo APOE, nós estudamos a frequência de níveis anormais dos biomarcadores da doença de Alzheimer (DA) no líquido cefalorraquidiano (LCR), incluindo: tau total, tau fosforilada e proteína β-amiloide1-42. Quinze coortes de 12 diferentes centros com mensurações via ELISA ou Luminex® foram selecionados para este estudo. Cada centro enviou 9 alíquotas de LCR que foram suadas para se medir tau total, tau fosforilada e β-amiloide1-42 no laboratório de Gothenburg. Sete centros mostraram uma alta correlação com as medições de Gothenburg; portanto, 10 coortes destes centros estão incluídas na análise aqui feita (1233 indivíduos controle sadios, 40-84 anos). O status β-amiloide (negativo ou positivo) e o status de neurodegeneração (negativo ou positivo) foram estabelecidos baseados nos valores de cut-off patológicos para DA na β-amiloide1-42 e da tau total, respectivamente. Enquanto que o sexo não afetou os valores destes biomarcadores, o genótipo APOE modificou as mudanças associadas à idade nos marcadores liquóricos, sendo que os portadores da APOE ε4 mostraram mudanças mais importantes nos valores da tau fosforilada, tau total e β-amiloide1-42 liquórica, e os portadores da APOE ε2 mostraram um efeito oposto. Aos 40 anos de idade, 76% dos indivíduos foram classificados como “amiloide negativo+neurodegeneração negativo”, e esta frequência caiu para 32% aos 85 anos. O grupo “amiloide positivo+neurodegeneração negativo” permaneceu estável. A frequência no grupo “amiloide negativo+neurodegeneração positivo” aumentou lentamente de 1% aos 44 anos a 16% aos 85 anos, mas a frequência não foi afetada pelo genótipo APOE. A frequência do grupo “amiloide positivo+neurodegeneração positivo” aumentou de 1% aos 53 anos a 28% aos 85 anos. Os níveis anormalmente baixos de β-amiloide1-42 liquórica já eram frequentes na meia-vida e o genótipo APOE afeta fortemente os níveis de β-amiloide1-42, tau fosforilada e tau total no LCR ao longo da vida, sem influenciar a frequência de indivíduos com suspeita de patologia não-amiloide.

Comentário: Os biomarcadores líquóricos da DA, conforme já comentei aqui diversas vezes, são a nossa atual grande esperança, junto com o PET amiloide, de prevermos quem tem maior probabilidade de ter esta doença no futuro de acordo com nosso atual modelo fisiopatológico. Sabendo que tem maior probabilidade, poderemos aplicar terapias que vão impedir a evolução da doença em sua forma plena. Este grande estudo multicêntrico, envolvendo mais de 10 centros de pesquisa, tentou revelar como é o padrão liquórico destes biomarcadores (tau, β-amiloide1-42) durante o passar dos anos, após os 40. Foram estudadas mais de 1000 pessoas sem qualquer problema cognitivo, e os dados mostram que, a partir dos 50 anos, inicia-se uma mudança na concentração destes marcadores no LCR, principalmente com a carga amiloide no início, depois nas concentrações de tau total e fosforilada. Ao longo dos anos, culminando na nona década de vida, é uma transição nas concentrações, e um quarto destes indivíduos “normais” apresentam alterações liquóricas idênticas às vistas nas pessoas com DA. Outro ponto que me impressionou muito foi como indivíduos do genótipo APOE ε4 apresentam um padrão de modificação nos marcadores mais “agressivo” que os outros padrões da APOE.

Considerando que desta população de pessoas “normais”, uma porcentagem considerável terá DA, parece que temos um período de 20 anos, entre os 50 e os 70, onde as modificações liquóricas são mais lentas; talvez esta seja a “janela dourada” de atuação das futuras drogas modificadoras de doença ainda em desenvolvimento.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26220940

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