Arquivo da categoria ‘Doenças Neuromusculares’

O desafio diagnóstico da neuropatia de fibras finas: Apresentações clínicas, avaliações e causas 

(“The diagnostic challenge of small fibre neuropathy: clinical presentations, evaluations, and causes”)

Terkelsen AJKarlsson PLauria GFreeman RFinnerup NBJensen TS

Lancet Neurol. 2017 Nov;16(11):934-944

Comentário: Revisão de grande importância para o neurologista. A neuropatia de fibras finas, em contraponto com a neuropatia de fibras grossas, afeta seletivamente as modalidades de sensibilidade carreadas por fibras amielínicas ou fracamente mielinizadas: dor e temperatura. Fibras autonômicas também são lesadas nesta doença. Outra característica é a normalidade nos exames eletroneuromiográficos e confirmação diagnóstica com testes que não fazem parte da prática neurológica diária (QSART, biópsia de pele).

Geralmente associada a sintomas sensitivos positivos, como dor neuropatica em queimação e similares (alodínia, hiperalgesia, disestesia), a principal dificuldade diagnóstica na neuropatia de fibras finas reside nos casos sem dor e apenas com sintomas negativos (hipoestesia/algesia), como eletroneuromiografia normal. Além disso, a neuropatia de fibras finas também pode se apresentar com padrões não-comprimento-dependentes (o mais comum), como mononeuropatia ou mononeuropatia múltipla.

Considerando todas estas complexidades, os autores desta revisão narrativa descrevem os mais recentes avanços no diagnóstico e tentam sistematizar a abordagem clínica em pacientes com queixas sugestivas. Leitura altamente recomendada.

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29029847

 

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Imunoglobulina subcutânea na exacerbação de miastenia gravis: Um ensaio prospectivo e aberto 

(“Subcutaneous immunoglobulin in myasthenia gravis exacerbation: A prospective, open-label trial”)

Beecher GAnderson DSiddiqi ZA

Neurology. 2017 Sep 12;89(11):1135-1141

Comentário: Neste ensaio clínico simples, os autores testam a eficácia de uma forma de imunoglobulina humana administrada por via subcutânea (Hizentra) para casos de miastenia gravis (MG) com exacerbação dos sintomas. É importante ressaltar que não é para tratamento de crise miastênica. Foi feito um estudo aberto não-controlado com 22 pacientes, onde a imunoglobulina humana subcutânea foi administrada 2 a 4 vezes por semana durante 4 semanas. A administração subcutânea da medicação foi realizada com uma bomba automatizada. Escalas de força muscular e funcionalidade foram usadas para avaliar a eficácia do tratamento.

Como resultado, houve importante melhora na força muscular e funcionalidade nos pacientes de modo progressivo, com pico de ação após 6 semanas do início do tratamento. Os efeitos adversos mais comuns foram cefaleia (quase 80% do pacientes) e reações cutâneas (~60%), porém sem reações graves.

Avaliando numa perspectiva futura, o uso da imunoglobulina subcutânea em casos de descompensação de MG teria implicações práticas diretas, reduzindo internações e custos da terapia. Certamente, este resultado precisará ser replicado em um ensaio randomizado e controlado com placebo, em uma amostra maior. Por enquanto, estes resultados promissores são suficientes para garantir a realização de novos ensaios em breve.

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28814461

Artigo de altíssimo impacto! Nosso amigo e colaborador prévio do JEAN, Pedro Tomaselli, teve seu artigo original publicado esta semana da revista Neurology. Após dois anos trabalhando em um dos maiores centros de pesquisa neurológica no mundo, o Queen Square Hospital de Londres (NHNN – MRC) sob orientação da Dra. Mary Reilly, o Pedro já publicou vários artigos recentes em genética de nervos periféricos. Desta vez, foi primeiro autor de um estudo com novas mutações em um gene associado à doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) ligada ao X, o GJB1. Os peptídeos traduzidos por este gene contribuem com a função da conexina 32.

Trata-se de um belíssimo estudo em Neurogenética e Neuromuscular, que deve ser prestigiado e adequadamente lido. Parabéns, Pedro!

O artigo pode ser lido gratuitamente e na íntegra no link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5386440/pdf/NEUROLOGY2016773119.pdf.

 

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Miastenia Gravis

(“Myasthenia Gravis”)

Gilhus NE

N Engl J Med. 2016 Dec 29;375(26):2570-2581

Comentário: Artigo de revisão da NEJM sempre merece respeito. Em geral, há poucas novidades práticas sobre miastenia gravis (MG), porém alguns pontos devem ser comentados:

1) Cada vez mais a importância dos autoanticorpos (além daquela velha história dos receptores de acetilcolina) ganha importância prognóstica, já que miastenia associada a alguns anticorpos, como anti-MuSK (muscle-specific kinase), anti-titina e anti-receptor de rianodina estão associados a formas mais graves da doença. De modo inverso, a doença associada ao anticorpo anti-LRP4 (lipoprotein receptor-related protein 4) tem um prognóstico mais favorável;

2) Após ensaios clínicos recentes, a última diretriz no tratamento de MG indica a timectomia em pessoas com surgimento da doença antes dos 50 anos (início precoce), mesmo que haja apenas hiperplasia tímica (ver em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27358333). Creio que esta seja a evidência mais recente e distinta do modo conduzimos MG;

3) O artigo reforça a importância do tratamento imunossupressor conjunto com corticoide e azatioprina, sendo o primeiro nas menores doses possíveis;

Além disso, o texto é repleto de imagens ótimas, no padrão NEJM de ser. Leitura obrigatória.

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28029925

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Síndrome de Guillain-Barré: um século de progressos

(“Guillain-Barré syndrome: a century of progress”)

Goodfellow JA, Willison HJ

Nat Rev Neurol. 2016 Dec;12(12):723-731

Comentário: Há 100 anos, Guillain, Barré e Strohl descreveram os primeiros casos de paralisia flácida aguda em plena Primeira Guerra Mundial, com o mérito de os associar ao aumento de proteína no LCR sem alteração de celularidade, em uma época onde a sífilis e a poliomielite eram os principais vilões. Este artigo de revisão faz uma retrospectiva histórica com os momentos mais marcantes da investigação da síndrome de Guillain-Barré (SGB), desde as dúvidas sobre a definição clínica da doença, passando pelos primeiros trabalhos experimentais e patológicos, novas formas de tratamento, associação com vacinação e outras doenças, terminando com a recente associação com o Zika vírus.

É um texto bem legal, fácil de ler, com muitas informações interessantes sobre a doença. Representa bem os 100 anos de esforços contra esta doença.

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27857121

Os resumos em Doenças Neuromusculares deste mês foram elaborados pelo Dr. Marcus Vinícius Gonçalves, um grande especialista da área e colaborador do JEAN!

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Frequência e tempo para recorrência após descontinuação de terapia de 6 meses com IVIg ou pulsos de metilprednisolona em PIDC

(“Frequency and time to relapse after discontinuing 6-month therapy with IVIg or pulsed methylprednisolone in CIDP”)

Nobile-Orazio E, Cocito D, Jann S, Uncini A, Messina P, Antonini G, Fazio R, Gallia F, Schenone A, Francia A, Pareyson D, Santoro L, Tamburin S, Cavaletti G, Giannini F, Sabatelli M, Beghi E; IMC Trial Group

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Jul;86(7):729-34

Abstract: Introdução: Nós relatamos que a terapia por 6 meses com imunoglobulina intravenosa (IVIg) foi mais frequentemente efetiva ou tolerada do que a metilprednisolona intravenosa (IVMP) em pacientes com polirradiculopatia inflamatória desmielinizante crônica (PIDC). Agora, nós comparamos retrospectivamente a proporção de pacientes que eventualmente pioraram após descontinuação da terapia, e o tempo mediano para a piora clínica. Métodos: Em março de 2013, estavam disponíveis dados de 41 dentre 45 pacientes que completaram o estudo clínico, com um tempo mediano de seguimento após descontinuação da terapia de 42 meses (alcance 1-60). Três pacientes foram retirados do estudo original, e um paciente teve falha na resposta para ambas as terapias. Nenhum paciente recebeu um diagnóstico diferente de PIDC durante o seguimento. Resultados: Vinte e oito de 32 pacientes tratados com IVIg (como terapia primária ou secundária após falha na resposta à IVMP) melhoraram após terapia (87.5%), comparados com 13 de 24 pacientes tratados com IVMP (54.2%). Após um tempo de seguimento mediano de 42 meses (alcance 1-57), 24 dos 28 pacientes responsivos à IgIV (85.7%) pioraram após descontinuação da terapia. O mesmo aconteceu em 10 dos 13 (76.9%) pacientes responsivos à IVMP (p = 0.65) após um tempo de seguimento mediano de 43 meses (alcance –60). A piora ocorreu 1-24 meses (mediana 4.5 meses) após descontinuação da IgIV, e 1-31 meses (mediana 14 meses) após descontinuação da IVMP. Conclusões: Uma proporção alta e similar de pacientes tratados com IVIg ou IVMP eventualmente tem recorrência após descontinuação da terapia, mas o tempo mediano de recorrência foi significativamente mais longo após IVMP do que IVIg. Esta diferença pode ajudar a equilibrar a resposta mais frequente à IVIg  do que à IVMP em pacientes com PIDC.

Comentário: Este trabalho do Nobile-Orazio e colaboradores, citado inclusive na ultima revisão Cochrane em 2015 no tratamento da PIDC, renova uma antiga discussão em relação à eficácia da metilprednisolona versus imunoglobulina intravenosa no tratamento em longo prazo desta doença. Este estudo aberto, com um número reduzido de pacientes (24 pacientes inicialmente tratados com IVIg e 21 pacientes tratados inicialmente com IVMP), avaliou a resposta tardia (posterior a 6 meses) dos pacientes expostos a estas duas terapias, com um tempo médio de acompanhamento de 42 meses. Os resultados foram surpreendentes, pois apesar de um numero reduzido de pacientes, o tempo de um novo surto após a descontinuação do corticoide foi de 14 meses versus 4,5 meses com a imunoglobulina, demonstrando que quando efetivo o corticoide, seu tempo de beneficio clínico foi maior que a imunoglobulina, utilizando o critério “surto”. Apesar de uma baixa evidência baseado no sistema GRADE, este estudo de seguimento nos faz questionar novamente a importância do corticoide nesta doença, quando avaliamos custos principalmente. Em contraposição, não podemos esquecer-nos dos riscos inerentes a esta terapia, inclusive descritos previamente por este mesmo grupo em um artigo publicado na Lancet Neurology, avaliando seguimento de PIDC com estes dois tratamentos por menos de 6 meses.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25246645

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Reavaliando o tratamento da neurite óptica aguda

(“Re-evaluating the treatment of acute optic neuritis”)

Bennett JL, Nickerson M, Costello F, Sergott RC, Calkwood JC, Galetta SL, Balcer LJ, Markowitz CE, Vartanian T, Morrow M, Moster ML, Taylor AW, Pace TW, Frohman T, Frohman EM

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Jul;86(7):799-808

Abstract: Relatos de casos clínicos e ensaios prospectivos têm demostrado um benefício reprodutível da modulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) na taxa de recuperação de desmielinização aguda inflamatória do sistema nervoso central (SNC). Como resultado, preparações com corticoides e hormônios adrenocorticotróficos são as bases atuais da terapia de tratamento da neurite óptica aguda (NOA) e desmielinização aguda na esclerose múltipla. Apesar de facilitar o ritmo de recuperação, a modulação do eixo HHA e os corticosteroides falharam em demostrar um benefício em longo prazo na recuperação funcional. Após a NOA, os pacientes frequentemente relatam problemas visuais, dificuldades na percepção de movimento e percepção anormal da visão em profundidade, mesmo com visão “normal” (20/20). À luz desta disparidade, a eficácia desta e outras terapias para desmielinização aguda requerem uma reavaliação com ferramentas paraclínicas modernas e de alta precisão capazes de monitorar lesão tecidual. Não há outro terreno em que isto faça mais sentido do que na NOA, onde um novo conjunto de instrumentos de imagem de retina e eletrofisiologia avançaram nossa habilidade de medir as consequências anatômicas e funcionais da lesão do nervo óptico. Como resultado, a NOA fornece um modelo clínico único para se avaliar a resposta ao tratamento dos elementos derivados da lesão aguda inflamatória do SNC: desmielinização, lesão axonal e degeneração neuronal. Neste artigo, nós examinamos o pensamento corrente sobre os mecanismos de lesão imune na NOA, discutimos novas tecnologias para a avaliação da estrutura e função do nervo óptico, e avaliamos as modalidades futuras de tratamento. O objetivo primário é desenvolver uma estrutura para avaliação rigorosa de intervenções na NOA, e avaliar sua habilidade em preservar a arquitetura do tecido, reestabelecer a fisiologia normal e restaurar a função neurológica normal.

Comentário: Este trabalho do Bennett e colaboradores, publicado no JNNP em junho deste ano, reavalia de forma didática as possibilidades terapêuticas presentes no tratamento da neurite óptica, novidades na fisiopatologia desta entidade desmielinizante, formas paraclínicas de investigação e de acompanhamento terapêutico, e por fim as novas possibilidades terapêuticas em estudo clínico. Inicialmente, 9 estudos com diferentes desenhos clínicos são avaliados demonstrando que possivelmente o corticoide intravenoso (e nos casos refratários a plasmaférese) sejam as possibilidades terapêuticas com maior dados positivos publicados, incluindo melhora clinica e paraclínica (potencial evocado visual – VEP, tomografia de coerência óptica – OCT), apesar de várias limitações nos estudos avaliados, como viés de seleção, formas heterogêneas de dose e tempo de corticoide e de acompanhamento paraclínico. Poucos estudos e dados conflitantes tornam a imunoglobulina IV uma possibilidade terapêutica com menor evidência. Dados recentes publicados têm questionando também a possibilidade de limitação no processo de remielinização secundário ao corticoide. Métodos recentes como a OCT, eletroretinograma multifocal (mfERG) e métodos específicos na ressonância de nervo óptico têm possibilitado uma avaliação diagnóstica e terapêutica com maior sensibilidade, especificidade e correlação clínica principalmente pela possibilidade de maior entendimento neuromicrofisiológico do nervo óptico como anatômico. E por fim as novas possibilidades terapêuticas como o anticorpo monoclonal anti-LINGO 1, visando a possibilidade de remielinização das vias ópticas.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25355373

Controvérsias e prioridades na Esclerose Lateral Amiotrófica

(“Controversies and priorities in amyotrophic lateral sclerosis”)

Turner MR, Hardiman O, Benatar M, Brooks BR, Chio A, de Carvalho M, Ince PG, Lin C, Miller RG, Mitsumoto H, Nicholson G, Ravits J, Shaw PJ, Swash M, Talbot K, Traynor BJ, Van den Berg LH, Veldink JH, Vucic S, Kiernan MC

Lancet Neurol. 2013 Mar;12(3):310-22

Abstract: Duas décadas após a descoberta de que 20% dos casos de esclerose lateral amiotrófica (ELA) familiar eram ligados a mutações no gene da superóxido dismutase-1 (SOD1), uma proporção substancial dos casos remanescentes de ELA familiar foi recentemente relacionada a uma expansão da sequência repetitiva de um hexanucleotídeo intrônico na região C9orf72. Este avanço proporciona a oportunidade de reavaliar conceitos duradouros a respeito das causas e da história natural da ELA, vindo logo depois da unificação patológica da ELA com a demência frontotemporal por meio de uma assinatura patológica compartilhada de inclusões citoplasmáticas da proteína ubiquitinada TDP-43. Entretanto, com uma profunda heterogeneidade clínica, prognóstica, neuropatológica e agora genética, o conceito de ELA como uma única doença parece cada vez mais instável. Este cenário exige o desenvolvimento de uma taxonomia mais sofisticada e uma apreciação da ELA como o colapso de uma rede mais extensa em vez de uma população discreta de neurônios motores especializados. A identificação da expansão repetitiva da C9orf72 em pacientes sem uma história familiar de ELA desafia a divisão tradicional entre a doença esporádica e familiar. Em contraste, os 90% de casos aparentemente esporádicos e a penetrância incompleta de vários genes ligados a casos familiares sugerem que pelo menos algumas formas de ELA se originam da ação recíproca de múltiplos genes, fatores de desenvolvimento, do meio ambiente e relacionado à idade, assim como eventos estocásticos.

Comentário: Um artigo de revisão e conceitual sobre a esclerose lateral amiotrófica. Enfatiza o caráter complexo da doença. Mostra como a ELA está mais para uma doença neurodegenerativa de múltiplos sistemas do que uma doença neuromuscular que afeta somente os neurônios motores superiores e inferiores. O primeiro gene relacionado com a ELA e responsável pelo modelo animal clássico da doença (o SOD1) é responsável somente por uma pequena parcela dos casos familiares e caracteristicamente não está envolvido com o depósito da proteína TDP-43 e nem com a demência frontotemporal, características que são observadas na maioria dos pacientes. Descobriu-se recentemente (final de 2011) que a expansão de um hexanucleotídeo no cromossomo 9, C9orf72, estava presente em mais da metade dos casos familiares e em vários pacientes com a doença esporádica e que seu possível papel fisiopatológico estaria relacionada a alterações na transcrição do RNA. O artigo mostra que para um caso ser considerado familiar, o paciente não precisa necessariamente ter casos de ELA na família, podendo ter casos de demência frontotemporal ou até uma história familiar de “doença de Alzheimer” erroneamente diagnosticada. Com uma gama de apresentações clínicas, fatores genéticos e ambientais envolvidos a ELA estaria mais para uma síndrome que engloba várias doenças diferentes sob o denominador comum da neurodegeneração dos neurônios motores superiores e inferiores, das áreas motoras suplementares e de circuitos cognitivos frontotemporais. Essa grande heterogeneidade mostra a importância cada vez maior de uma detalhada caracterização clínica desses pacientes, porque os tratamentos serão mais fáceis de serem avaliados quando analisados nestes subgrupos mais homogêneos. O artigo termina de forma otimista com a perspectiva de que uma era terapêutica mais eficaz ainda surja na primeira metade deste século 21.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23415570

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Manifestações no sistema nervoso periférico da infecção por HIV

(“Manifestations of HIV infection in the peripheral nervous system”)

Centner CM, Bateman KJ, Heckmann JM

Lancet Neurol. 2013 Mar;12(3):295-309

Abstract: Os transtornos do sistema nervoso periférico estão associados com todos os estágios da infecção pelo HIV. A polineuropatia sensitiva distal é caracterizada por dor frequentemente incapacitante e que apresenta um tratamento difícil. É prevalente em ambos os cenários de alto e baixo desenvolvimento. Nos cenários de baixa desenvolvimento, o uso de antiretrovirais potencialmente neurotóxicos, que são baratos e amplamente disponíveis, contribui substancialmente com a incidência. As pesquisas têm se focado na identificação de fatores que predizem o risco da polineuropatia sensitiva distal e na elucidação dos mecanismos multifatoriais subjacentes à sua patogênese. Polineuropatias sensitivo-motoras e polirradiculopatias são menos frequentes que a polineuropatia sensitiva distal, mas ainda ocorrem nos cenários de baixo desenvolvimento e apresentam consequências potencialmente devastadoras. Entretanto, muitas dessas doenças podem ser tratadas com sucesso com uma combinação de terapia antiretroviral e imunomoduladora. A distinção entre transtornos do sistema nervoso periférico que têm apresentações diversas, sobrepostas e frequentemente atípicas pode ser desafiadora; um quadro baseado numa abordagem clinicoanatômica pode ajudar no diagnóstico e manejo de tais doenças.

Comentário: Revisão sobre um tema que apresenta um grande diagnóstico diferencial. Os autores fizeram uma boa sistematização do assunto e esquematizaram um quadro com uma abordagem sindrômica e anatômica que facilita bastante o diagnóstico. Mostra-se as causas mais frequentes de cada uma das seguintes apresentações: polineuropatias sensitivas, polineuropatias sensitivo-motoras, polineuropatias motoras, radiculoplexopatias e mononeuropatias.  Embora não citadas no resumo, o texto oferece explicações de quando suspeitar de infecções oportunistas (CMV, Epstein-Barr, Herpes simples, Hepatite C, Varicela Zoster, tuberculose, etc) como causa das neuropatias. Um texto prático que fornece uma abordagem objetiva para pacientes com HIV e uma neuropatia a esclarecer.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23415569

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Eletrofisiologia dos transtornos neuromusculares na doença crítica

(“Electrophysiology of neuromuscular disorders in critical illness”)

Lacomis D

Muscle Nerve. 2013 Mar;47(3):452-63

Abstract: Introdução: Transtornos neuromusculares, predominantemente miopatia da doença crítica (CIM) ou polineuropatia da doença crítica (CIP) ocorrem em aproximadamente um terço dos pacientes em unidades de terapia intensiva. O objetivo deste estudo foi revisar a importância dos estudos eletrofisiológicos neste contexto. Resultados: Na CIM, a pouca excitabilidade dos sarcolemas causam potenciais de ação musculares compostos (CMAPs) de baixa amplitude e que podem apresentar duração prolongada. O exame de agulha usualmente revela o recrutamento precoce de potenciais de unidade motora de curta duração, frequentemente com potenciais de fibrilação. Na CIP, os achado são usualmente aqueles de uma polineuropatia sensitivo-motora axonal generalizada. A estimulação muscular direta ajuda na diferenciação entre a CIM e a CIP e na identificação de transtornos mistos em conjunto com outros estudos eletrodiagnósticos e histopatológicos. A identificação de reduções evolutivas nas amplitudes dos CMAP fibular em pacientes na UTI prediz o desenvolvimento de fraqueza neuromuscular. Conclusão: o conhecimento dos vários transtornos neuromusculares nos pacientes com doenças críticas, os seus fatores de risco e os achados eletrodiagnósticos associados pode levar ao desenvolvimento de uma abordagem racional ao diagnóstico da causa da fraqueza neuromuscular em pacientes de terapia intensiva.

Comentário: Embora o título e o resumo possam sugerir, o artigo não é totalmente focado nos estudos eletrofisiológicos. Ele comenta sobre as manifestações clínicas, a fisiopatologia, tratamento e prognóstico das principais doenças neuromusculares envolvidas com pacientes na UTI, principalmente a miopatia e a neuropatia da doença (ou do doente) crítico. É interessante notar que na abordagem sugerida deve-se sempre realizar o teste da estimulação repetitiva (com 2-3Hz) nos pacientes com fraqueza neuromuscular e se este vier anormal pode ser devido ao uso prolongado de bloqueadores neuromusculares (inclusive cita-se uma síndrome de fraqueza nos pacientes críticos submetidos a bloqueio neuromuscular prolongado) ou à síndromes miastênicas. O teste de estimulação muscular direta com a gravação do CMAP quando estimulado diretamente no músculo e quando estimulado no nervo e a realização de um índice que quando perto de 1 sugere a miopatia e se menor que 0,5 sugere a neuropatia do paciente crítico também merece destaque. Uma revisão destinada a neurologistas, que sempre são abordados com pedidos de consulta de pacientes nestas situações, e a profissionais de terapia intensiva.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23386582

Doenças neuromusculares: novos insights e vias terapêuticas

(“Neuromuscular disease: new insights and avenues for therapy”)

Scotter EL, Shaw CE

Lancet Neurol. 2013 Jan;12(1):13-5

Abstract: Não há.

Comentário: As principais novidades nas doenças neuromusculares se deram nas pesquisas genéticas e de biologia molecular. Embora poucos tratamentos efetivos tenham sido testados em ensaios clínicos, várias vias fisiopatológicas com possíveis candidatos para terapias futuras foram identificadas. As pesquisas de destaque de 2012 foram:

  1. Estudos com exoma: Exoma é a captura e sequenciamento dos elementos codificadores de proteína de um genoma individual. Esta técnica acelerou a descoberta de genes por evitar o processo de análise de linkages, de sequenciamento exon por exon e por não precisar de grandes famílias com muitos indivíduos comprometidos. O sequenciamento de exoma em dois tipos de esclerose lateral amiotrópifa (ELA) familiar mostrou duas mutações (C71G, M114T) na proteína polimerizadora de actina profilina 1 (actin polymerising protein profilin 1). Duas outras mutações missense foram detectadas (G118V e E117G) em uma grande coorte de pacientes com ELA, contribuindo com 2% dos casos familiares. Estudos demonstraram que três dessas mutações reduzem a solubilidade da proteína profilina 1, indicando alteração na dobra desta proteína e inibição do crescimento axonal.
  2. Células tronco pluripotentes induzidas (IPS): Shinya Yamanaka ganhou o prêmio Nobel de 2012 em Fisiologia ou Medicina por desenvolver um método para reprogramar células de pele adultas a se tornar células tronco pluritpotentes induzidas. Esta técnica permite o estudo dos mecanismos de doenças em pacientes com mutações patogênicas e testar estratégias terapêuticas. Bilican e colaboradores descreveram uma característica patológica específica em neurônios motores derivados de IPS dos fibroblastos da pele de um paciente com ELA portando a mutação TDP-43, M337V. Esses neurônio mutantes desenvolveram agregados insolúveis de TDP-43 citoplasmáticos e apresentaram aumento na morte celular. Egawa e colaboradores replicaram esses achados e mostraram que que um inibidor da histona acetiltranferase chamado ácido anacárdico reverteu o fenótipo celular anormal.
  3. Células IPS combinadas com terapia gênica: Células IPS derivadas de um paciente com distrofia de cinturas causada por uma mutação na alfa-sarcoglicana foram diferenciadas em células do tipo mesangioblastos e tranduzidas para expressar o tipo selvagem da alfa-sarcoglicana por um vetor lentivírus. Essas células progenitoras geneticamente corrigidas foram enxertadas no músculo doente de camundongos knockout, gerando fibras musculares sarcoglicanas positivas.
  4. Resposta de proteína desdobrada (UPR, unfolded protein response): O dobramento anormal e a agregação de proteínas é uma característica comum em doenças neuromusculares como a ELA, doença de Kennedy e miosite por corpúsculos de inclusão e de doenças neurodegenerativas do SNC tais como doenças priônicas e doenças de Alzheimer, Huntington e Parkinson. A UPS detecta o dobramento anormal de proteínas e inicia respostas sinalizadoras com a finalidade de parar a translação proteica, o ciclo celular e suprarregular chaperonas moleculares protetoras. Em um modelo de doença priônica em camundongos, desenvolvido por Moreno e colaboradores, a ativação da UPR induziu uma repressão global na translação proteica, presumivelmente numa tentativa de parar a produção da proteína priônica tóxica. A restauração da translação proteica por expressão através de lentivírus de GADD34 recuperou completamente as concentrações proteicas e aumentou significativamente a sobrevida dos camundongos, apesar do acúmulo continuado da proteína priônica. Este estudo mostra que a repressão translacional está mais relacionada que o acúmulo de proteínas com dobramento anormal por si só na toxicidade das doenças priônicas. Este processo fisiopatológico pode ser de interesse na ELA (TARDBP e FUS/TLS).
  5. Mecanismos moleculares da degeneração axonal: A proteína Sarm1 foi identificada como uma das moléculas chave requeridas para a degeneração Walleriana. Pode servir como um alvo terapêutico para doenças do sistema nervoso periférico e neurodegenerativas.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23237893

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Miastenia gravis

(“Myasthenia gravis”)

Spillane J, Higham E, Kullmann DM

BMJ. 2012 Dec 21;345:e8497

Abstract: Não há.

Comentário: Artigo de revisão muito bom para quem quer aprender sobre a doença. Faz parte de uma série do British Medical Journal de artigos ocasionais sobre doenças que muitos médicos pensam ser pouco comuns ou que podem passar despercebidas na primeira apresentação. O diagnóstico de miastenia gravis foi retardado em 5 anos em 13% dos pacientes, em um estudo, e 26% dos pacientes tiveram uma investigação não específica antes do tratamento. Com perguntas e respostas sobre a apresentação clínica, as frequências das formas ocular pura e generalizadas, o diagnóstico, a porcentagem dos soropositivos para anticorpos anti-acetilcolina e anti-Musk e sobre a investigação e o tratamento, o artigo se mostra uma ótima fonte para se começar a estudar ou para revisar o assunto. Um link importante que o artigo indica é o do site da Associação Norte Americana de Miastenia Gravis (http://www.myasthenia.org/LivingwithMG/InformationalMaterials.aspx), com vários materiais sobre a doença e com uma lista muito importante, a dos medicamentos a serem evitados na MG.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23261848

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O espectro das neuropatias autonômicas imunomediadas: insights das características clinicopatológicas

(“The spectrum of immune-mediated autonomic neuropathies: insights from the clinicopathological features”)

Koike H, Watanabe H, Sobue G

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Jan;84(1):98-106

Abstract: Embora a neuropatia autonômica possa ocorrer como uma consequência secundária de várias doenças, outros pacientes sem outras condições óbvias subjacentes mostram disfunção autonômica profunda desde a fase inicial da doença. Estes casos idiopáticos ou primários são divididos em neuropatia autonômica pura, neuropatia autonômica com comprometimento sensitivo e neuropatia autonômica com comprometimento sensitivo e motor baseados na concomitância ou ausência de disfunções sensitivas e motoras. A descoberta do anticorpo anti-receptor de acetilcolina gangliônica sugere o envolvimento de mecanismos imunes nos casos idiopáticos, especialmente naqueles casos com neuropatia autonômica pura. A habilidade em testar a presença deste anticorpo expandiu significativamente o conceito de neuropatia autonômica para incluir casos com um curso crônico e progressivo que mimetizam a falência autonômica pura. Trabalhos recentes baseados no anticorpo anti-receptor de acetilcolina gangliônica estabeleceu a ganglionopatia autoimune aguda como uma entidade nosológica isolada. Outras forma de neuropatias autonômicas primárias incluem a neuropatia autonômica e sensitiva aguda e a neuropatia autonômica sensitiva e motora aguda, embora a relação nosológica desta última com a síndrome de Guillain-Barré deva ser discutida. Embora a possibilidade de etiologias infecciosas, metabólicas ou tóxicas deva ser cuidadosamente excluída, o curso clínico monofásico e a presença de infecções precedentes sugerem o envolvimento de mecanismos imunes similares ao da síndrome de Guillain-Barré.  A neuronopatia dos gânglios autonômicos é considerada um achado comum nestas neuropatias autonômicas. Além disso, a neuropatia autonômica clinicamente significativa pode estar associada a doenças imunológicas pré-existentes tais como síndrome paraneoplásica e síndrome de Sjogren. Uma sobreposição com a ganglionopatia autonômica autoimune tem sido sugerida nestes casos.

Comentário: Artigo atual e necessário que tenta organizar as coisas no campo menos estudado das “disautonomias”.  O fato da síndrome de Gullain-Barré abordar várias apresentações clínicas e patológicas diferentes entre si (tais como a PIDA, o AMAN e o AMSAN) já é desconhecido por grande parte dos profissionais não neurologistas e também de uma parte dos neurologistas gerais. Considere o desconhecimento que existe no que concerne às neuropatias autonômicas. Esse artigo mostra que neuropatias puramente autonômicas podem apresentar um quadro agudo, monofásico e autoimune, muito semelhante à síndrome de Guillain-Barré, mas com características peculiares que permitem agrupá-las como doenças diferentes. Em primeiro lugar, foi descoberto um autoanticorpo – o anticorpo anti-receptor de acetilcolina gangliônico (contra o receptor nicotínico da acetilcolina presente nos gânglios autonômicos) – que está presente em casos caracterizados como ganglionopatia autonômica autoimune. Depois foram descritos outros casos muitos semelhantes, mas que eram soronegativos para este anticorpo e apresentavam sintomas e achados neurofisiológicos de comprometimento sensitivo (AASN – neuropatia autonômica e sensitiva aguda) ou sensitivo e motor (AASMN – neuropatia autonômica sensitiva e motora aguda). Este último não podendo ser diferenciado da síndrome de Gullain-Barré. Além disso, o artigo comenta sobre as doenças imunológicas crônicas que cursam com comprometimento autonômico. Uma revisão necessária e que deve orientar as pesquisas e publicações futuras.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22906617

 

“Com uma perna só” de Oliver Sacks: um relato autobiográfico único sobre paralisia funcional

(“’A Leg to Stand On’ by Oliver Sacks: a unique autobiographical account of functional paralysis”)

Stone J, Perthen J, Carson AJ

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012 Sep;83(9):864-7

Abstract: Oliver Sacks, o bem conhecido neurologista e escritor, publicou seu quarto livro, “Com uma perna só”, em 1984, após um ensaio anterior, “A perna”, de 1982. O livro descreve a sua recuperação após uma queda em uma região remota da Noruega na qual ele feriu sua perna. Seguindo-se a cirurgia para reconectar seu músculo quadríceps, ele experimentou um período emocional no qual sua perna não podia ser sentida como parte de seu corpo e ele teve que lutar para recuperar sua habilidade para andar. Sacks atribuiu a experiência a um transtorno da imagem corporal, neurologicamente determinado, induzido pela lesão periférica. Na primeira edição do seu livro Sacks rejeitou explicitamente o diagnóstico de “paralisia histérica” como era então entendido, embora tenha abordado este diagnóstico mais de perto em edições mais recentes. Neste artigo, nós propomos que, à luz do melhor entendimento dos sintomas neurológicos funcionais, a experiência de Sacks  merece ser reavaliada como um insight único sobre uma experiência genuína de paralisia funcional/psicogênica da perna seguindo-se uma lesão.

Comentário: O que este artigo tem a ver com Neuromuscular? Não teria mais a ver com Neurologia Cognitiva?  Na verdade, este artigo não pertence exclusivamente a nenhuma dessas duas subespecialidades e querer categorizá-lo desta forma seria o mesmo que reafirmar a antiga dicotomia mente x corpo. Os autores, ao contrário da percepção do próprio Oliver Sacks, acreditam que a experiência relatada pelo neurologista trata-se de uma paralisia funcional ou psicogênica pós-lesão. E dão exemplos de vários pacientes atendidos com sintomas semelhantes. Já o Oliver Sacks interpreta a situação de outra forma. Ele propõe uma alteração da representação central do membro afetado (que poderia ter ocorrido desde a medula até o córtex sensitivo e/ou motor primários ou de associação). Embora os autores tenham grande experiência na condução de pacientes com quadros parecidos, tendo a concordar com o Dr. Sacks. Neste caso específico, houve uma lesão periférica tanto do tendão do quadríceps quanto do nervo femoral. E já é sabido que lesões ou outras alterações periféricas podem causar sinais e sintomas de origem central como distonias (cãibra do escrivão, distonia do músico, etc), tremores e membros fantasmas. E esses sintomas não precisam corresponder necessariamente às regiões anatômicas supridas pelos nervos ou estruturas em questão. Além disso, ao se falar que um sintoma é psicogênico ou psicossomático há um reforço na dicotomia mente x corpo há muito já abandonada pela neurologia moderna. Já que tudo, num indivíduo, é matéria, é corpo (somato), dizer psicossomático é o mesmo que dizer somatossomático. O que soaria ou redundante ou como uma negativa desta unicidade. Recomendo a leitura da resposta do Oliver Sacks (http://jnnp.bmj.com/content/83/9/868.full) e do comentário do dr. Anthony S David (http://jnnp.bmj.com/content/83/9/869.full),  publicados na mesma edição do JNNP. Também, corroborando as interações periférico-centrais, recomendo a leitura do artigo comentado nesta edição do JEAN e publicado neste mês na Muscle & Nerve “Corticomotor plasticity following unilateral strenght training” (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22907229).

Link: http://jnnp.bmj.com/content/83/9/864.full

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Plasticidade corticomotora seguindo-se a treinamento de força unilateral

(“Corticomotor plasticity following unilateral strenght training”)

Goodwill AM, Pearce AJ, Kidgell DJ

Muscle Nerve. 2012 Sep;46(3):384-93

Abstract: Introdução: Usou-se estimulação magnética transcraniana (TMS) para investigar a excitabilidade no córtex motor ipsilateral (iM1) e a inibição intracortical de curta latência (SICI) após 3 semanas de treinamento de força unilateral na perna. Métodos: Participantes destros (n=14) foram randomicamente divididos em um grupo de treinamento de força (ST) e um grupo controle. O grupo de treinamento de força completou 9 sessões de treinamento (4 séries de 6 a 8 repetições da extensão, com pesos, da perna direita). Resultados: Observou-se um aumento de 41% na força nas pernas direitas e de 35% na força das pernas esquerdas não treinadas (P<0,01). Houve um aumento significativo nas amplitudes de recrutamento do potencial evocado motor (MEP) nas pernas não treinadas (P<0,01). A inibição intracortical de curta latência (SICI) do córtex motor ipsilateral diminuiu 21% para a perna não tratada (P<0,01). Conclusões: os achados fornecem evidências de uma adaptação corticomotora para o treinamento unilateral no interior do córtex motor ipsilateral que é modulado por mudanças na inibição interhemisférica.

Comentário: Artigo original muito interessante que, de certa forma, faz o caminho contrário dos artigos comentados acima. Em vez de uma lesão periférica produzir alterações centrais, o artigo demonstra como o treinamento de um grupo muscular (o músculos anteriores da coxa, extensores da perna) pode produzir alterações no córtex motor. E estas alterações não estão presentes somente no córtex motor primário contralateral responsável pela perna sendo treinada (o que já era sabido), mas também no córtex ipsilateral, responsável pela perna não treinada. A estimulação magnética transcraniana com a captação dos potenciais evocados motores (MEP) com eletrodos de superfície proporciou a realização deste trabalho de forma indolor, relativamente simples e elegante.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22907229

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Início dos potenciais de fibrilação em lesão do nervo periférico

(“Fibrillation potential onset in peripheral nerve injury”)

Willmott AD, White C, Dukelow SP

Muscle Nerve. 2012 Sep;46(3):332-40

Abstract: Introduction: Os potenciais de fibrilação são marcadores elétricos aceitados de dernervação muscular que ocorrem em lesão nervosa axonal. Clinicamente, eles são usados para determinar o tipo e o prognóstico das lesões dos nervos. O tempo de ocorrência após uma lesão de nervo apresenta uma importância crítica na tomada de decisão clínica. Este estudo explora a evolução da diretriz geralmente aceita que afirma que os potenciais de fibrilação aparecem de 1 a 4 semanas depois da lesão nervosa axonal. Métodos: Revisão do Pubmed, Ovid e EMBASE, além dos livros-texto atuais. As referências foram pesquisadas para a descrição inicial dos potenciais de fibrilação. Resultados: A maior parte do nosso entendimento com relação ao tempo de início dos potenciais de fibrilação parece se originar de experimentos animais da metade do século 20. Conclusões: Apesar do uso frequente no cuidado clínico,  as evidências publicadas para a diretriz de 1 a 4 semanas é baseada quase inteiramente em estudos animais. Uma consideração da história e do desenvolvimento deste conhecimento e das suas limitações resultantes ajudaria na aplicação clínica desta diretriz.

Comentário: Um estudo de revisão completo que mostra a história do reconhecimento dos potenciais de fibrilação nas lesões dos nervos periféricos. Um potencial de fibrilação é decorrente da despolarização espontânea de uma ou de poucas fibras musculares e diferencia-se do potencial de fasciculação, que é a despolarização espontânea de uma unidade motora. Estes potenciais de fibrilação são importantes porque são marcadores de lesão axonal e são essenciais para determinar o caráter de uma neuropatia e para localizar a lesão em um nervo periférico. A importância de saber quando estes começam a aparecer reside no fato de que quanto antes for determinado o tipo e a localização de uma lesão, mais rápido será o tratamento proposto. E, em se tratando de lesões do sistema nervoso (central ou periférico), tempo é nervo. Os potenciais de fibrilação são decorrentes da instabilidade das membranas das fibras musculares desnervadas que terão (1) uma queda no potencial de membrana; (2) o aparecimento de receptores colinérgicos extrajuncionais; e (3) mudanças qualitativas e quantitativas no potencial de ação. Uma característica importante é que o aparecimento destes potenciais se dá de uma forma comprimento-dependente, iniciando-se primeiro nos músculos proximais à lesão do nervo para depois aparecer nos músculos mais distais. A maioria dos estudos foi realizada em animais (gatos, ratos, camundongos e alguns primatas) e poucos em humanos após lesões periféricas, a maioria destes sendo relato de casos. A prescrição de que o exame deve ser feito entre 1 a 4 semanas da lesão é baseada nestes estudos e na prática da EMG pelos diversos profissionais neurofisiologistas ao longo do tempo. O que o artigo de revisão propõe é que este intervalo é apenas uma sugestão baseada principalmente em estudos animais e que não deve ser tomada como uma medida inflexível. Dependendo da localização da lesão e da necessidade de um tratamento mais precoce, talvez não seja contraindicado realizar o exame mais precocemente.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22907222

 

Desfechos e seus preditores na Síndrome de Guillain-Barré

(“Outcome and its predictors in Guillain-Barré Syndrome”)

Rajabally YA, Uncini A

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012 Jul;83(7):711-8

Abstract: Apesar do uso da plasmaférese e da imunoglobulina intravenosa, a síndrome de Guillain-Barré (SGB) ainda apresenta morbidade e mortalidade não negligenciáveis. Além disso, as consequências psicológicas da SGB podem persistir mais do que o esperado. Vários fatores etiológicos, clínicos, eletrofisiológicos e imunológicos podem ter um valor preditivo prognóstico. O objetivo deste artigo foi realizar um sumário do conhecimento atual sobre o desfecho e seus determinantes na SGB de início adulto adequadamente tratada. A literatura relevante prospectiva foi revisada por meio de pesquisa no Medline de artigos de língua inglesa publicados entre 1966 e março de 2012. A SBG causa incapacidade persistente em 14% dos pacientes após um ano. Perda da força completa, dor persistente e necessidade de mudança profissional ocorrem em até 40%. A mortalidade é de aproximadamente 4% no primeiro ano. Análise dos preditores prognósticos demonstrou consistentemente o impacto negativo da idade avançada, diarreia precedendo o quadro, maior incapacidade e fraqueza muscular na admissão, intervalo curto entre os sintomas e a admissão, ventilação mecânica e potenciais de ação musculares compostos muito baixos ou ausentes. Estudos posteriores de desfecho logo serão realizados e podem no futuro contribuir para integrar adequadamente todos os fatores potenciais em modelos preditivos mais confiáveis.

Comentário: Ótima revisão que ajuda a responder várias dúvidas nossas e dos nossos pacientes com síndrome de Gullain-Barré. Os desfechos analisados foram os seguintes:

  1. Habilidade para andar com ajuda em 4 semanas: 31/172 (18%)
  2. Habilidade para andar sem ajuda em 4 semanas: 35/172 (20,3%)
  3. Necessidade de suporte ventilatório em 4 semanas: 44/308 (14,3%)
  4. Habilidade para andar sem ajuda em 6 meses: 100/122 (82%)
  5. Recorrência em 1 ano: 24/624 (3,8%)
  6. Recuperação completa da força muscular após 1 ano: 312/515 (60,6%)
  7. Habilidade para andar sem ajuda após 1 ano: 292/347 (84,1%)
  8. Persistência de sequelas motoras severas após 1 ano: 188/1349 (13,9%)
  9. Necessidade de mudar de emprego devido à SGB: 31/82 (37,8%)
  10. 10. Morte dentre de 1 ano do diagnóstico: 61/1391 (4,4%)

Esses dados se referem ao montante total dos pacientes dos estudos prospectivos. O trabalho prossegue tentando encontrar os fatores que favoreceriam determinados desfechos. Entre os principais encontrados (que estão muito mais detalhados no texto, com tabelas e valores específicos) estão: idade maior que 40 ou 50 anos, capacidade vital reduzida, necessidade de ventilação mecânica, diarreia prévia, baixo escore da soma do MRC na admissão e 7 dias após a admissão, fraqueza facial e bulbar, nervos inexcitáveis na eletrofisiologia e potenciais de ação musculares compostos distais menores que 20% do limite inferior da normalidade. Uma leitura essencial para quem atende pacientes com síndrome de Guillain-Barré.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22566597

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Manejo respiratório na doença do neurônio motor: uma revisão das práticas atuais e novos desenvolvimentos

(“Respiratory management of motor neurone disease: a review of current practice and new developments”)

Rafiq MK, Proctor AR, McDermott CJ, Shaw PJ

Pract Neurol. 2012 Jun;12(3):166-76

Abstract: Doença do neurônio motor é uma condição neurodegenerativa com uma morbidade significativa e reduzida expectativa de vida. A falência respiratória por hipoventilação é a principal causa de morte e a função respiratória prediz significativamente a sobrevida e a qualidade de vida nos pacientes com doença do neurônio motor. Portanto, o suporte e a manutenção da função respiratória são importantes no cuidado desses pacientes. O avanço mais significativo nos cuidados na doença do neurônio motor nos anos recentes tem sido a provisão domiciliar da ventilação não invasiva no tratamento da insuficiência respiratória. A fraqueza respiratória neuromuscular também leva à tosse ineficaz e retenção das secreções respiratórias, predispondo a infecções torácicas. Nesta revisão são discutidas as práticas atuais e os desenvolvimentos recentes no manejo respiratório na doença do neurônio motor, em termos do suporte ventilatório e aumento da tosse.

Comentário: Uma revisão muito prática que aborda um tema muito comum nos pacientes com doenças neuromusculares progressivas, principalmente as doenças do neurônio motor. Oferece um algoritmo que mostra quando a ventilação não invasiva deve ser considerada e iniciada. Normalmente este início deve ser feito muito antes do que imaginamos. Mesmo pacientes com capacidade vital forçada e gasometria arterial normais podem ter períodos de dessaturação e hipercapnia noturnos que prejudicam muito a qualidade de vida. O artigo também comenta técnicas manuais de estímulo da tosse e sobre dispositivos mecânicos que auxiliam a tosse. Também são comentados os tratamentos sintomáticos para as possíveis complicações da ventilação não invasiva (como boca seca, claustrofobia, ansiedade, salivação excessiva, etc.).

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22661348

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Os fundamentos da Eletromiografia

(“The fundamentals of Electromyography”)

Whittaker RG

Pract Neurol. 2012 Jun;12(3):187-94

Abstract: A eletromiografia (EMG) forma uma das pedras angulares da avaliação dos pacientes com doença neuromuscular. A EMG de agulha oferece insight sobre o padrão de disparo e arranjo anatômico de fibras musculares individuais e de unidades motoras inteiras. Alterações características nessas variáveis acontecem numa gama de doenças neuromusculares. As mudanças resultantes no sinal da EMG permite a determinação da fisiopatologia subjacente.

Comentário: Artigo complementar à revisão comentada aqui em abril que se referia aos estudos de condução nervosa (https://neuropolaca.wordpress.com/2012/04/30/atualizacoes-em-doencas-neuromusculares-abr12/). Mantém a qualidade do artigo anterior e apresenta em 8 páginas o que sempre quisemos saber durante a residência sobre a eletromiografia. Apresenta conceitos importantes sobre o que deve ser visto e esperado no exame eletromiográfico na atividade de inserção, na presença de atividade espontânea e na contração muscular voluntária na normalidade e nas doenças e condições mais características. Apresenta imagens das alterações mais comuns. Para ficar perfeito só faltaram os sons, que são importantíssimos no exame. Artigo recomendado para quem vai prestar a prova de título de especialista em Neurologia.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22661353