Arquivo da categoria ‘Neuroimunologia’

Desfechos de longo prazo após transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas na Esclerose Múltipla

(“Long-term Outcomes After Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Multiple Sclerosis”)

Muraro PA, Pasquini M, Atkins HL, Bowen JD, Farge D, Fassas A, Freedman MS, Georges GE, Gualandi F, Hamerschlak N, Havrdova E, Kimiskidis VK, Kozak T, Mancardi GL, Massacesi L, Moraes DA, Nash RA, Pavletic S, Ouyang J, Rovira M, Saiz A, Simoes B, Trnený M, Zhu L, Badoglio M, Zhong X, Sormani MP, Saccardi R; Multiple Sclerosis–Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation (MS-AHSCT) Long-term Outcomes Study Group

JAMA Neurol. 2017 Feb 20 [Epub ahead of print]

Comentário: Este estudo observacional retrospectivo avaliou pacientes com Esclerose Múltipla (EM) previamente submetidos a transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TACTH) numa tentativa de “resetar” o sistema imune após falha da terapêutica convencional. Seus méritos incluem a análise de desfechos a longo prazo (média de seguimento: 6,6 anos), incluindo riscos e complicações relacionados a esta alternativa terapêutica; uma grande casuística (n = 281), internacional (13 países) e multicêntrica (25 centros de transplante), que incluiu majoritariamente pacientes com as formas progressivas da EM (EM secundariamente progressiva e primariamente progressiva – 77,6% dos pacientes do estudo), opondo-se à pobreza da literatura até então, que dispunha apenas de estudos com poucos pacientes, maioria com as formas recorrentes (de prognóstico mais favorável) e seguimento curto; inclusão de diversos protocolos de condicionamento pré-transplante, praticados pelos diferentes centros participantes da pesquisa.

A frequência de sobrevida livre de progressão (SLP – tempo sem aumento do EDSS em um ponto) em 5 anos após o TACTH foi de 46% na avaliação de todos os pacientes da casuística, sendo maior nas formas recorrentes (73%) do que nas progressivas (33%). Idade jovem, formas recorrentes e menor número de tratamentos prévios associaram-se com melhores taxas de SLP. Em todos os subgrupos, menores taxas de piora nas escalas de incapacidade neurológica (EDSS) foram observadas após o transplante, com benefício significativamente maior para aqueles com as formas recorrentes.

A sobrevida global (risco de morte após o transplante) foi de 93% em 5 anos e 84% em 10 anos após o transplante, sendo pior entre os pacientes com pior pontuação na EDSS antes do procedimento. A proporção de mortes atribuídas ao transplante foi de 2,8%, mas ao compararem os procedimentos mais recentes (2001-2007) vs. os mais antigos (1995-200), os autores mostraram queda nessa taxa para 1,3%, atribuindo tal melhora a melhores critérios de inclusão e menor intensidade dos protocolos de condicionamento (imunossupressão) pré-transplante.

Pondere-se, contudo, que a despeito de resultados tão animadores, por se tratar de estudo observacional e retrospectivo, não permite confirmar tais benesses do TACTH com nível A de evidência. Aguarda-se ansiosamente pelos próximos capítulos…

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28241268

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Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a em Esclerose Múltipla Surto-Remissão

(“Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis”)

Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, Giovannoni G, Hartung HP, Hemmer B, Lublin F, Montalban X, Rammohan KW, Selmaj K, Traboulsee A, Wolinsky JS, Arnold DL, Klingelschmitt G, Masterman D, Fontoura P, Belachew S, Chin P, Mairon N, Garren H, Kappos L; OPERA I and OPERA II Clinical Investigators

N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):221-234

Ocrelizumab versus Placebo em Esclerose Múltipla Primariamente Progressiva

(“Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis”)

Montalban X, Hauser SL, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Comi G, de Seze J, Giovannoni G, Hartung HP, Hemmer B, Lublin F, Rammohan KW, Selmaj K, Traboulsee A, Sauter A, Masterman D, Fontoura P, Belachew S, Garren H, Mairon N, Chin P, Wolinsky JS; ORATORIO Clinical Investigators

N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):209-220

Comentário: Mais um combo de artigos da “New England Journal of Neurology” (esse mês foi carregado de Neurologia na NEJM…). E não são artigos simples: trata-se de ensaios clínicos fase 3 extremamente robustos com finalidade de avaliar a eficácia de uma nova medicação para esclerose múltipla (EM), o ocrelizumab. Trata-se de um anticorpo humanizado anti-linfócitos CD20, semelhante ao rituximab, que é administrado por via endovenosa de 6 em 6 meses. O mesmo grupo de investigadores conduziu os dois trabalhos: um dos trabalhos avaliou a eficácia do ocrelizumab versus interferon beta-1a (Rebif 44ug) na EM surto-remissão (EM-SR), e o outro ensaio avaliou o ocrelizumab versus placebo na EM primariamente progressiva (EM-PP), após cerca de 2 anos de tratamento. O desfecho primário do estudo com EM-SR foi a taxa de surto anual, e a do ensaio com EM-PP foi a progressão de incapacidade (baseada no EDSS).

Os resultados são impressionantes: os desfechos primários mostram que o ocrelizumab reduz a taxa de surto anual em 46% na EM-SR, em comparação ao Rebif, e reduz a progressão de incapacidade da doença em 31% na EM-PP, em relação ao placebo. Além disso, reduziu enormemente o número de lesões na ressonância dos pacientes. Quanto aos desfechos de segurança, alguns efeitos adversos foram associados ao ocrelizumab, como infecções diversas, mas sem diferenças em relação ao interferon e placebo. Porém, um efeito adverso chamou atenção: sintomas associados à infusão. Foram descritas alterações como prurido, rash cutâneo, irritação faríngea, e até um caso grave de broncoespasmo. Não houve casos de LEMP associados ao tratamento

Sim, o ocrelizumab parece ser uma medicação muito promissora no tratamento de EM, principalmente para EM-SR. Talvez o próximo passo seja confrontá-lo com as novas drogas, como natalizumab e fingolimod. Acho que vamos ouvir mais sobre esta medicação no futuro, e em outras doenças.

Link Estudo 1: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28002679

Link Estudo 2: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28002688

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Encefalite pelo receptor NMDA e outros distúrbios sinápticos mediados por anticorpos: a “Aula Cotzias 2016”

(“NMDA receptor encephalitis and other antibody-mediated disorders of the synapse: The 2016 Cotzias Lecture”)

Dalmau J

Neurology. 2016 Dec 6;87(23):2471-2482

Comentário: Todos os anos, a Academia Americana de Neurologia agracia um pesquisador de reconhecida relevância com uma aula magna em seu congresso anual, e esta honraria é chamada “Aula Cotzias”, em homenagem ao nosso mitológico George Cotzias, que introduziu o uso da levodopa na doença de Parkinson em 1967.

Este ano, o agraciado foi o Professor Josep Dalmau, pioneiro na área da Neuroimunologia. Ao lado do incansável grupo da Clínica Mayo, certamente ele é a maior autoridade mundial em síndromes neurológicas paraneoplásicas, e teve o mérito de descrever, da beira do leito à bancada, uma nova entidade nosológica, a encefalite pelo anticorpo anti-receptor de NMDA (NMDAR). Os receptores NMDA são os principais receptores ionotrópicos (i.e., ligados a um canal iônico para exercer sua ação biológica) do glutamato e estão ubiquamente presentes no sistema nervoso central. O Prof. Dalmau conta sobre os primeiros casos, como teve o insight para ligar os sintomas à neoplasia de ovário, mostrou a presença do anticorpo no LCR e demonstrou uma difusa reação imunohistoquímica do neurópilo nos encéfalos afetados. Tudo em em menos de 15 anos, um grande feito médico. Além da própria importância da encefalite por anti-NMDAR, estes trabalhos jogaram luz sobre uma série de novas síndromes neurológicas provocadas por autoanticorpos que afetam a função sináptica em vários sistemas de neurotransmissão, muitas destas sem neoplasias associadas (na revisão, há uma lista destes autoanticorpos associados a sintomas neurológicos). Um dos exemplos mais clássicos (e o primeiro) é a síndrome miastênica de Lambert-Eaton.

Trata-se de um novo mundo a se explorar na Neurologia, em minha opinião. Estamos ainda engatinhando na compreensão de como o sistema nervoso modula e é modulado pelo sistema imunológico, e praticamente no escuro sobre o entendimento de como autoanticorpos, na condição de proteínas, interage com neurotransmissores e seus receptores. Talvez seja um dos grandes hot topics da próxima década. Leitura obrigatória!

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27920282

Anticorpo contra o canal de potássio DPPX: frequência, manifestações clínicas e desfecho em 20 pacientes

(“DPPX potassium channel antibody: frequency, clinical accompaniments, and outcomes in 20 patients”)

Tobin WO, Lennon VA, Komorowski L, Probst C, Clardy SL, Aksamit AJ, Appendino JP, Lucchinetti CF, Matsumoto JY, Pittock SJ, Sandroni P,Tippmann-Peikert M, Wirrell EC, McKeon A

Neurology. 2014 Nov 11;83(20):1797-803

Abstract: Objetivos: Descrever a frequência e as manifestações clínicas do anticorpo do tipo imunoglobulina G (IgG) que ataca a proteína – 6 dipepidil-pepidase-semelhante (DPPX), uma subunidade regulatória dos canais de potássio Kv4.2 neuronais. Métodos: Soros de 20 pacientes avaliados por imunofluorescência mostraram um padrão sináptico consistente com anticorpo contra DPPX. Amostras de líquor de 7 dos 20 pacientes também foram analisadas. Ensaio baseado em células HEK293 (cell-based assay, CBA) confirmaram anticorpos DPPX-IgG em todas as amostras. 69 pacientes com síndrome da pessoa rígida e com desordens relacionadas também foram avaliadas por CBA para o anticorpo DPPX. Resultados: Dos 20 pacientes seropositivos, 12 eram homens; a idade média dos pacientes ao início dos sintomas foi de 53 anos (13–75). A apresentação foi insidiosa em 15 e subaguda em 5. 12 pacientes apresentaram perda de peso como sintoma inicial. Os sintomas neurológicos foram multifocais. Todos apresentaram alteração do sistema nervoso central: amnésia (16), delirium (8), psicose (4), depressão (4), convulsões (2) e desordens do tronco cerebral (15; alteração do movimento ocular [8], ataxia [7], disfagia [6], disartria [4] e insuficiência respiratória [3]). 9 pacientes queixaram-se de distúrbios do sono. As manifestações de hiperexcitabilidade central incluíram mioclonus (8), sobressalto exagerado (6), rigidez difusa (6), e hiperreflexia (6). Disautonomia foi observada no trato gastrointestinal (9; diarréia [6], gastroparesia, e constipação [3]), bexiga (7), no sistema de condução cardíaca (3), e em termorregulação (1). 2 pacientes tinham tumores de células B: linfoma gastrointestinal (1), e leucemia linfocítica crônica (1). Melhora neurológica substancial foi vista após imunoterapia em 7 de 11 pacientes nos quais informação sobre tratamento foi possível de ser acessada. O anticorpo DPPX – IgG não foi detectado em nenhum dos pacientes com síndrome da pessoa rígida.

Comentário: A Neuroimunologia é uma das áreas da neurologia que mais avança nos últimos anos, em especial no descobrimento de anticorpos marcadores de autoimunidade ou de uma neoplasia. O mais novo anticorpo da classe IgG é o anticorpo contra a proteína – 6 dipepidil-pepidase-semelhante, ou DPPX-IgG. Os pacientes, em maioria homens,  têm manifestações multifocais do sistema nervoso central acompanhadas ou não por disautonomia. Sintomas neuropsiquiátricos foram frequentes. O padrão de imunofluorescência em um composto de tecidos de camundongo marcou o córtex, cerebelo, gânglios basais, tálamo, plexo mioentérico e fibras nervosas autonômicas no rim. Importante é que tal desordem, como a maioria das canalopatias autoimunes, se mostrou responsiva a imunoterapia. As terapias usadas foram: corticoesteróides (6), imunoglobulina (4), plasmaférese (4), rituximab (4) e ciclofosfamida (2). A relação com neoplasias, nesse grupo de pacientes, se mostrou baixa – cerca de 10%, mas os autores não tiveram acesso os dados clínicos de todos os pacientes.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25320100

 

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Mais uma vez, a nossa colaboradora Érika Horta e seus amigos da Mayo Clinic mostram que estão na fronteira do conhecimento quando o assunto é Neuroimunologia. Neste artigo publicado na prestigiada revista JAMA Neurology, eles mostraram como aquela história de “lesão medular maior que 2 corpos vertebrais é neuromielite óptica, e lesão menor que 3 corpos vertebrais é esclerose múltipla” não é bem assim. O artigo pode ser visto no link http://archneur.jamanetwork.com/data/Journals/NEUR/0/noi140072.pdf?v=635508235306130000 

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Neste mês, a revista Clinical Cancer Research publicou um belo artigo escrito por nossa colega de JEAN, Érika Horta, com resultados de seu estudo sobre uso de autoanticorpos paraneoplásicos na detecção de neoplasias, através de refinados modelos matemáticos. O trabalho também mostoru que, mesmo síndromes paraneoplásicas neurológicas clássicas, não possuem um tipo específico de autoanticorpo associado. O estudo foi realizado no prestigiado Laboratório de Neuroimunologia da Clínica Mayo, EUA, e orientado pela lendária Dra. Vanda Lennon, responsável pela descrição do anticorpo anti-aquaporina 4 para NMO e vários outros anticorpos onconeurais. Parabéns, Érika!

O abstract do artigo pode ser visto no link http://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2014/05/14/1078-0432.CCR-14-0652.

Peculiaridades clínicas de pacientes adultos do sexo masculino com encefalite por anticorpos do receptor de NMDA

(“Clinical specificities of adult male patients with NMDA receptor antibodies encephalitis”)

Viaccoz ADesestret VDucray FPicard GCavillon GRogemond VAntoine JCDelattre JYHonnorat J

Neurology. 2014 Feb 18;82(7):556-63

Abstract: Objetivos: O objetivo desse estudo é descrever as características e peculiaridades de pacientes adultos do sexo masculino com encefalite por anticorpos contra o receptor de NMDA (NMDAr-Abs). Métodos: Estudo observacional de 13 pacientes adultos do sexo masculino diagnosticados com encefalite por NMDAr-Abs no Centro de Referência de Síndromes Paraneoplásicas Francês. Resultados:  Pacientes adultos do sexo masculino frequentemente apresentaram convulsão como sintoma inicial (8/13, 61.5%). Essas foram geralmente do tipo parcial  em 5/8 pacientes e foi seguida em alguns dias (média de 12 dias,  variação de 2-17 dias) por sintomas psiquiátricos ou cognitivos.  Contrariamente, os pacientes adultos do sexo feminino raramente apresentam convulsão como sintoma inicial (8/58, 14%, p<0.001), e a maioria das convulsões foram generalizadas e rapidamente foram seguidas por sintomas psiquiátricos ou comportamentais (média de 2 dias, variação de 1-7 dias). Adicionalmente, em pacientes do sexo masculino essa doença é raramente associada com tumor (1/13 ou 8%, um schwanoma perineal); em contraste,  em 41% de pacientes do sexo feminino um tumor associado é encontrado (95%  dos casos com câncer, o câncer é um teratoma ovariano; p=0.002 sexo masculino vs feminino  para casos associados a tumor). A incidência de anormalidades em demais testes, modalidade de tratamento, evolução clínica e desfecho foram iguais para os dois subgrupos. Conclusão: Pacientes do sexo masculino que apresentam quadro de convulsões parciais, MRI normal e sem outra etiologia devem ser testados para NMDAr-Abs para evitar atrasos no inicio de terapia. Pacientes adultas com quadro de convulsão inicial raramente são diagnosticadas com encefalite por NMDAr-Abs, além do padrão semiológico ser diferente dos pacientes do sexo masculino,  pois geralmente são convulsões generalizadas e com seguimento rápido de sintomas psiquiátricos e comportamentais. Diferentes influências hormonais podem contribuir para a diferença no padrão semiológico e clínico da encefalite por NMDAr-Abs nos dois sexos.

Comentário: A encefalite de NMDAr-Abs clássica é em jovem do sexo feminino com teratoma ovariano.  Devido a esse fato, é interessante avaliar as características clínicas dos pacientes do sexo masculino com esse diagnóstico. O artigo afirma ter encontrado diferenças. No sexo masculino, a encefalite é mais rara, geralmente iniciada por convulsões parciais e seguida por sintomas psiquiátricos ou cognitivos em alguns dias. Em mulheres, raramente o inicio dos sintomas é através de convulsões, que são geralmente generalizadas, e seguidas muito mais rapidamente por sintomas psiquiátricos e comportamentais. Curiosamente, o prognóstico é o mesmo. Além disso, pode ser visto, nesse artigo, que a RNM pode variar de normal a alterações  hipocampais (mais comum), cerebelares e putaminais. Necessidade de internação em unidade de cuidados intensivos foi vista na maioria dos pacientes. Imunoterapia aguda na forma de corticosteroides e/ou imunoglobulina humana foi a mais utilizada e os pacientes necessitaram de tratamento de manutenção. Uma discussão bem realizada nesse trabalho foi a se o schwanoma encontrado no único paciente masculino pode ser associado à encefalite ou se foi um achado. Em teratomas ovarianos, receptores NMDA são encontrados; o mesmo não foi encontrado no schwanoma. Um detalhe que senti falta no artigo foi a divisão dos casos do sexo feminino em paraneoplásico ou não. Assim, poderíamos ter mais certezas de que as peculiaridades que esse artigo estipula ser do sexo masculino são verdadeiramente ligadas ao sexo do paciente ou se estão associadas à ausência de tumor, uma vez que no sexo masculino tumor raramente foi encontrado.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24443452

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Títulos de anticorpos no diagnóstico e durante o seguimento na encefalite devido a anticorpo contra o receptor de NMDA: um estudo retrospectivo

(“Antibody titres at diagnosis and during follow-up of anti-NMDA receptor encephalitis: a retrospective study”)

Gresa-Arribas NTitulaer MJTorrents AAguilar EMcCracken LLeypoldt FGleichman AJBalice-Gordon RRosenfeld MRLynch DGraus F,Dalmau J

Lancet Neurol. 2014 Feb;13(2):167-77

Abstract: Histórico: A encefalite causada por anticorpos contra o receptor NMDA  (anti-NMDAr) é uma doença autoimune grave, mas tratável, cujo diagnóstico depende de teste laboratorial sensível e específico para o anticorpo. Nós esperamos comparar a sensibilidade e especificidade do teste de anticorpo NMDA no soro e no líquor em pacientes com encefalite por anti-NMDAr, e a relação entre títulos, surtos, desfecho clínico e o repertório do epítopo do anticorpo. Métodos: Nesse estudo observacional, usamos imunohistoquímica em cérebros de ratos e ensaios baseados em células (CBA) com células vivas ou fixas expressando o receptor de NMDA para determinar a sensibilidade e especificidade do teste de anticorpos em amostras pareadas de soro e liquor. Amostras foram obtidas ao diagnóstico de pacientes com encefalite anti-NMDAr e de pacientes controles distribuídos por vários centros internacionais. Um paciente foi considerado positivo se seu soro, liquor, ou ambos foram positivos em imunofluorescência ou CBA. Os títulos foram determinados com diluições seriadas usando imunohistoquímica em tecido cerebral. Amostras foram examinadas de 45 pacientes (25 com bom prognóstico [Escala de Rankin modificada, mRS 0-2], 10 com mau prognóstico (mRS 3-6) e 10 com surtos, em 3 ou mais períodos de seguimento). Achados: Amostras foram analisadas de 250 pacientes com encefalite por anti-NMDAr e 100 pacientes controles. Todos os 250 pacientes tiveram anticorpos contra o receptor de NMDA positivos no CSF, mas somente 214 no soro (sensibilidade 100% X 85.6%, p <0.0001). O teste de imunohistoquímica se mostrou em maior concordância com CBA usando células fixadas ( 71%) do que CBA usando células vivas (58%, p = 0.0056). Usando análise multivariada, os títulos de soro e liquor foram mais elevados em pacientes com desfecho pior do que pacientes com bom desfecho (diluição em liquor 340 vs. 190, diferença 211 [ 95% intervalo de confiança 1-421], p = 0.049, diluição em soro 7370 vs 1243, diferença de 6127 [ 2369- 9885], p=0.0025]) e em pacientes com teratoma do que pacientes sem teratoma (CSF 395 vs 110, diferença de 285 [134 – 437], p=0.0079; soro 5515 vs 1644, diferença de 3870 [548-7163], p=0.024). Durante o tempo estudado, verificou-se diminuição dos títulos de anticorpos em 35 pacientes com bom ou péssimo anticorpo e em amostras seguidas durante o tempo, independentemente do prognóstico [do diagnóstico para o último seguimento: liquor: 614 para 76, diferença 538 (288 – 788), soro 5460 para 1564, diferença 3896 (2428 – 5362), ambos p < 0.0001. Surtos foram associados com mudança nos títulos de CSF mais do que no soro (14 de 19 pacientes vs 7 de 16, p = 0.037). Depois da  melhora, 24 das 28 das amostras de liquor e 17 das 23 amostras de soro de pacientes se mostraram positivas. Os anticorpos dos pacientes tiveram a região principal do epitopo na posição 369 do aminoácido GluN1, o repertório de epítopo não diferiu entre os pacientes com bom prognóstico e os com mau prognostico, e não modificou durante surtos. Interpretação: A sensibilidade do teste de anticorpos contra o receptor de NMDA é maior no liquor do que no soro. Os títulos no líquor e no soro são maiores nos pacientes com mau prognóstico ou com teratoma do que em pacientes com bom prognostico e sem tumor. A mudança de titulo no líquor se mostrou mais relacionadas a surtos do que no soro. Esses achados enfatizam a importância de incluir o líquor nos estudos de anticorpos, e que os títulos de anticorpos pode ser complementados com a prática clínica.

Comentário: Artigo importantíssimo para a prática clínica. Seria interessante se houvesse também a discussão se os títulos mostraram diferença entre os sexos, principalmente após ler o primeiro artigo, que comenta sobre as peculiaridades de pacientes do sexo masculino. Esse artigo responde uma pergunta interessante: Seria a diferença entre os pacientes com mau prognóstico ou os que tem vários surtos devido a epítopos diferentes no anticorpo? Ou seria devido à resposta imune? Uma vez que não houve mudança no repertório de epítopos nesses pacientes, a resposta se enquadra mais na resposta imune do paciente. Em relação a implementação dos resultados desse artigo, ao se solicitar o teste para a detecção desse anticorpo, a amostra deve ser de liquor. Além do que, o seguimento em amostras seriadas em liquor se faz necessário, e pode pautar decisões clínicas, uma vez que pacientes com pior prognóstico e com tumores apresentaram títulos mais altos, assim como o aumento do títulos da amostra de liquor se relacionou com surtos.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24360484

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Na edição de março da revista Multiple Sclerosis Journal, o destaque ficou com um artigo sobre epidemiologia da Neuromielite Óptica (NMO) e Esclerose Múltipla (EM) no Brasil, coordenado pela Dra. Regina Papais-Alvarenga e com participação de vários grandes centros de referência em Neuroimunologia. Além de outros achados, o artigo mostra que a casuística brasileira de NMO segue um significativo padrão étnico, visto em outras partes do mundo, que a diferencia da EM: a maioria dos afetados por NMO é afrodescendente, enquanto na EM há um predomínio de caucasianos. O artigo deve ser lido por todos que desejam se aprofundar na epidemiologia brasileira das doenças desmielinizantes mais comuns.

Distinção entre desordens do espectro da NMO seropositiva para MOG e seropositiva para AQP4

(“Distinction between MOG antibody-positive and AQP4 antibody-positive NMO spectrum disorders”)

Sato DKCallegaro DLana-Peixoto MAWaters PJJorge FMTakahashi TNakashima IApostolos-Pereira SLTalim NSimm RFLino AMMisu TLeite MIAoki MFujihara K

Neurology. 2014 Feb 11;82(6):474-81

Abstract: Objetivos: Avaliar as características clínicas entre pacientes com desordens do espectro da NMO (NMOSD) que são soropositivos para anticorpos contra a glicoproteína da mielina de oligodendrócitos (MOG), contra a aquaporina-4 (AQP4) ou soronegatividade para ambos os anticorpos. Métodos: Soro de pacientes diagnosticados com NMOSD em diferentes centros (2 centros no Brasil e 1 centro no Japão) foram testados para os anticorpos MOG e AQP4 usando ensaios clínicos baseados em células com células vivas transfectadas. Resultados: De 215 pacientes com NMOSD, 7,4 % (16/215) foram soropositivos para o anticorpo contra MOG e 64,6% (139/215) foram positivos  para o anticorpo contra AQP4. Pacientes com anticorpos contra MOG são geralmente homens, tem um fenótipo mais restritivo (nervo óptico ao invés da medula espinhal), neurite óptica bilateral, ataque único, lesões na medula espinhal distribuído na porção inferior da medula espinhal e usualmente mostram uma recuperação funcional melhor apos um ataque. Conclusões: Pacientes com NMOSD e anticorpos contra MOG têm características clinicas distintas, menos ataques, e melhor recuperação do que pacientes com anticorpos AQP4 ou pacientes soronegativos para ambos os anticorpos.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24415568

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Um estudo comparativo de desordens do espectro da Neuromielite Óptica com anticorpos contra Aquaporina-4 e glicoproteína da mielina de oligodendrócitos

(“Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders With Aquaporin-4 and Myelin-Oligodendrocyte Glycoprotein Antibodies: A Comparative Study”)

Kitley JWaters PWoodhall MLeite MIMurchison AGeorge JKüker WChandratre SVincent APalace J

JAMA Neurol. 2014 Jan 13

Abstract: Importância: A maioria dos pacientes com neuromielite óptica (NMO) e muitos com desordens do espectro da NMO tem anticorpos contra aquaporina-4, mas recentemente, anticorpos contra a glicoproteína da mielina de oligodendrócitos (MOG) têm sido encontrados em alguns pacientes. Nesse artigo, mostramos que os pacientes com NMO/NMOSD com anticorpos anti-MOG (MOG-Ab) são diferentes quando comparados com anticorpos anti-aquaporina-4 (AQP4-Ab). Objetivo: Caracterizar o fenótipo de pacientes com NMO/NMOSD com MOG-Abs e compará-los com pacientes positivos para AQP4-Ab. Desenho, Local e Participantes: Esse estudo observacional foi conduzido em um único centro inglês especializado em NMO.  Critério de inclusão: Pacientes com um primeiro evento desmielinizante ocorrido entre primeiro de janeiro de 2010 e primeiro de abril de 2013 acompanhados no serviço de NMO de Oxford que testaram positivo para os anticorpos MOG ou AQP4. Métodos: Ensaios baseados em células usando uma forma truncada no terminal C do anticorpo MOG e o anticorpo M23-AQP4 inteiro foram usados para testar as amostras sanguíneas dos pacientes. Principais desfechos e variáveis: Variáveis demográficas, clínicas, medidas de incapacidade e ressonância magnética. Resultados: 24 pacientes AQP4-Ab positivos e 9 pacientes MOG-Ab positivos foram identificados. A maioria dos pacientes era branca. 90% dos pacientes positivos para AQP4-Ab, mas somente 44% dos pacientes positivos para MOG-Ab eram mulheres (p=0.02), com tendência para os pacientes AQP4-Ab serem mais velhos (44.9 vs 32.3 anos, p =0.05). Pacientes MOG-Ab positivos geralmente apresentaram neurite óptica simultaneamente com mielite (44 % vs 0%). A severidade do primeiro episódio não se mostrou diferente nos dois grupos, mas os pacientes com MOG-Ab tiveram desfecho melhor, com melhor recuperação na escala de EDSS e um menor risco para incapacidade motora ou visual. Pacientes positivos para o MOG-Ab apresentaram acometimento de cone medular (75% vs 17%, p=0.02) e envolvimento dos núcleos profundos da substância cinzenta na ressonância magnética.  As características de líquor foram similares nos 2 grupos. Uma proporção maior de pacientes positivos para AQP4-Ab (40% vs 0%) tiveram recorrência. Conclusões e relevância: Apesar do fato que pacientes com MOG-Ab podem preencher o critério diagnóstico para NMO, há diferenças quando comparados com aqueles com AQP4-Ab. Essas incluem uma maior proporção de homens, pacientes mais jovens, e maior risco para envolvimento do cone medular e de estruturas da substância cinzenta profundas em imagem de ressonância magnética. Além disso, pacientes com MOG-Abs tem desfecho mais favorável. Pacientes negativos para AQP4 NMO/NMOSD devem ser testados para MOG-Abs.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24425068

Comentário: Não, você não leu o mesmo trabalho 2 vezes, mas quando dois grupos de pesquisadores diferentes publicam trabalhos semelhantes, com certeza é hora do JEAN comentar! Ambos os artigos estudam a prevalência e características clínicas do anticorpo anti-MOG em populações diferentes. O trabalho de Sato et al. estudou a prevalência deste anticorpo em pacientes com NMO, LETM e neurite óptica e comparou essa prevalência e outras dos pacientes anti-MOG positivos com pacientes seropositivos para AQP4-IgG e pacientes negativos para ambos os anticorpos em vários centros médicos. O trabalho de Kitley et al. determinou a prevalência de anti-MOG em pacientes com primeiro evento desmielinizante vistos em determinado período em um centro inglês e comparou as características clínicas dos pacientes positivos para anti-MOG com os pacientes seropositivos para AQP4-IgG. Como as populações são diferentes, a frequência desse anticorpo variou bastante 7% em Sato et al. e 20% em Kitley et al., mas em ambos AQP4-IgG foi mais frequente. Em ambos os artigos, não houve pacientes positivos para ambos os anticorpos (anti-MOG e AQP4-IgG), assim como chegaram a características semelhantes em relação a população anti-MOG positiva quando comparada com os pacientes AQP4-IgG: maioria homens, acometimento de porções inferiores da medula espinhal e neurite óptica bilateral é mais comum, recuperação melhor, curso monofásico. Essas características já tinham sido identificadas em trabalhos anteriores como características de pacientes que são soronegativos para NMO-IgG.

O trabalho de Kitley et al. conclui que pacientes negativos para AQP4-NMO/NMOSD devem ser testados para MOG-Ab.  Pessoalmente, acho que tal conclusão deve ser discutida, pois ainda não há a definição do que seria uma síndrome definida pelo anticorpo anti-MOG. Na literatura, os anticorpos anti-MOG já foram associados a várias desordens desmielinizantes como ADEM e Esclerose Múltipla em adultos e em crianças. Interessantemente, a tabela 2 do trabalho de Kitley mostra que ressonância magnética de encéfalo ADEM-like foi muito prevalente no grupo anti-MOG positivo e, apesar de não ter havido pacientes com ressonância magnética MS-like nesse grupo, temos que nos lembrar que o critério de inclusão desse artigo foi primeiro evento desmielizante.

Ao ler os dados expostos na tabela 2 do artigo de Sato, o seguimento dos pacientes soropositivos para MOG é menor do que os outros grupos (p<0.0002), o que poderia nos levar a hipótese que a razão dos pacientes soropositivos para anti-MOG terem apresentado um curso monofásico e menor EDSS seria o menor tempo de follow-up. Mas o artigo de Kitley traz uma nova explicação para esse fato: a maioria dos pacientes anti-MOG-positivos converteram para anti-MOG-negativos mesmo após a terapia imunossupressora ter sido retirada (não está explicito no texto quanto tempo levou para os pacientes anti-MOG-positivos converterem para anti-MOG-negativos). Assim, questiono se o anticorpo anti-MOG é um anticorpo patogênico ou somente um parafenômeno ocorrendo em alguns pacientes em um evento desmielinizante, mas algo que pode ser concluído desses artigos é a necessidade do teste para o anticorpo contra a AQP4, pois define uma população, a necessidade de imunoterapia e um prognóstico pior.

Genética em Miastenia Gravis – uma revisão

(“Genetic basis of myasthenia gravis – A comprehensive review”)

Avidan NLe Panse RBerrih-Aknin SMiller A

J Autoimmun. 2013 Dec 19

Abstract: A Miastenia Gravis (MG) é uma doença autoimune rara caracterizada pela produção de autoanticorpos contra proteínas da membrana plasmática na junção neuromuscular. O número de pacientes com MG está crescendo, e mais do que dobrou nos últimos 20 anos. A concordância entre gêmeos monozigóticos é estimada em 35%, dando suporte a ideia que fatores ambientais têm um papel central na etiologia da MG. A epigenética presume que há um link entre o meio ambiente e o risco genético no desenvolvimento de uma doença,  e provê suporte para microRNAs específicos associados com a MG. Estudos genéticos apontam para alelos HLA específicos implicados na suscetibilidade para MG.  No entanto, recentemente as proteínas TNIP1 e a PTPN22 foram associadas a MG em um estudo GWAS . Um viés de gênero foi observado através de SNPs no locus do HLA, sugerindo que alelos específicos para mulheres conferem um maior risco para a MG. Além do mais, hormônios masculinos tem um papel pivotal no viés de gênero em autoimunidade e na MG. Portanto, a base genética desse viés de gênero é altamente pertinente à MG e merece melhor caracterização. Análises que combinam informação entre múltiplos genes em um número limitado de caminhos moleculares têm se mostrado uma tática de investigação poderosa. Tanto a diferenciação de células T regulatórias (Treg) e vias de sinalização via NF-kB têm se mostrado relevante para a patofisiologia da MG. Portanto, estudos centrados nessas vias de sinalização podem ser uma tática eficiente para identificar polimorfismos adicionais associados com a MG.

Comentário: Todo neurologista, especialmente o neuroimunologista, deve estar atualizado com o conhecimento sobre MG. Esse artigo é um revisão acessível sobre o atual conhecimento sobre a genética da MG.  Começo traduzindo a definição desse artigo para a MG, inclusive uma das mais completas que já li: “A MG é uma doença induzida por células B, dependente de células T, mediada por complemento e autoanticorpos cujos alvos são moléculas da junção neuromuscular, incluindo autoanticorpos contra o receptor de acetilcolina (85% dos pacientes), contra a kinase especifica muscular (MuSK) e o proteína relacionada a lipoproteína 4 (LRP4)”. Essa revisão comenta sobre a crescente prevalência e a geoepidemiologia dessa doença, resultados de estudos em GWAS e em genes HLA e não HLA, além de implicações epigenéticas. É sempre interessante estudos mostrarem a fisiopatologia de fenômenos vistos na prática clínica. Por exemplo, proteínas associadas, agora, com MG  foram previamente associadas também com outras doenças autoimunes como lúpus e síndrome de Sjögren. Outros dados interessantes dessa revisão é a discussão sobre o viés de gênero na MG, além de vários microRNAs sendo identificados com expressão aberrante na MG.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24361103

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Micróglia – as abelhas ocupadas do cérebro

(“Microglia – the brain’s busy bees”)

Cronk JCKipnis J

F1000Prime Rep. 2013 Dec 3;5:53

Abstract: Nos últimos anos ,houve grandes mudanças em como os neurocientistas vêem a micróglia  e o seu papel na saúde e na doença. Por décadas, foi presumido que a micróglia eram células inativas e estacionárias do sistema imune cerebral, aguardando que um insulto imunológico fosse acordá-las. Na realidade, técnicas de imagem modernas sugerem que a micróglia faz parte de uma grande família de células, classificadas como macrófagos tecido-residentes, os quais são derivados da vesícula vitelina durante embriogênese e se enxertam em vários órgãos do organismo. A micróglia, como todos os macrófagos tecido-residentes, contam com CD115 (receptor para o fator estimulante de colônia I) para sobrevivência, principalmente através do seu ligante, o fator macrofágico estimulante de colônia (MCSF). No entanto, nós agora sabemos que a micróglia necessita também de outro ligante CD115, a interleucina 34, fato que somente é compartilhado com as células de Langerhans da pele. Em contraste com o conhecimento clássico, evidências recentes sugerem que a função primordial da micróglia pode ocorrer durante o neurodesenvolvimento pós-natal e na homeostase cerebral na vida adulta, uma vez que a ausência ou dano à micróglia resulta em patologias não-inflamatórias ou imunes. Resumindo, esses avanços sugerem que a micróglia pode eventualmente ser utilizada ou ser alvo de terapias com a finalidade de melhora de desfecho de doenças através da potencialização de suas funções promotoras da homeostase cerebral.

Comentário: Ok, o título não funciona em português,  mas você irá ler esse didático artigo. A micróglia é o alvo de muitos artigos e conferências ultimamente devido a resultados de pesquisas que mostram que essas células têm várias funções e, ao contrário do que se pensava, não são células inativas/quiescentes que somente atuam quando há um ataque ao sistema nervoso central. Além disso, antigamente era muito difícil distinguir histologicamente e funcionalmente macrófagos periféricos no sistema nervoso central e a micróglia, mas através de novas técnicas, não somente os diferenciamos, mas agora também sabemos que eles tem origem embriológica diferente. Os macrófagos periféricos derivam da medula óssea e a micróglia do saco vitelínico (sendo, então, geradas antes dos macrófagos periféricos).  A figura 1 deste artigo sumariza as diferenças entre macrófagos periféricos e micróglia, assim como mostra a sinergia entre essas células. É também interessante a figura 2, onde é exposto o resultado quando não há expressão de CD115, ou IL34 ou  MCSF.  Uma das funções importantes que a micróglia apresenta, diferentemente dos macrófagos, é a regulação seletiva de sinapses neurológicas, fenômeno onde proteínas do sistema imune de complemento atuam junto à micróglia. Artigo gratuito no link abaixo.

Link: http://f1000.com/prime/reports/b/5/53/pdf