Arquivo da categoria ‘Neurologia Cognitiva’

Delirium em idosos hospitalizados

(“Delirium in Hospitalized Older Adults”)

Marcantonio ER

N Engl J Med. 2017 Oct 12;377(15):1456-1466

Comentário: Revisões sobre delirium sempre são úteis. Esta revisão prática da NEJM não traz muitas novidades, mas é ampla o suficiente para ajudar tanto no aspecto de fatores de risco para a complicação, diagnóstico e avaliação, e manejo dos sintomas. A revisão traz algumas tabelas legais, como a de neurolépticos usados (vide imagem).

Leitura rápida, direta e essencial para qualquer médico. Muito recomendada!

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29020579

Anúncios

Como prions: a propagação de proteína tau e da alfa-sinucleína agregada na neurodegeneração

(“Like prions: the propagation of aggregated tau and α-synuclein in neurodegeneration”)

Goedert M, Masuda-Suzukake M, Falcon B

Brain. 2017 Feb;140(Pt 2):266-278

Comentário: Há alguns meses, li o livro de Stanley Pruisiner sobre sua saga na descoberta dos príons, o que lhe permitiu ganhar o prêmio Nobel. Fiquei particularmente impressionado com o rigor analítico deste neurologista/químico e com sua resiliência. Depois de ter dissecado vários mecanismos de como a proteína PrPSc se propaga, este mito se aventurou a dizer, lá na década de 1980, que provavelmente todas as doenças neurodegenerativas guardavam um mecanismo priônico. Obviamente, ele foi ignorado neste ponto.

Contudo, as últimas décadas têm mostrado novidades impressionantes no campo das doenças neurodegenerativas, e uma delas se refere a como estas doenças se disseminam em humanos. Michel Goedert, um dos descobridores do papel da alfa-sinucleína na patogênese da doença de Parkinson (DP), escreve nesta primorosa revisão tudo o que já sabemos sobre a tal “hipótese priônica” de doenças como a doença de Alzheimer, a demência frontotemporal e a própria DP. Segundo esta hipótese, todas as doenças neurodegenerativas causadas por proteínas (proteinopatias) seriam provocadas por proteínas anormais com alta capacidade de agregação, e que são capazes de induzir proteínas normais a se tornarem anormais. Isto explicaria parte dos conhecidos padrões de disseminação de alguma destas doenças.

Outra consequência desta hipótese, potencialmente mais perigosa, é que haveria um certo risco de contágio destas doenças degenerativas para pessoas saudáveis, no caso de contato com tecido nervoso e LCR, como ocorre na doença de Creutzfeldt-Jakob. Felizmente, todos os estudos epidemiológicos que exploraram esta possibilidade não encontraram qualquer aumento de risco de se desenvolver DP ou Alzheimer por estes mecanismos.

Em relação à revisão em si, confesso que fiquei impressionado com o grau de evidências e dados já descritos, que envolvem:

– Modelos animais de disseminação da agregação proteica anormal, após inoculação de extratos cerebrais com as proteínas envolvidas em animais saudáveis (o que me parece bastante perturbador se transmitir uma proteinopatia…);

– A existência de modelos explicando o processo de liberação e captação sináptica das proteínas anormais agregadas, que torna possível a transmissão interneuronal da alfa-sinucleína e da tau anormal;

– Pesquisas com moléculas potencialmente capazes de bloquear esta transmissão interneuronal de proteínas anormais. Caso funcionem, são terapêuticas promissoras;

Não é um texto muito simples de se ler (como a maioria das revisões da Brain), mas o tema é extremamente atual e promete muito.

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27658420

Associação entre atividades mentalmente estimulantes na terceira idade e a incidência de Comprometimento Cognitivo Leve, com análise do genótipo APOE épsilon 4

(“Association Between Mentally Stimulating Activities in Late Life and the Outcome of Incident Mild Cognitive Impairment, With an Analysis of the APOE ε4 Genotype”)

Krell-Roesch J, Vemuri P, Pink A, Roberts RO, Stokin GB, Mielke MM, Christianson TJ, Knopman DS, Petersen RC, Kremers WK, Geda YE

JAMA Neurol. 2017 Mar 1;74(3):332-338

Comentário: “Você precisa ‘mexer com a cabeça’ pra espantar o alemão, vô!” Quem nunca disse ou ouviu tal alerta?! Sim, até os leigos apregoam os benefícios das exercícios para a mente para a prevenção de demências como a Doença de Alzheimer. Mas será que existem evidências científicas que os comprovem?

Este estudo prospectivo foi muito feliz por sua grande casuística (n = 1929), sua longitudinalidade (seguimento por 4 anos com reavaliações neurocognitivas seriadas) e, principalmente, pela viabilidade das atividades propostas. Ao avaliar idosos (70 anos ou mais) com cognição normal, produziram-se evidências consistentes de que atividades mentalmente estimulantes conferem benefício real ao reduzir o risco de desenvolvimento de desenvolver CCL (uso de computador > artesanato > atividades sociais > jogos em geral).

Vale lembrar que o Comprometimento Cognitivo Leve (CCL) é considerado uma síndrome/estado intermediário entre o estado cognitivo normal e a demência, pois a proporção de indivíduos que desenvolvem demência é maior entre os portadores de CCL do que o observado entre indivíduos com cognição preservada. Todavia, não se trata de um estado “transicional” ou “pré-clínico”, pois tal evolução não é inexorável.

Outra faceta interessante deste estudo foi a análise da influência do estado de portador do genótipo APOE ε4 (a apolipoproteína E é fator de risco bem estabelecido para CCL e Doença de Alzheimer) sobre o impacto das atividades mentais propostas. Tal genótipo parece reduzir seus benefícios, embora eles ainda sejam vantajosos.

Portanto, vale a leitura reflexiva, para fomentar o estímulo às atividades cognitivas entre nossos velhinhos.

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28135351

Imagem1

A área de Wernicke – Evidências modernas e uma reinterpretação

(“The Wernicke area: Modern evidence and a reinterpretation”)

Binder JR

Neurology. 2015 Dec 15;85(24):2170-5

Comentário: Desde a cadeira mais básica da faculdade aprendemos a repetir o mantra “área de Wernicke é responsável pela compreensão da linguagem”, e então associamos àquela região posterior perissilviana como a dita região estratégica. O problema é que muito tempo de passou entre Karl Wernicke e nós, e vários novos métodos de se investigar a linguagem surgiram. O autor deste instigante artigo de revisão é mostrar o quanto este conceito de associar a área de Wernicke à compreensão está obsoleto.

O autor estabelece dois princípios que vão de encontro a este conceito: 1) a área de Wernicke é crítica para a produção da fala; 2) a área de Wernicke não é crítica para a compreensão da fala. Através de uma robusta série de evidências, o autor vai desmistificando a real função desta área cortical, que seria responsável por um processo essencial da linguagem chamado “recuperação fonêmica”. Simplificando, a recuperação fonêmica seria a nossa “voz mental”, o momento onde transformamos as palavras ouvidas, interpretados pelo córtex auditivo, em fonemas conhecidos, ou então geramos voluntariamente pensamentos em fonemas, como em uma conversa. A clássica área de Wernicke seria fundamental neste sistema de transformação de sinais em fonemas, o que explicaria a parafasia fonêmica gerada por lesões nesta área.

Trata-se de um tema que mostra a fragilidade daquela Neurologia localizatória, do século XIX, e que infelizmente ainda reverberamos em nossos livros de anatomia e fisiologia. Precisamos mudar paradigmas.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26567270

——————————————————————————————————————————————————————

Imagem2

Diagnóstico de demências através de espectroscopia por ressonância magnética 1H de alto campo no líquido cefalorraquidiano

(“Diagnosis of dementias by high-field 1H MRS of cerebrospinal fluid”)

Laakso MP, Jukarainen NM, Vepsäläinen J

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Dec;86(12):1286-90

Comentário: Minha nova paixão são os biomarcadores em doenças neurodegenerativas, principalmente na doença de Parkinson. Já vimos incansáveis vezes que nosso diagnóstico clínico é “bom”, mas não melhor que isso. Em casos clássicos, deixamos de diagnosticar doentes verdadeiros; se o caso for atípico, as taxas de insucesso sobem assustadoramente. Por isso o mundo inteiro corre atrás de exames que possam substituir de maneira mais eficaz o diagnóstico clínico.

Neste interessante artigo, os autores usam a espectroscopia de uma máquina de ressonância magnética (RM) de alto campo (11 T!) para analisar metabólitos do LCR de vários indivíduos com demências (doença de Alzheimer, demência vascular, degeneração lobar frontotemporal, demência por corpos de Lewy), comprometimento cognitivo leve (CCL) e controles (apenas para esclarecer, eles analisaram apenas as amostras de LCR devidamente preparado na máquina de RM, então foi necessária uma punção antes). Os resultados foram muito bons: para demência vascular (DV), degeneração lobar frontotemporal (DLFT) e demência por corpos de Lewy (DCL), a nova técnica conseguiu diagnosticar os casos verdadeiros em 100% das vezes, quando confrontado com pacientes controles normais. Para doença de Alzheimer (DA) clássico, a acurácia da espectroscopia foi razoável (85%), e um pouco melhor na detecção de DA fase inicial (pessoas recém-convertidas de CCL para DA, 92%). Entre detecção de formas distintas de demência, o melhor desempenho foi entre DCL e DA – 100% (aparentemente, esta técnica é bem acurada para diagnosticar esta sinucleinopatia). Quanto aos metabólitos que são mais úteis nesta detecção, há um pool de 31 substâncias que foram mais detectadas.

Ao começar a ler este artigo, pensei: “Legal, mas onde vou conseguir uma geringonça de 11T que faça este tipo de análise?”. Respondendo minhas dúvidas na discussão, os autores argumentam que os estudos com espectroscopia por RM em LCR remontam a década de 1990, onde não havia máquinas de alto campo. Pelo que eles dizem, qualquer máquina de RM que tenha hardware e software habilitados para espectroscopia tem capacidade de fazer esta análise. Não entendo nada de espectroscopia por RM, mas sei que espectrometria de massa (algo parecido com o que a RM faz) é um método com execução técnica e interpretação bem difícil, portanto coloco algumas interrogações no otimismo dos autores.

Independente disso, do ponto de vista da pesquisa clínica parece ser um método bem legal que deveria ser mais explorado para outras áreas.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26203158

——————————————————————————————————————————————————————

Imagem3

Avaliação clínica da função cognitiva social em doenças neurológicas

(“Clinical assessment of social cognitive function in neurological disorders”)

Henry JD, von Hippel W, Molenberghs P, Lee T, Sachdev PS

Nat Rev Neurol. 2016 Jan;12(1):28-39

Comentário: Cognição social é um tema pouco abordado por neurologistas, ofuscado em nossa prática diária pelos déficits de memória, função executiva, linguagem e habilidades visuoespaciais. A cognição social é um complexo sistema que nos permite viver bem em sociedade, e várias doenças neurológicas podem prejudicar estas altas habilidades.

Separadas em quatro habilidades de cognição social – teoria da mente, empatia afetiva, percepção social e comportamento social – os autores revisam maneiras de avaliar estas capacidades no contexto de quatro doenças neurológicas e psiquiátricas: esquizofrenia, transtornos do espectro autista, DA e DLFT variante comportamental. Olhando do ponto de vista neurológico, os autores comentam o importante comprometimento de percepção social na DA e do comportamento social na DLFT variante comportamental.

Trata-se de um bom artigo de revisão para os interessados em se aprofundar nos temas de cognição social.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26670297

——————————————————————————————————————————————————————

Imagem4

Institucionalização no ensaio “Donepezil e Memantina na Doença de Alzheimer Moderada a Grave” (DOMINO-AD): análises secundárias e post-hoc

(“Nursing home placement in the Donepezil and Memantine in Moderate to Severe Alzheimer’s Disease (DOMINO-AD) trial: secondary and post-hoc analyses”)

Howard R, McShane R, Lindesay J, Ritchie C, Baldwin A, Barber R, Burns A, Dening T, Findlay D, Holmes C, Jones R, Jones R, McKeith I,Macharouthu A, O’Brien J, Sheehan B, Juszczak E, Katona C, Hills R, Knapp M, Ballard C, Brown RG, Banerjee S, Adams J, Johnson T, Bentham P, Phillips PP

Lancet Neurol. 2015 Dec;14(12):1171-81

Comentário: O manejo da DA nas fases mais avançadas passa por eventos muito marcantes para a família: a perda total da independência funcional, incontinência esfincteriana, necessidade de cuidado total, institucionalização, hospitalizações de repetição e morte. E qual o impacto de nossas medicações sobre estes eventos? A literatura já vem mostrando algumas boas evidências, porém o estudo clínico DOMINO-AD foi desenhado para responder esta pergunta com mais propriedade.

Este ensaio comparou a evolução de pacientes com DA em fases moderada e avançada em quatro cenários: usando donepezil apenas, retirando donepezil e colocando memantina, associando memantina ao donepezil e retirando todas as drogas. Dentre outros desfechos (o desfecho que vamos comentar aqui é secundário), foi visto que o grupo de paciente onde foi retirado o donepezil e mantido sem medicação teve uma risco maior de ser institucionalizado do que o grupo de pacientes que usou a combinação donepezil + memantina, porém esta diferença ocorreu apenas nos primeiros 12 meses após início do estudo – nos três anos seguintes, as chances de institucionalização se igualaram.

No geral, isto mostra que há um risco de aumentar a velocidade de progressão da doença após a suspensão do inibidor de acetilcolinesterase, mesmo em fases avançadas. Isto faz toda a diferença no Brasil, pois o fornecimento gratuito é interrompido em pacientes com CDR 3. Em um artigo anterior do mesmo estudo (“Donepezil e Memantina para doença de Alzheimer moderada a grave” – postado em https://neuropolaca.com/2012/03/25/atualizacoes-em-neurologia-cognitiva-mar12/), já havíamos visto que a retirada das medicações pode acelerar a deterioração da doença. Estudo importante para os interessados em demência avançada.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26515660

Usando uma escala visual para diagnóstico das demências: uma avaliação crítica das escalas de atrofia na RM

(“Using visual rating to diagnose dementia: a critical evaluation of MRI atrophy scales”)

Harper L, Barkhof F, Fox NC, Schott JM

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Nov;86(11):1225-33

Abstract: As escalas visuais, desenvolvidas para se avaliar atrofia em pacientes com déficits cognitivos, oferecem uma ferramenta diagnóstica de baixo custo idealmente adequada para sua implementação na prática clínica. Focando em regiões encefálicas suscetíveis de modificação nas demências e explorando descrições estruturadas destes achados, as escalas visuais podem melhorar a sensibilidade, confiabilidade e valor diagnóstico da interpretação da imagem radiológica. A neuroimagem é recomendada em todos os consensos diagnósticos atuais relacionados às demências, e estes consensos recentes também têm recomendado a aplicação do estadiamento da atrofia do lobo temporal medial. Apesar destas recomendações, e da facilidade com a qual estas escalas podem ser aplicadas, há ainda um baixo uso das avaliações clínicas de rotina. Uma atenção cuidadosa das escalas visuais de atrofia é necessária para se verificar seu potencial diagnóstico e para encorajar sua realização entre clínicos. A determinação do incremento que escores combinados oferece às escalas visuais em diferentes regiões encefálicas também pode aumentar o valor diagnóstico destas ferramentas.

Comentário: Neurologistas que atuam na área de Demências frequentemente devem tirar suas conclusões próprias a respeito da neuroimagem, considerando-se o baixo expertise dos radiologistas e neurorradiologistas neste tópico. Contudo, costuma ser bem confuso tirar estas conclusões sobre quantificação de atrofias através de métodos visuais, principalmente se o fazemos sem a ajuda de um método já descrito. Neste importante artigo de revisão, as principais escalas visuais de avaliação de atrofia são avaliadas e criticadas. O artigo comenta sobre escalas para: atrofia cortical global, atrofia em regiões frontotemporais, atrofia do lobo temporal medial e atrofia cortical posterior. Por ser uma revisão, os autores não aprofundam nos detalhes técnicos de cada escala, mas há suficientes referências para se checar nos artigos originais. Gostaria de citar aqui as escalas mais interessantes:

Atrofia cortical global: Escala de Pasquier (Inter- and intraobserver reproducibility of cerebral atrophy assessment on MRI scans with hemispheric infarcts. Eur Neurol 1996;36:268–72);

Atrofia frontotemporal: Escala de Davies/Kipps (Clinical significance of lobar atrophy in  frontotemporal dementia: application of an MRI visual rating scale. Dement Geriatr Cogn Disord 2007;23:334–42);

Atrofia do lobo temporal medial (Alzheimer): Escala de Scheltens (Atrophy of medial temporal lobes on MRI in “probable” Alzheimer’s disease and normal ageing: diagnostic value and neuropsychological correlates. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:967–72);

Atrofia cortical posterior: Escala de Koedam (Visual assessment of posterior atrophy development of a MRI rating scale. Eur Radiol 2011;21:2618–25);

Para ser bem sincero, eu procurava um artigo como esse há muito tempo. Imperdível, aproveitem!

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25872513

——————————————————————————————————————————————————————

Levantando o véu: como usar a Neuropsicologia Clínica para avaliar as demências

(“Lifting the veil: how to use clinical neuropsychology to assess dementia”)

Burrell JR, Piguet O

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Nov;86(11):1216-24

Abstract: Os neurologistas frequentemente se complicam na interpretação dos resultados de testes neuropsicológicos, mesmo a avaliação cognitiva sendo uma parte integral do processo diagnóstico das síndromes demenciais. Este artigo revisa os princípios que envolvem a neuropsicologia clínica, o contexto dos testes neuropsicológicos comuns e dicas sobre como interpretar estes resultados quando se avalia um paciente com demência. As ferramentas de triagem cognitiva geral, apropriadas para o uso de neurologistas generalistas e psiquiatras, assim como os testes cognitivos específicos que exploram domínios cognitivos principais (atenção e orientação, memória, função visuoespacial, linguagem e função executiva) em pacientes com demência são consideradas. Finalmente, o padrão de déficits, útil na definição do fenótipo clinico da demência e algumas vezes na predição da patologia molecular envolvida, foi ressaltado. Tais associações clinicopatológicas se tornarão de grande valor quando os tratamentos modificadores de doença para demências forem desenvolvidos e implementados.

Comentário: Outro artigo de revisão muito interessante. Exceto para o especialista em Neurologia Cognitiva, acostumado com o intrincado mundo dos testes neuropsicológicos, a escolha de qual teste é melhor para detectar uma síndrome demencial é complicada para o neurologista geral e para o residente.

Existem os testes cognitivos gerais, mais conhecidos pelos médicos, que congregam vários subtestes em uma bateria que avalia a maioria dos domínios cognitivos. Dentre eles, os autores ressaltam o Mini-Exame do Estado Mental, a Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA) e o Exame Cognitivo de Addenbrooke (versão III). Existem particularidades entre eles, mas se sabe que o Addenbrooke atualmente é o mais completo e acurado destes testes gerais.

Para indivíduos de alta escolaridade e em situações clínicas mais difíceis, os testes gerais são de pouca valia. Entram em cena os testes neuropsicológicos domínio-específicos, em geral realizados por profissionais da Neuropsicologia, que são de interpretação e execução mais complexa.

É um artigo essencial para residentes que desejam adquirir uma visão geral dos testes cognitivos usados em Neurologia.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25814493

——————————————————————————————————————————————————————

Diretriz Prática: Hidrocefalia de pressão normal idiopática: Resposta à derivação e preditores de resposta

(“Practice guideline: Idiopathic normal pressure hydrocephalus: Response to shunting and predictors of response”)

Halperin JJ, Kurlan R, Schwalb JM, Cusimano MD, Gronseth G, Gloss D

Neurology. 2015 Dec 8;85(23):2063-71

Abstract: Objetivo: Nós avaliamos as evidências sobre a utilidade da derivação na hidrocefalia de pressão normal idiopática (HPNi) e de preditores da eficácia para a derivação. Métodos: Nós identificamos e classificamos os estudos relevantes publicados de acordo com a metodologia da Academia Americana de Neurologia. Resultados: Dos 21 artigos, nós identificamos três artigos Classe I. Conclusões: A derivação é possivelmente eficaz na HPNi (96% de chance de melhora subjetiva, 83% de chance de melhora no teste de marcha cronometrado em 6 meses) (3 Classe III). O risco de efeitos adversos graves foi de 11% (1 Classe III). Os preditores de sucesso incluíram o R0 elevado (1 Classe I, multiplos Classe II), reatividade do fluxo sanguíneo cerebral à acetazolamida reduzida (por SPECT) (1 Classe I), e respostas positivas tanto à drenagem lombar externa (1Classe III) ou punções lombares repetidas. A idade pode não ser um fator prognóstico (1 Classe II). Os dados são insuficientes para se julgar a eficácia da cisternografia com radioisótopos ou da mensuração do fluxo aquedutal na ressonância magnética. Recomendações: Os clínicos podem optar por oferecer a derivação para sintomas subjetivos da HPNi e para  marcha (nível C). Pelo risco significante de efeitos adversos, os riscos e benefícios devem ser cuidadosamente considerados (nível B). Os clínicos devem informar aos pacientes com HPNi com R0 elevado (e às suas famílias) que eles têm uma chance maior de responder à derivação, comparados aos pacientes sem esta elevação (nível B). Os clínicos podem aconselhar pacientes com HPNi e suas famílias que (1) a resposta positiva à drenagem lombar externa ou às punções lombares repetidas aumenta a chance de resposta à derivação, e (2) o aumento da idade não reduz a chance de resposta da derivação (ambos nível C).

Comentário: A HPN é uma das principais causas de demência tratável, através da derivação ventrículo-peritoneal (DVP). Contudo, saber qual paciente vai melhorar com a derivação e como prognosticar este resultado é um grande desafio. Esta diretriz da Academia Americana de Neurologia revisou a literatura recente, porém infelizmente as evidências ainda não são boas. Estas são as conclusões mais práticas, ao meu ver:

– A DVP melhora subjetivamente os pacientes em 96% dos casos, e a marcha (marcha cronometrada) em 83% dos casos. A cognição e a continência esfincteriana não apresentaram melhora real com derivação;

– Ocorrem complicações graves (hemorragias, infecções) em cerca de 11% dos casos, e se considerando a idade elevada dos pacientes, este tema deve ser bem discutido com a família;

– O tap test ainda é um método muito sensível para detectar quais pacientes se beneficiarão da DVP, porém a baixa especificidade pode excluir pacientes que poderiam melhorar de receber o tratamento. Os outros métodos, além de mais complicados, não apresentam acurácia tão diferente do tap test;

– Comorbidades e idade elevada não reduzem a chance de eficácia da DVP. E curiosamente, as evidências não conseguem mostrar que a presença de microangiopatia reduzem a chance de resposta dos pacientes;

Ao ler o artigo, a impressão é que a DVP deve ser mais indicada pelos clínicos, pois é um tratamento em que a grande maioria dos pacientes  percebe melhora dos sintomas. Contudo, devemos explicar claramente para a família as chances de um evento adverso grave, e que cognição e continência podem não melhorar muito.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26644048

Negligência espacial

(“Spatial neglect”)

Li K, Malhotra PA

Pract Neurol. 2015 Oct;15(5):333-9

Abstract: A síndrome de negligência visuoespacial é uma consequência comum de lesões cerebrais unilaterais. É geralmente associada ao AVC, e é mais grave e persistente após lesões hemisféricas à direita, com frequências relatadas, na fase aguda, de até 80%. A negligência é, primariamente, um distúrbio da atenção em que os pacientes falham em se orientar, descrever ou responder a estímulos localizados no lado contralesional. A negligência é geralmente causada por grandes infartos no território da artéria cerebral média, e é heterogêneo, já que muitos pacientes não manifestam cada característica da síndrome. Um [considerável] número de tratamentos pode melhorar a negligência, mas não há uma abordagem amplamente aceita de terapia. Mesmo que muitos pacientes se recuperem espontaneamente, a evidência sugere que eles continuam a ter déficits cognitivos, particularmente relacionados à atenção.

Comentário: Daqueles artigos didáticos da Practical Neurology que todos amam, desde o professor emérito até o R1. Desta vez, escrito por uma especialista em negligência (Paresh Malhotra), o texto revisa pontos importantes da síndrome de negligência espacial, como a diferença da extinção sensorial (onde dois estímulos simultâneos devem ocorrer para um ser suprimido), distinção clínica de alterações como hemianopsias, e uma descrição de vários testes clínicos tipo beira de leito que são ótimos para detecção de negligência. Além de falar um pouco sobre a neuroanatomia e negligência, os autores comentam sobre possíveis estratégias de reabilitação deste déficit cognitivo.

Artigo curto, com vídeo e, o mais importante, DE GRAÇA. Imperdível!

Link: http://pn.bmj.com/content/15/5/333.full.pdf+html

——————————————————————————————————————————————————————

Tratamento de déficits cognitivos em doenças genéticas: Uma revisão sistemática de ensaios clínicos de tratamentos farmacológicos e nutricionais

(“Treatment of Cognitive Deficits in Genetic Disorders: A Systematic Review of Clinical Trials of Diet and Drug Treatments”)

van der Vaart T, Overwater IE, Oostenbrink R, Moll HA, Elgersma Y

JAMA Neurol. 2015 Sep 1;72(9):1052-60

Abstract: Importância: Saber a etiologia envolvida em um retardo intelectual nas doenças genéticas guarda uma grande promessa no desenvolvimento de tratamentos com alvos específicos. Mesmo que estudos pré-clínicos bem-sucedidos e muitos estudos clínicos positivos tenham sido relatados, não é claro quantas pretendidas terapias se tornaram tratamentos estabelecidos. A qualidade dos ensaios clínicos pode ser um determinante importante para se conseguir impacto clínico. Objetivo: Avaliar o impacto clínico, pontos fortes e fraquezas de ensaios clínicos farmacológicos ou nutricionais, para se melhorar a função cognitiva em pacientes com uma doença genética. Revisão das evidências: As bases de dados MEDLINE, EMBASE, PsycINFO e Cochrane foram pesquisadas desde suas origens até 26 de Janeiro de 2014, por ensaios clínicos com desfechos cognitivos em pacientes com doenças genéticas. As medidas de desfecho dos ensaios clínicos randomizados (ECR) foram comparadas, e os ensaios foram avaliados para a qualidade de desenho usando o escore Jadad e os critérios CONSORT. Achados: Nós identificamos 169 relatos de ensaios de 80 tratamentos para 32 doenças genéticas. Setenta e cinco ensaios (44.4%) relataram eficácia potencial, dos quais apenas dois se tornaram atualmente tratamentos bem estabelecidos (restrição de dieta para fenilcetonúria e miglustat pra doença de Niemann-Pick tipo C). O tamanho mediano das amostras para ECR foi 25 (alcance 2-537). Apenas 30 de 107 ECR (28%) tinham escores Jadad aceitáveis acima de 3. O relato dos itens importantes CONSORT foi pobre. As medidas de desfecho relatadas foram iguais às medidas de desfecho pré-registradas nos registros de ensaios em apenas 5 dos 107 ECR (4.7%). Conclusões e relevância: O número de ensaios no campo dos distúrbios genéticos cognitivos está crescendo rapidamente, mas seu impacto clínico tem sido limitado porque poucas drogas têm se tornado tratamentos estabelecidos e o benefício da maioria das drogas ainda é incerto. A maioria dos ensaios tem pequenas amostras e baixa qualidade no desenho. As medidas de desfecho pré-definidas, melhora no relato o ensaio e de seu desenho, e uma colaboração internacional para aumentar o recrutamento são necessários para se determinar a eficácia de drogas identificadas na pesquisa pré-clínica, de modo acurado.

Comentário: O tratamento dos déficits cognitivos em doenças genéticas é um ponto onde não temos pouco a oferecer aos pacientes e famílias, no sentido de ter uma terapia com melhora de desempenho. Temos que nos contentar com aquela frase: “É assim mesmo”. Contudo, os últimos anos vêm mostrando algumas esperanças no tratamento de doenças como Niemann-Pick tipo C, fenilcetonúria e síndrome de Down, mas este conhecimento parece ser muito heterogêneo e disperso. Esta revisão sistemática nos mostra que, de mais de 100 ensaios clínicos feitos para várias doenças genéticas, com objetivo de melhora cognitiva, apenas a restrição de fenilalanina para fenilcetonúria e o miglustat no Niemann-Pick C se tornaram tratamentos confiáveis. O resto, mesmo os que tiveram resultados positivos, não se tornaram tratamentos para o dia-a-dia. E por quê? Segundo os autores, a baixa qualidade dos estudos contribuiu para terem baixo impacto clínico.

É mais uma revisão sistemática que vem resumir dados dispersos no universo da literatura médica, através de uma metodologia específica. Estudo muito interessante.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26168015

——————————————————————————————————————————————————————

Biomarcadores liquóricos da doença de Alzheimer em indivíduos cognitivamente normais

(“Alzheimer’s disease cerebrospinal fluid biomarker in cognitively normal subjects”)

Toledo JB, Zetterberg H, van Harten AC, Glodzik L, Martinez-Lage P, Bocchio-Chiavetto L, Rami L, Hansson O, Sperling R, Engelborghs S, Osorio RS, Vanderstichele H, Vandijck M, Hampel H, Teipl S, Moghekar A, Albert M, Hu WT, Monge Argilés JA, Gorostidi A, Teunissen CE, De Deyn PP, Hyman BT, Molinuevo JL, Frisoni GB, Linazasoro G, de Leon MJ, van der Flier WM, Scheltens P, Blennow K, Shaw LM, Trojanowski JQ; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative

Brain. 2015 Sep;138(Pt 9):2701-15

Abstract: Em uma grande amostra multicêntrica de indivíduos cognitivamente normais, em função de idade, sexo e genótipo APOE, nós estudamos a frequência de níveis anormais dos biomarcadores da doença de Alzheimer (DA) no líquido cefalorraquidiano (LCR), incluindo: tau total, tau fosforilada e proteína β-amiloide1-42. Quinze coortes de 12 diferentes centros com mensurações via ELISA ou Luminex® foram selecionados para este estudo. Cada centro enviou 9 alíquotas de LCR que foram suadas para se medir tau total, tau fosforilada e β-amiloide1-42 no laboratório de Gothenburg. Sete centros mostraram uma alta correlação com as medições de Gothenburg; portanto, 10 coortes destes centros estão incluídas na análise aqui feita (1233 indivíduos controle sadios, 40-84 anos). O status β-amiloide (negativo ou positivo) e o status de neurodegeneração (negativo ou positivo) foram estabelecidos baseados nos valores de cut-off patológicos para DA na β-amiloide1-42 e da tau total, respectivamente. Enquanto que o sexo não afetou os valores destes biomarcadores, o genótipo APOE modificou as mudanças associadas à idade nos marcadores liquóricos, sendo que os portadores da APOE ε4 mostraram mudanças mais importantes nos valores da tau fosforilada, tau total e β-amiloide1-42 liquórica, e os portadores da APOE ε2 mostraram um efeito oposto. Aos 40 anos de idade, 76% dos indivíduos foram classificados como “amiloide negativo+neurodegeneração negativo”, e esta frequência caiu para 32% aos 85 anos. O grupo “amiloide positivo+neurodegeneração negativo” permaneceu estável. A frequência no grupo “amiloide negativo+neurodegeneração positivo” aumentou lentamente de 1% aos 44 anos a 16% aos 85 anos, mas a frequência não foi afetada pelo genótipo APOE. A frequência do grupo “amiloide positivo+neurodegeneração positivo” aumentou de 1% aos 53 anos a 28% aos 85 anos. Os níveis anormalmente baixos de β-amiloide1-42 liquórica já eram frequentes na meia-vida e o genótipo APOE afeta fortemente os níveis de β-amiloide1-42, tau fosforilada e tau total no LCR ao longo da vida, sem influenciar a frequência de indivíduos com suspeita de patologia não-amiloide.

Comentário: Os biomarcadores líquóricos da DA, conforme já comentei aqui diversas vezes, são a nossa atual grande esperança, junto com o PET amiloide, de prevermos quem tem maior probabilidade de ter esta doença no futuro de acordo com nosso atual modelo fisiopatológico. Sabendo que tem maior probabilidade, poderemos aplicar terapias que vão impedir a evolução da doença em sua forma plena. Este grande estudo multicêntrico, envolvendo mais de 10 centros de pesquisa, tentou revelar como é o padrão liquórico destes biomarcadores (tau, β-amiloide1-42) durante o passar dos anos, após os 40. Foram estudadas mais de 1000 pessoas sem qualquer problema cognitivo, e os dados mostram que, a partir dos 50 anos, inicia-se uma mudança na concentração destes marcadores no LCR, principalmente com a carga amiloide no início, depois nas concentrações de tau total e fosforilada. Ao longo dos anos, culminando na nona década de vida, é uma transição nas concentrações, e um quarto destes indivíduos “normais” apresentam alterações liquóricas idênticas às vistas nas pessoas com DA. Outro ponto que me impressionou muito foi como indivíduos do genótipo APOE ε4 apresentam um padrão de modificação nos marcadores mais “agressivo” que os outros padrões da APOE.

Considerando que desta população de pessoas “normais”, uma porcentagem considerável terá DA, parece que temos um período de 20 anos, entre os 50 e os 70, onde as modificações liquóricas são mais lentas; talvez esta seja a “janela dourada” de atuação das futuras drogas modificadoras de doença ainda em desenvolvimento.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26220940

Demência avançada

(“Advanced dementia”)

Mitchell SL

N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2533-40

Abstract: Não há.

Comentário: Este é um artigo de grande importância para neurologistas, porém ainda mais fundamental para geriatras e profissionais da Enfermagem. Em geral, nós neurologistas nos concentramos pouco sobre o processo de manejo do paciente nos estágios mais avançados das demências, onde já não consegue se comunicar de modo eficaz, precisa de assistência para deslocamentos, passa grande parte do dia acamado e é incontinente. Preferimos discutir qual droga é ou não é mais eficaz em tal fase etc., com um grande sentimento de ceticismo e desesperança.

Nesta revisão, a autora mostra que o manejo de pacientes com demência avançada passa obrigatoriamente por uma franca conversa entre médico e familiar responsável, onde se estabelecem as metas de “como vão ser as coisas daqui para a frente”.  A ideia é que a família entenda que se trata de um processo irreversível, e que todos os esforços devem ocorrer no sentido de dar o maior conforto possível ao doente. Nesta conversa, devem ser definidas as condutas que serão tomadas caso algo aconteça, como intercorrências clínicas previstas, e os familiares devem estar livres para querer que seus familiares recebam três tipos de cuidados: (1) apenas paliativos, como antitérmicos e oxigênio, onde procedimentos invasivos e prolongadores de vida serão evitados, (2) manejo clínico padrão, incluindo uso de antibióticos, intubação orotraqueal, ventilação mecânica, vias de acesso central etc., e (3) o meio-termo, onde se admite tratamento como antibióticos, mas sem procedimentos dolorosos. A partir deste plano guia, cuidadores e família terão mais amparo sobre como proceder nas situações clínicas críticas, que certamente ocorrerão.

O artigo também fala de modo positivo sobre a internação destes pacientes em instituições voltadas para este tipo de cuidado, e desaconselha fortemente a hospitalização destes pacientes, principalmente pelo motivo do sofrimento neste período próximo à morte dos pacientes. Além disso, e para minha surpresa, mostra que várias sociedades (inclusive a Sociedade Americana de Geriatria e a Associação de Doença de Alzheimer) desaconselham a colocação de sondas gastroentéricas para alimentação destes pacientes com demência avançada, mesmo com risco de desnutrição e pneumonia aspirativa, principalmente pelos estudos observacionais mostrarem que uso de sondas não altera sobrevivência nestes pacientes, e é grande causa de desconforto. Trata-se de um artigo muito importante, que provavelmente fará você rever alguns conceitos sobre o cuidado deste tipo de paciente.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26107053

——————————————————————————————————————————————————————

A interface entre delirium e demência em adultos idosos

(“The interface between delirium and dementia in elderly adults”)

Fong TG, Davis D, Growdon ME, Albuquerque A, Inouye SK

Lancet Neurol. 2015 Aug;14(8):823-32

Abstract: Delirium e demência são duas das causas mais comuns de declínio cognitivo em idosos, mas suas inter-relações ainda são pouco compreendidas. Estudos prévios têm mostrado que demência é o principal fator de risco para delirium, e que delirium é um fator de risco independente para o desenvolvimento futuro de demência. Entretanto, a maior controvérsia é se o delirium é simplesmente um marcador de vulnerabilidade para a demência, se o efeito do delirium é apenas relacionado aos fatores precipitante, ou se o delirium per se pode provocar lesão neuronal permanente e levar à demência. Recentemente, todas estas hipóteses parecem ser verdadeiras. A evidência crescente de estudos epidemiológicos, clinicopatológicos, de neuroimagem, de biomarcadores e experimentais dá suporte a uma forte relação entre delirium e demência, com mecanismos patológicos compartilhados e distintos. Novas abordagens preventivas e terapêuticas que são voltadas para delirium podem oferecer uma almejada oportunidade para intervenções precoces, preservação da reserva cognitiva e prevenção do declínio cognitivo irreversível no envelhecimento.

Comentário: É bem conhecida a relação de via dupla entre delirium e demência, e cada vez mais temos interessantes evidências, de várias origens, que fortalecem esta associação e dão pistas sobre possíveis maneiras de prevenir que idosos que adquirem delirium tenha uma síndrome demencial no futuro. Os autores revisam, de maneira ampla e superficial, as várias modalidades de evidências sobre a relação delirium e demência. Revisão boa para quem deseja uma leitura rápida do tema.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26139023

——————————————————————————————————————————————————————

Fundamentos neuroanatômicos dos transtornos de nomeação em diferentes doenças neurológicas

(“Neuroanatomical foundations of naming impairments across different neurologic conditions”)

Gleichgerrcht E, Fridriksson J, Bonilha L

Neurology. 2015 Jul 21;85(3):284-92

Abstract: A habilidade de nomear objetos ou entidades abstratas é um aspecto essencial da fala e linguagem, sendo comumente considerada um componente central da função neurológica normal. Por esta razão, a avaliação na beira de leito da performance de nomeação é parte do exame neurológico, especialmente quando os déficits de linguagem podem significar o início precoce de uma doença progressiva ou a existência de um problema já estabelecido. A atual pesquisa em Neurociências sugere que [o ato de] nomear está vinculado a redes específicas e distribuídas que operam em sintonia para dar suporte a vários estágios de processamento, abrangendo desde o reconhecimento de objetos às palavras faladas. Deste modo, os estudos que avaliaram os tipos de transtorno de nomeação em pacientes com doenças neurológicas têm contribuído para a compreensão das formas adquiridas de déficit em nomear e dos estágios relacionados  durante o processamento normal da linguagem. Neste artigo, nós revisamos os mecanismos neurobiológicos que dão suporte à nomeação, com foco na aplicação clínica destes conceitos. Nós oferecemos uma visão geral dos estágios de processamento cognitivo que, hipoteticamente, estão associadas à nomeação. Para cada estágio, nós exploramos a evidência por trás de sua base neural, traçando paralelos com síndromes clínicas que geralmente alteram cada estágio. Nós revisamos os padrões de transtorno de nomeação em várias doenças neurológicas, incluindo distúrbios de linguagem clássicos, como a afasia pós-AVC ou a afasia progressiva primária, assim como outras doenças onde os déficits de linguagem pode ser sutis, mas úteis para o diagnóstico adequado. Neste contexto, nós fornecemos um guia estruturado e prático para a avaliação de nomeação na beira do leito, baseado na neurociência moderna, com objetivo de avaliação e diagnóstico das doenças neurológicas que afetam a linguagem.

Comentário: Uma das tarefas mais importantes de quem está iniciando na Neurologia é entender os processos e circuitos relacionados à linguagem, já que terão importância direta na compreensão de um dos principais sintomas neurológicos, a afasia. Nesta ótima revisão, os autores se concentram na base neural do processo de nomeação, desde a percepção do elemento a ser identificado, até sua evocação. Através de belas imagens e esquemas, os autores mostram que o processo de nomeação é baseado em quatro estágios básicos, a se saber:

a) Processamento e reconhecimento do estímulo externo: Quando você olha uma colher, “percebe” e reconhece do que se trata, sem muitos detalhes;

b) Processamento semântico do estímulo: Após reconhecer o objetivo (a colher), o momento que em você acessa seu significado, incluindo definição e função do mesmo;

c) Seleção da representação abstrata: Quando aquele objeto, que agora já se sabe o que é e para que serve, ganha um símbolo, um nome (ou lema, linguisticamente falando). No caso, surge o nome “colher”. Também chamado de “acesso léxico”;

d) Execução da evocação do nome do estímulo: O momento em que o nome é falado, escrito ou gesticulado;

O artigo é muito útil para quem deseja se aprofundar mais nestas bases neurais da linguagem, com uma objetiva correlação clínica. Imperdível para neurologistas, mas essencial para profissionais da Neuropsicologia e Fonoaudiologia.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26115732

Etanercept na doença de Alzheimer: Um ensaio fase 2 randomizado, placebo-controlado e duplo-cego

(“Etanercept in Alzheimer disease: A randomized, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial”)

Butchart J, Brook L, Hopkins V, Teeling J, Püntener U, Culliford D, Sharples R, Sharif S, McFarlane B, Raybould R, Thomas R, Passmore P, Perry VH, Holmes C

Neurology. 2015 May 26;84(21):2161-8

Abstract: Objetivos: Determinar se o inibidor do fator de necrose tumoral α etanercept é bem tolerado, e obter dados preliminares sobre a sua segurança na demência da doença de Alzheimer (DA). Métodos: Em um estudo duplo-cego, os pacientes com DA leve a moderada foram randomizados (1:1) para etanercept subcutâneo (50 mg) uma vez por semana ou placebo, durante um período de 24 semanas. A tolerabilidade e segurança desta medicação foram registradas, além de desfechos secundários de cognição, função global, comportamento e nível de citocinas sistêmicas no início do estudo, após 12 semanas, após 24 semanas, e 4 semanas após a retirada do tratamento. Resultados: Quarenta e um participantes (média de idade 72.4 anos; 61% homens) foram randomizados para etanercept (n = 20) ou placebo (n = 21). O etanercept foi bem tolerado; 90% dos participantes (18/20) completaram o estudo, comparados com 71% (15/21) no grupo placebo. Mesmo que as infecções tenham sido mais comuns no grupo etanercept, não houve eventos adversos graves ou novas questões de segurança. Mesmo com algumas tendências interessantes que favoreçam o etanercept, não houve mudanças estatisticamente significativas em cognição, comportamento ou função global. Conclusões: Este estudo mostrou que o etanercept subcutâneo (50 mg/semana) foi bem tolerado neste pequeno grupo de pacientes com DA, mas um grupo maior e mais heterogêneo precisa ser testado, antes que se recomende o seu uso de grupos mais amplos de pacientes. Classificação da evidência: Este estudo mostra uma evidência Classe I, de que etanercept subcutâneo semanal é bem tolerado na DA.

Comentário: Mais um estudo testando medicações em DA. Neste, a teoria fisiopatológica se baseia no papel que algumas citocinas têm no desencadeamento do processo neurodegenerativo de várias doenças neurológicas, incluindo a DA; logo, um inibidor do fator de necrose tumoral α, como o etanercept, pode modificar a história natural da doença. Este breve estudo fase 2, de segurança e eficácia, apenas mostrou que não há problemas em se fazer etanercept neste grupo de pacientes, porém sem qualquer resultado positivo sobre efeitos. Obviamente, o estudo foi desenhado para testar a segurança da medicação. Isso nos garante aquelas famosas frases de final de artigos de ensaio clínico: “Estudos maiores devem ser realizados”. É esperar para ver.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25934853

——————————————————————————————————————————————————————

Tetrahidrocanabinol para sintomas neuropsiquiátricos em demência: Um ensaio randomizado e controlado

(“Tetrahydrocannabinol for neuropsychiatric symptoms in dementia: A randomized controlled trial”)

van den Elsen GA, Ahmed AI, Verkes RJ, Kramers C, Feuth T, Rosenberg PB, van der Marck MA, Olde Rikkert MG

Neurology. 2015 Jun 9;84(23):2338-46

Abstract: Objetivo: estudar a eficácia e segurança do tetrahidrocanabinol (THC) oral de baixa dose no tratamento dos sintomas neuropsiquiátricos (SNP) relacionados à demência. Métodos: Este é um estudo randomizado, duplo-cego e placebo-controlado. Os pacientes com demência e SNP clinicamente relevantes foram randomicamente selecionados para receber THC 1.5 mg ou placebo (1:1) 3 vezes ao dia por 3 semanas. O desfecho primário foi mudança no Inventário Neuropsiquiátrico (NPI), avaliado no início do estudo, após 14 dias e após 21 dias [de tratamento]. As análises foram baseadas na estratégia intention-to-treat. Resultados: Vinte e quatro pacientes receberam THC e 26 receberam placebo. Os SNP foram reduzidos em ambos os tratamentos. A diferença da redução desde o início do tratamento entre THC e placebo não foi significativa, nem as mudanças nos escores para agitação, qualidade de vida, ou atividades da vida diária. O número de pacientes com eventos adversos leves ou moderados foi similar. Não houve efeitos observáveis nos sinais vitais, peso, ou na memória episódica. Conclusões: O THC oral de 4.5 mg diário não mostrou benefícios nos SNP, mas foi bem-tolerado, o que acresce um conhecimento valioso nas escassas evidências sobre THC em demência. O padrão benigno de eventos adversos desta dosagem permite outros estudos, [para testar] se doses maiores são eficazes e igualmente bem-toleradas. Classificação da evidência: este estudo fornece uma evidência classe I de que, para pacientes com SNP associados à demência, o THC de baixa dose não reduz significativamente estes sintomas em 21 dias, porém é bem tolerado.

Comentário: Neste estudo da Holanda (THC, Holanda…), os autores investigaram o potencial do THC oral, o principal metabólito ativo da maconha, no tratamento de sintomas como agitação psicomotora, agressividade (os casos de agressividade muito grave foram excluídos) e comportamento motor aberrante, nos pacientes com demências (incluindo Alzheimer, demência vascular e mista). Mesmo tendo um bom padrão de segurança e tolerabilidade, não houve efeito sobre estas alterações de comportamento. Algumas considerações: (1) um terço dos pacientes do grupo THC já usavam neurolépticos, enquanto que apenas 11% usavam no grupo placebo; (2) menos de um quinto dos pacientes usava inibidores de acetilcolinesterase ou memantina, mesmo sendo a frequência de DA em cerca de 70% em ambos os grupos; (3) cerca de 70% dos pacientes estavam na fase moderada ou grave da demência. Essas questões me fazem refletir sobre a validade de se estender os resultados obtidos para o universo dos pacientes com demência. Outra coisa que incomodou os autores foi o grande efeito sobre os SNP no grupo placebo, provavelmente associado ao chamado efeito Hawthorne (em geral, pacientes de estudos são mais bem avaliados e cuidados, e isso já altera os resultados). Uma curiosidade: nenhum dos pacientes referiu que teve “barato” com o THC. Provavelmente, este estudo ganhará uma versão 2.0 futura com doses maiores.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25972490

——————————————————————————————————————————————————————

Teoria da mente na demência frontotemporal variante comportamental e na doença de Alzheimer: uma meta-análise

(“Theory of mind in behavioural-variant frontotemporal dementia and Alzheimer’s disease: a meta-analysis”)

Bora E, Walterfang M, Velakoulis D

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Jul;86(7):714-719

Abstract: As evidências atuais sugerem que os testes neurocognitivos têm benefícios práticos limitados em se distinguir demência frontotemporal variante comportamental (DFTvc) e doença de Alzheimer (DA). Nesta meta-análise de 30 estudos, a performance em teoria da mente (ToM) de 784 indivíduos com DFTvc (n=273) e DA (n=511) foi comparada com a de 671 controles sadios. As performances de ToM de 227 com DFTvc e 229 com DA também foram comparadas em estudos pareados para cognição geral. A ToM esteve prejudicada tanto na DFTvc (d=1.79) e DA (d=1.15). Na DFTvc, os pacientes estavam particularmente comprometidos em tarefas avançadas como reconhecimento de ato falho [“faux pas”] e sarcasmo. (d>2.0). Na DA, os déficits de ToM foram relativamente modestos. Nos estudos pareados com cognição geral, a ToM estava significativamente comprometida na DFTvc, em comparação com a DA (d=1.29), especialmente para o reconhecimento de atos falhos (d=1.75). A alteração na ToM é um aspecto robusto e mais específico da DFTvc. Em contraste, os déficits de ToM são modestos quando comparados com o nível de comprometimento cognitivo geral na DA. Em ambas as doenças, longos períodos de duração da doença e o nível de comprometimento cognitivo geral estão associados a déficits de ToM mais graves. A avaliação da ToM pode ser benéfica para a identificação precoce da DFTvc.

Comentário: Em alguns casos, a distinção entre DA e DFT pode ser bem difícil, até para “olhos clínicos” bem treinados. Nestes casos, a avaliação da Neuropsicologia costuma ser uma boa ajuda, porém mesmo as mais completas baterias neuropsicológicas não são ideais para fazer diferenciar as duas condições. É neste vácuo de conhecimento que surge a necessidade da avaliação da ToM, uma habilidade de cognição social que nos permite “saber” o que outros seres humanos devem estar pensando; as demências costumam afetar esta habilidade cognitiva, mas de maneira assimétrica. Esta meta-análise mostrou que a ToM, principalmente no reconhecimento de atos falhos e sarcasmos, está muito mais prejudicada na DFT do que na DA. Os autores recomendam que testes de ToM sejam acrescentados nas baterias neuropsicológica para distinção entre DA e DFT.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25595152

Diretrizes da EFNS-ENS/EAN sobre o uso concomitante de inibidores da colinesterase e memantina na doença de Alzheimer moderada a grave

(“EFNS-ENS/EAN Guideline on concomitant use of cholinesterase inhibitors and memantine in moderate to severe Alzheimer’s disease”)

Schmidt R, Hofer E, Bouwman FH, Buerger K, Cordonnier C, Fladby T, Galimberti D, Georges J, Heneka MT, Hort J, Laczó J, Molinuevo JL, O’Brien JT, Religa D, Scheltens P, Schott JM, Sorbi S

Eur J Neurol. 2015 Jun;22(6):889-98

Abstract: Introdução e propósito: Estudos prévios têm indicado os benefícios clínicos da combinação dos inibidores da colinesterase (iChE) e memantina contra a monoterapia de iChE na doença de Alzheimer (DA). Nosso objetivo foi o desenvolvimento de diretrizes sobre a questão de o tratamento combinado iChE/memantina ser superior que ao iChE isolado, e se isso pode ser usado em pacientes com DA moderada a grave para melhorar a impressão global clínica (IGC), cognição, comportamento e atividades da vida diária (AVD). Métodos: Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios randomizados e controlados baseados em uma pesquisa na ALOIS, o registro de Grupo de Demência e Melhora Cognitiva da Cochrane, foi realizado com a confecção posterior de diretrizes, feita de acordo com o sistema “Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation” (GRADE). Resultados: Os dados agrupados de quatro ensaios, que incluíram 1549 pacientes com DA em estágio moderado a grave, demonstraram efeitos benéficos significativos da terapia combinada comparada à monoterapia com iChE para IGC [diferença média padrão (DMP) -0.2; IC95% -0.31 a -0.09], desempenho cognitivo [DMP -0.27; IC95% -0.37 a -0.17] e comportamento [DMP -0.19; IC95% -0.31 a -0.07). A qualidade das evidências foi alta para resultados em comportamento, moderada para desempenho cognitivo e ICG, e baixa para AVD. A concordância entre os autores da diretriz foi obtida após uma segunda reunião para o estabelecimento de um consenso. Considerou-se que os efeitos desejáveis da iChE combinada à memantina foram mais importantes que os efeitos indesejáveis. A evidência foi fraca para desempenho cognitivo, IGC e AVD, logo a [força da] recomendação geral para uso da terapia combinada foi fraca. Conclusões: Nós sugerimos o uso da combinação de iChE mais memantina, em detrimento dos iChE isolados, em pacientes com DA moderada a grave. A força desta recomendação é fraca.

Comentário: Em março de 2012, comentamos sobre um estudo publicado na New England Journal of Medicine sobre a associação donepezil + memantina na DA moderada a grave (Howard et al., 2012https://neuropolaca.com/2012/03/25/atualizacoes-em-neurologia-cognitiva-mar12/), e aquele estudo isolado nos mostrou um lado pessimista sobre a associação: parecia que associar as duas medicações não provocava ganho algo.

Esta é a beleza da Medicina baseada em Evidências: quase três anos após, outros autores resolvem analisar todos os estudos sobre eficácia da combinação iChE e memantina contra iChE isolada, e nos mostram dados diferentes. Considerando quatro ensaios clínicos randomizados e controlados realizados nos últimos anos (incluindo o trabalho citado de Howard et al. de 2012), os dados agrupados e submetidos a uma meta-análise mostram que há um benefício na associação entre iChE + memantina, em comparação com iChE sozinha, principalmente no controle de comportamento. Não há aumento de eventos adversos de terapia combinada em relação à monoterapia.

Numa análise geral, o grande painel de especialistas em Neurologia Cognitiva da Sociedade Europeia de Neurologia avaliou todos estes dados e concluiu que é melhor dar a combinação, recomendando formalmente seu uso nas fases moderada a grave da DA. Obviamente, eles ressalvam que esta é uma recomendação “fraca” (baseada em evidências com alguns pontos fracos). O trabalho mostra que esta evidência é “forte” apenas na eficácia de melhora dos sintomas comportamentais, o sintoma que mais causa transtorno nestas fases da doença.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25808982

——————————————————————————————————————————————————————

Demência da doença de Parkinson: uma perspectiva de circuitos neurais

(“Parkinson’s disease dementia: a neural networks perspective”)

Gratwicke J, Jahanshahi M, Foltynie T

Brain. 2015 Apr 16

Abstract: No longo prazo, com a progressão da doença, a demência da doença de Parkinson (DDP) afeta até 90% dos pacientes com doença de Parkinson (DP). Com o aumento da expectativa de vida nos países ocidentais, é esperado que a DDP se torne mais prevalente ainda no futuro. Entretanto, os tratamentos atuais proporcionam apenas um benefício sintomático modesto, na melhor perspectiva. Os novos tratamentos são lentos no seu desenvolvimento porque, ao contrário dos processos patológicos conhecidos relacionados aos déficits motores da DP, os mecanismos neurais associados ao processo demencial e seus déficits cognitivos não são bem entendidos. As novidades recentes da pesquisa básica começaram a revelar o envolvimento heterogêneo de vários circuitos neurais distintos associados aos déficits cognitivos na DDP, e sua modulação por sistemas transmissores dopaminérgicos e não-dopaminérgicos no encéfalo. Nesta revisão, nós reunimos evidências novas sobre estes circuitos encefálicos distintos para mostrar uma nova perspectiva sobre mecanismos patológicos associados à DDP, e discutir como isto pode nos oferecer novas oportunidades terapêuticas.

Comentário: Este é uma rara revisão sobre mecanismos fisiopatológicos da DDP. Trata-se de um artigo denso sobre o envolvimento de vários circuitos afetados no processo de declínio cognitivo associado à DP, em cada modalidade de cognição (função executiva, atenção, habilidade visuoespacial, memória). Os circuitos mais envolvidos com dos déficits cognitivos são: (1) circuito dopaminérgico frontoestriatal, (2) circuito dopaminérgico mesocortical (origem na área tegmentar ventral do mesencéfalo), (3) circuito colinérgico corticopetal (origem no núcleo basal de Meynert) e (4) circuito noradrenérgico (origem no locus coeruleus). O artigo é repleto de belos esquemas mostrando as ligações entre estes circuitos, e suas relações com as áreas que sofrem neurodegeneração na DP. Mesmo não tendo grandes informações para a prática clínica, é muito bom para quem deseja se aprofundar nesta complexa circuitaria.

Melhor parte do artigo: ele é DE GRAÇA!

Link: http://brain.oxfordjournals.org/content/138/6/1454.full-text.pdf

——————————————————————————————————————————————————————

Apatia na doença de Parkinson: aspectos clínicos, substratos neurais, diagnóstico e tratamento

(“Apathy in Parkinson’s disease: clinical features, neural substrates, diagnosis, and treatment”)

Pagonabarraga J, Kulisevsky J, Strafella AP, Krack P

Lancet Neurol. 2015 May;14(5):518-531

Abstract: A manutenção normal da motivação humana depende da integridade de estruturas subcorticais que ligam o córtex pré-motor com o sistema límbico. A ruptura estrutural e funcional de diferentes redes inseridas nestes circuitos altera a manutenção da atividade mental espontânea e a capacidade de associar emoções com estímulos complexos. As manifestações clínicas destas mudanças incluem um espectro de anormalidades nos comportamentos direcionados, conhecido como apatia. A apatia é altamente prevalente na DP (e em várias doenças neurodegenerativas) e pode afetar gravemente a qualidade de vida dos pacientes e cuidadores. A distinção entre apatia e depressão, assim como a discriminação entre seus componentes cognitivos, emocionais e de auto-ativação, permite uma abordagem individualizada no tratamento destes sintomas. A oportunidade de manipular o tratamento dopaminérgico na DP permite que os pesquisadores estudem uma grande amplitude destes estados motivacionais, desde a apatia até os distúrbios de controle de impulso. Sendo assim, a DP pode ser vista como um modelo que proporciona novas ideias sobre os substratos neurais da apatia.

Comentário: Mais um artigo de revisão a esta edição dedicada aos sintomas cognitivos da DP. Felizmente, este é um artigo que aborda a entidade “apatia” de uma maneira ampla, comenta sobre seus substratos psicológicos e circuitos neurais associados. É raro nós encontrarmos artigos tão sóbrios sobre um tema tão complexo.

Em um segundo momento, os autores se debruçam sobre a apatia na DP, um dos sintomas não-motores mais comuns e pouco explorados. Comentam sobre a alta frequência de surgimento de apatia após DBS no núcleo subtalâmico, e também sobre o uso de inibidores da acetilcolinesterase (rivastigmina) e agonistas dopaminérgicos (piribedil) na melhora seletiva da apatia. Além disso, falam sobre a escala de apatia de Starkstein que, segundo a Movement Disorders Society, é a melhor escala para avaliar os sintomas da síndrome apatética.

Sempre é difícil definir qual paciente tem apenas apatia daqueles que tem apatia associada à depressão, também uma condição muito frequente na DP. Os autores propõem alguns critérios para distinguir entre apatia isolada e apatia associada à depressão, que se baseiam em sintomas muito específicos da apatia pura (como embotamento emocional, falta de ideias e curiosidade e pouco interesse pelas pessoas) e naqueles frequentes na depressão (tristeza, ideia de culpa, pensamentos negativos). Ótimo artigo!

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25895932

Neuroinflamação na doença de Alzheimer

(“Neuroinflammation in Alzheimer’s disease”)

Heneka MT, Carson MJ, Khoury JE, Landreth GE, Brosseron F, Feinstein DL, Jacobs AH, Wyss-Coray T, Vitorica J, Ransohoff RM, Herrup KFrautschy SA, Finsen B, Brown GC, Verkhratsky A, Yamanaka K, Koistinaho J, Latz E, Halle A, Petzold GC, Town T, Morgan DShinohara ML, Perry VH, Holmes C, Bazan NG, Brooks DJ, Hunot S, Joseph B, Deigendesch N, Garaschuk O, Boddeke E, Dinarello CA, Breitner JC, Cole GM, Golenbock DT, Kummer MP

Lancet Neurol. 2015 Apr;14(4):388-405

Abstract: Evidências crescentes sugerem que a patogênese da doença de Alzheimer (DA) não está restrita ao compartimento neuronal, mas inclui fortes interações com mecanismos imunológicos no encéfalo. As proteínas mal enoveladas e agregadas se ligam a receptores de reconhecimento de padrão na micróglia e astróglia, e desencadeiam uma resposta imune inata caracterizada pela liberação de mediadores inflamatórios, que contribuem para a progressão da doença e sua gravidade. Análises genômicas amplas sugerem que vários genes que aumentam o risco para a DA esporádica codificam fatores reguladores da retirada de proteínas mal enoveladas pela glia e a reação inflamatória. Fatores externos, incluindo inflamação sistêmica e obesidade, provavelmente interferem com os processos imunológicos do encéfalo e promovem progressão da doença. A modulação dos fatores de risco e a interferência nestes mecanismos imunes podem levar a futuras estratégias terapêuticas ou preventivas para a DA.

Comentário: Esta é a revisão mais completa que eu já li sobre este tema: o envolvimento do sistema imune na patogênese da DA. Pode parecer estranho para alguns, mas já temos bastantes evidências de que a doença seja modulada por determinados fatores imunes, sejam eles celulares (micróglia, astrócitos) ou humorais (interleucinas, fatores tróficos). Esta modulação sobre a progressão da doença vai desde mecanismos de morte neuronal desencadeados pelos fragmentos de beta-amiloide patogênica, até o potencial efeito plástico sobre sinapses atribuído à micróglia e aos astrócitos.  O artigo também se aprofunda na genética envolvida na expressão dos vários receptores de membrana das células imunes, nos atuais biomarcadores de neuroinflamação e nas tentativas de tratamento da doença que exploraram estes mecanismos. Texto longo, porém objetivo e bem útil para quem deseja se atualizar neste tema.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25792098

——————————————————————————————————————————————————————

Comportamento criminoso em demência frontotemporal e doença de Alzheimer

(“Criminal behavior in frontotemporal dementia and Alzheimer disease”)

Liljegren M, Naasan G, Temlett J, Perry DC, Rankin KP, Merrilees J, Grinberg LT, Seeley WW, Englund E, Miller BL

JAMA Neurol. 2015 Mar 1;72(3):295-300

Abstract: Importância: As doenças neurodegenerativas podem causar disfunções em estruturas neurais envolvidas em julgamentos, função executiva, comportamento sexual, violência e autoconsciência. Estas disfunções podem levar a um comportamento antissocial e criminoso que aparece pela primeira vez em indivíduos adultos ou de meia idade, ou mesmo em momentos mais tardios da vida. Objetivo: Investigar a frequência e tipo de comportamento criminoso entre pacientes com uma demência diagnosticada. Desenho, contexto e participantes: Nós conduzimos uma revisão retrospectiva dos registros médicos de 2397 pacientes que foram visto na Universidade da Califórnia, San Francisco, Centro de Memória e Envelhecimento, entre 1992 e 2012, incluindo 545 pacientes com DA, 171 pacientes com demência frontotemporal variante comportamental (DFTc), 89 pacientes com afasia progressiva primária (APP) variante semântica, e 30 pacientes com doença de Huntington. As anotações sobre os pacientes que continham palavras-chaves específicas denotando comportamento criminoso foram revisadas. Os dados foram classificados pelo tipo de comportamento criminoso e grupos diagnósticos. Principais desfechos e medidas: Frequências de comportamento criminoso e estatística qui-quadrado foram calculadas. Resultados: Dos 2397 pacientes estudados, 204 (8.5%) tinham uma história de comportamento criminoso que surgiu durante suas doenças. Dos principais grupos diagnósticos, 42 de 545 pacientes (7.7%) com DA, 64 de 171 pacientes (37.4%) com DFTc, 24 de 89 pacientes (27%) com variante semântica de APP, e 6 de 30 pacientes (20%) com doença de Huntington apresentaram comportamento criminoso. Um total de 14% dos pacientes com DFTc apresentaram mais comportamento criminoso, comparado com 2% de pacientes com DA (p < 0.001), e 6.4% exibiram mais violência em comparação com 2% dos pacientes com DA (p = 0.003). As manifestações comuns de comportamento criminoso no grupo DFTc incluíram roubo, transgressões de trânsito, assédio sexual, invasão de propriedade privada e ato de urinar em público, em contraste com o grupo DA, que frequentemente cometeram transgressões de trânsito, geralmente relacionadas às suas deficiências cognitivas. Conclusões e relevância: O comportamento criminoso é mais comum em pacientes com DFTc e APP variante semântica do que em pacientes com DA, e é provavelmente uma manifestação precoce da doença. Avaliações legais de criminalidade em indivíduos com demência podem necessitar de critérios diferentes da clássica “defesa por insanidade” usada no sistema legal norte-americano; estes indivíduos devem ser tratados de modo diferente pela lei. O surgimento de um comportamento criminoso inédito em um adulto deve ser investigado, no contexto de doenças que envolvem as porções anteriores do lobo temporal e o lobo frontal, como algumas demências.

Comentário: Alteração de comportamento é uma queixa relativamente comum em pacientes com síndromes demenciais, principalmente no contexto da DFTc; contudo, às vezes este comportamento cruza a barreira do simples incômodo social e se torna uma transgressão legal, um crime. Este trabalho avaliou o surgimento de comportamentos criminosos (vários tipos, desde urinar em público até homicídios) em mais de 2000 pessoas com síndromes demenciais distintas, e não há surpresas nos resultados: os pacientes com DFTc são os que mais apresentam comportamentos criminosos, incluindo envolvimento policial e repercussões judiciais. Em comparação, os pacientes com DA apresentam baixa taxa destes comportamentos, geralmente infrações de trânsito ou roubo, por motivos de problemas na memória (o que não deixa de ser potencialmente perigoso). Do ponto de vista prático, todo neurologista deve estar atento às repercussões legais das alterações de comportamento de seus pacientes, inclusive se necessário justificando às autoridades judiciais a associação entre o comportamento criminoso do indivíduo e sua doença.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25559744

——————————————————————————————————————————————————————

Perda auditiva relacionada à idade – um fator de risco e marcador de fragilidade para demência e doença de Alzheimer

(“Age-related hearing impairment – a risk factor and frailty marker for dementia and AD”)

Panza F, Solfrizzi V, Logroscino G

Nat Rev Neurol. 2015 Mar;11(3):166-175

Abstract: A perda auditiva relacionada à idade (PARI, também conhecida como presbiacusia) é um fator de risco potencialmente reversível para demência e DA. Isolamento social, solidão, pouca comunicação verbal e queda na reserva cognitiva podem mostrar uma associação causal entre PARI e declínio cognitivo. A PARI é um importante marcador de fragilidade, e vários fatores relacionados com a fragilidade física poderiam estar associados com o declínio cognitivo. Tais fatores incluem marcadores inflamatórios e fatores vasculares, os quais podem também contribuir diretamente para a PARI. Ensaios randomizados controlados de potenciais intervenções e estudos populacionais amplos poderiam facilitar uma maior compreensão da relação entre declínio cognitivo, PARI e fragilidade em idosos. As perdas auditivas tanto periféricas quanto do processamento auditivo central (PAC) podem contribuir para a PARI. As deficiências na audição periférica e no PAC têm sido associadas a um declínio cognitivo acelerado, ao surgimento de transtorno cognitivo e à DA; além disso, disfunções no PAC são comuns no comprometimento cognitivo leve (CCL) e DA. A avaliação da disfunção do PAC em pessoas com PARI pode ajudar na identificação de indivíduos mais velhos com aumento de risco para CCL e DA.

Comentário: Outro tema muito interessante e pouco explorado, a meu ver. Qualquer neurologista já deve ter atendido pacientes com síndromes demenciais e déficits auditivos de gravidade variada, o que gera uma consulta mais complexa do que o usual, já que precisamos fazer muitos questionamentos, aplicar baterias neuropsicológicas etc. Mas o problema não para aí: esta bela revisão mostra a forte relação entre a perda auditiva comum do envelhecimento e as demências. A PARI pode tanto ser um fator de risco para que o idoso desenvolva do déficit cognitivo progressivo (já que as dificuldades de compreensão causadas pela surdez causam isolamento da pessoa, sintomas depressivos, menor grau de atividade cognitiva), quanto piorar a velocidade de progressão em pacientes já diagnosticados com uma demência. O artigo reforça a necessidade dos clínicos (o que nos inclui, como neurologistas) a investigar mais ativamente a presença de perda auditiva nos pacientes com CCL e DA, ou através da anamnese, exame físico (por exemplo, testar a capacidade do paciente em ouvir o esfregar de dedos), ou audiometria. A importância desta busca ativa por déficits auditivos nos pacientes com CCL e DA é obvia: após o diagnóstico de PARI, tratamentos de reestabelecimento da audição como aparelhos auditivo podem melhorar o padrão cognitivo destes pacientes. Revisão muito legal, daquelas que nos faz repensar nossa maneira de atender.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25686757