Arquivo da categoria ‘Neurologia Vascular’

Teste de trombofilia e trombose venosa

(“Thrombophilia Testing and Venous Thrombosis”)

Connors JM

N Engl J Med. 2017 Sep 21;377(12):1177-1187

Comentário: Mesmo sendo um artigo clínico, resolvi colocá-lo aqui por falar também do processo de investigação de “causas incomuns” de trombose venosa, onde os autores incluem a trombose venosa cerebral (TVC). Segundo este artigo, nos casos de TVC, sempre devemos investigar:

  • Pesquisa de mutação no fator V de Leiden (teste atividade da proteína, seguida de pesquisa da mutação por PCR);
  • Pesquisa no gene da protrombina (pesquisa da mutação G20210A por PCR);
  • Proteína C (teste atividade da proteína);
  • Proteína S (teste atividade da proteína);
  • Antitrombina (teste atividade da proteína);
  • Pesquisa do Anticorpo Antifosfolípide (testes baseados em ELISA – anticorpo anticardiolipina IgM e IgG e anticorpo anti-beta 2 glicoproteína 1 IgM e IgG);

Diferente de outras tromboses, argumenta-se que a ocorrência de TVC é um fator de risco para a presença de trombofilias hereditárias, por isso os testes devem ser feitos, mesmo que haja uma um fator provocador forte, como uso de anticoncepcionais orais com estrógenos.

Além disso, os autores nos dão dicas importantes sobre quando fazer os testes:

  • Não fazer os testes acima no momento do evento trombótico. Recomenda-se que se termine a terapia com anticoagulantes (parenterais ou orais) e depois se proceda a investigação. Raramente os resultados desta investigação irão mudar o manejo dos pacientes;
  • Se houve uso de heparina de baixo peso molecular ou não-fracionada, os testes podem ser feitos após 24 horas da última dosagem. Se uso de novos anticoagulantes orais, testar após 2 dias. Se uso de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K, fazer testes após 2 semanas da última dose;

Artigo importantíssimo para todos os clínicos.

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28930509

 

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Fechamento de Forâmen Oval Patente ou Anticoagulação versus Antiagregação após AVC isquêmico

(“Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulation vs. Antiplatelets after Stroke”)

Mas JLDerumeaux GGuillon BMassardier EHosseini HMechtouff LArquizan CBéjot YVuillier FDetante OGuidoux CCanaple SVaduva CDequatre-Ponchelle NSibon IGarnier PFerrier ATimsit SRobinet-Borgomano ESablot DLacour JCZuber MFavrole PPinel JFApoil MReiner PLefebvre CGuérin PPiot CRossi RDubois-Randé JLEicher JCMeneveau NLusson JRBertrand BSchleich JMGodart FThambo JBLeborgne LMichel PPierard LTurc GBarthelet MCharles-Nelson AWeimar CMoulin TJuliard JMChatellier GCLOSE Investigators

N Engl J Med. 2017 Sep 14;377(11):1011-1021

Comentário: Conforme já mostrado por outros estudos, o forâmen oval patente (FOP) é uma das principais causas de acidente vascular cerebral isquêmico (AVCi) recorrente sem causa definidas (criptogênico) em pessoas com menos de 50 anos. Ainda não há evidências sobre a melhor maneira de se prevenir AVCi em portadores de FOP: fechamento do FOP com procedimento endovascular, uso de antiagregação ou uso de anticoagulação oral. O presente ensaio clínico tentou mostrar a real eficácia desses tratamentos quando comparados entre si em pacientes que tiveram AVCi recente sem causa definida, com FOP e outras anormalidades septais atriais (aneurisma septal atrial e/ou shunt atrial largo).

Na metodologia, tentaram 3 tipos de comparações: (1) fechamento FOP + antiagregação oral de longo prazo, (2) antigregação oral de longo prazo e (3) anticoagulação oral. Os grupos de tratamento foram randomizados em bloco, e não houve cegamento, o que traz importante viés de análise de resultado dos dados. Além disso, o grupo só incluiu pessoas entre 16 a 60 anos – logo, estes resultados, não podem ser transpostos para outros grupos etários. Os autores calcularam uma amostra total de ~900 pacientes para ter poder suficiente de comparação; contudo, só conseguiram randomizar 663 participantes, o que impactou negativamente em várias análises posteriores. O desfecho primário da análise foi a ocorrência de qualquer tipo de AVCi, e como desfechos secundários a taxa de efeitos adversos dos tratamentos e a ocorrência de subgrupos de eventos cerebrovasculares (AIT, AVCi incapacitante etc.).

Como principal resultado, o estudo mostrou que houve menos AVCi em pacientes submetidos ao fechamento do FOP + antiagregação em relação aos tratados apenas com antiagregação oral após um seguimento de ~5 anos (vide figura), com HR impressionante de 0.03 (IC95% 0-0.26, p < 0.0001) – ou seja, o fechamento de FOP reduziria o risco de AVCi em 99.7% em comparação com antiagregação. Na análise de subgrupos de eventos cerebrovasculares, não houve diferença entre os testes, muito provavelmente pela baixa taxa total de AVCi nos dois grupos, o que dificulta uma análise de risco. Em termos de efeitos adversos graves, foi visto que o procedimento endovascular aumentou a incidência de fibrilação e flutter atrial, sem significância estatística. Por problemas no recrutamento, os atores resolveram não comparar anticoagulação com fechamento de FOP.

É um estudo com resultados bem interessantes, porém não podemos deixar de lembrar de duas grandes falhas metodológicas: uma amostra insuficiente para demonstrar os efeitos previstos na concepção do estudo, e a falta de cegamento, provavelmente explicada pela dificuldade em se cegar procedimentos invasivos. Infelizmente, não foi desta vez que esta antiga dúvida foi resolvida.

Contudo, a história não acaba neste artigo. Nesta mesma edição da NEJM, foram publicados outros dois grandes ensaios clínicos que investigaram a eficácia do fechamento de FOP na redução de recorrência de AVCi em comparação com antiagregação oral (Saver et al., 2017; Søndergaard et al., 2017), com resultados que também favorecem o fechamento da FOP em relação ao tratamento clínico, porém com taxas maiores de arritmia após o procedimento. O próprio editorial desta edição da revista foi dedicado a estes 3 estudos conjuntos.

Parece que finalmente temos uma boa evidência sobre a eficácia do fechamento da FOP.

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28902593

 

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Síndromes cerebrovasculares da circulação posterior: diagnóstico e conduta

(“Posterior circulation cerebrovascular syndromes: diagnosis and management”)

Schulz UG, Fischer U

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017 Jan;88(1):45-53

Comentário: Para aqueles que sentem arrepios ao ouvir os famigerados epônimos das síndromes do tronco encefálico, este excelente artigo de revisão vem desmitificar o diagnóstico topográfico dos infartos dos territórios da circulação posterior. Após breve porém ilustrativa revisão da anatomia vascular e suas variações de relevância clínica, os autores esquematizam as síndromes clínicas associadas à oclusão de cada artéria da circulação vertebrobasilar, correlacionando sinais e sintomas com suas respectivas lesões estruturais subjacentes. Finalmente, fazem um resumo do state-of-the-art da alternativas diagnósticas e terapêuticas nesse tipo de evento vascular, enfocando as especificidades (e desafios) da fossa posterior.

Uma ótima e rápida leitura para desmitificar a circulação posterior!

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27071644

Este mês, teremos uma revisão sobre Neurologia Vascular, feita pelo colega Fábio Siquineli, de Blumenau – SC. Divirtam-se!

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Além da estenose luminal: Estratégias de imagem para a prevenção de AVC em estenoses carotídeas assintomáticas

(“Moving Beyond Luminal Stenosis: Imaging Strategies for Stroke Prevention in Asymptomatic Carotid Stenosis”)

Gupta A, Marshall RS

Cerebrovasc Dis. 2015 Apr 8;39(5-6):253-261

Abstract: Com o aperfeiçoamento progressivo da terapêutica médica e a resultante redução do risco de AVC, o critério de estenose luminal não é suficientemente adequado para embasar decisões de recanalização cirúrgica em pacientes portadores de estenoses carotídeas assintomáticas. Nesta revisão baseada em evidências, nós discutimos as estratégias de estratificação de risco baseadas em imagens, que levam em conta fatores que vão além das medidas de estenose luminal, incluindo hemodinâmica cerebral e composição da placa. A literatura existente dá suporte ao uso de certos exames de imagem em pacientes com estenose carotídea assintomática incluindo testes de reserva hemodinâmica cerebrovascular, ressonância para avaliação da composição da placa, o ultra-som de ecoluscência da placa e pesquisa de sinais de microembolia por Doppler transcraniano. Até o momento, as evidências de maior relevância na literatura incluem apenas revisões sistemáticas e meta-análises de estudos de coorte, não havendo ainda estudos randomizados realizados para avaliar como estes novos biomarcadores de imagem podem ser usados para orientar decisões terapêuticas em estenoses carotídeas assintomáticas. Além da necessidade de estudos randomizados, existem importantes passos adicionais, necessários para melhorar a relevância de evidências que dão suporte para as estratégias atuais de avaliação de risco. Os estudos de imagem que avaliam o risco de AVC em doença carotídea devem definir claramente doença sintomática e assintomática, utilizar definições uniformes de desfechos prognósticos como AVC ipsilateral, garantir que as interpretações por imagem sejam realizadas de maneira cega para outros tratamentos e fatores de risco associados, e incluir coortes que estejam submetidas à terapia clínica moderna intensiva. Tais estudos de avaliação de risco em doença carotídea assintomática serão mais valiosos se puderem integrar múltiplos fatores de alto risco (incluindo fatores de risco clínicos) em uma estratégia de avaliação de risco multifatorial, de implantação relativamente simples e de abrangência generalizada através de amplos cenários de prática clínica. Juntas, as estratégias de imagem modernas permitem uma avaliação mais dinâmica do risco de AVC na doença carotídea em comparação com a avaliação isolada do grau de estenose luminal, que com maiores validações através de estudos controlados e randomizados, poderão aperfeiçoar os recursos atuais na prevenção de AVC na doença carotídea assintomática.

Comentário: Excelente artigo para quem participa de tomadas de decisão terapêutica para estenoses carotídeas assintomáticas. Os autores, um radiologista da Weill Cornel Medical College e um neurologista da Columbia University, consideram que os avanços alcançados nos últimos dez anos com a terapia clínica aperfeiçoada mudaram a perspectiva de benefício de tratamento das estenoses carotídeas assintomáticas, independente do grau de estenose quantificado pelos métodos de imagem. A discussão considera métodos complementares de avaliação multimodal por imagem das características das placas ateroscleróticas e métodos funcionais que avaliam a repercussão sobre a reserva hemodinâmica cerebral. Os fatores relacionados à vulnerabilidade de placa que podem ser avaliados são: presença de hemorragia dentro da placa (ARM); centro necrótico rico em gordura (ARM); fragilidade ou ruptura da cápsula fibrosa (ARM); presença de sinais de microembolia (DTC); placa predominantemente ecoluscente (DUPLEX USG). Já os fatores que avaliam prejuízo hemodinâmico baseiam-se diretamente na avaliação da reserva cerebrovascular, avaliada por Doppler transcraniano, métodos perfusionais (SPECT) ou extração cerebral de oxigênio (PET). Apesar dos vários estudos citados, o nível das evidências não permite conclusões robustas acerca do risco de AVC ipsilateral na presença de cada parâmetro avaliado, pois não há ensaio clínico randomizado e as meta-análises baseiam-se apenas em coortes ou revisões sistemáticas. As novas técnicas de ARM têm proporcionado análises mais rápidas e independentes do uso de contrastes para avaliação das características de fragilidade de placas ateroscleróticas. O estudo de reserva hemodinâmica permanece centrado na utilização de Doppler transcraniano e novos métodos de ressonância como o Arterial Spin Labeling (ASL) são promissores. Ainda que não existam evidências conclusivas, devemos discutir fatores não relacionados apenas ao grau de estenose nas lesões assintomáticas, principalmente em serviços que contam com equipes vasculares dedicadas e métodos de avaliação multimodal.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25870952

 

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Segundo dados da OMS em 2012, o acidente vascular cerebral (AVC) foi a segunda maior causa de morte no mundo, matando menos apenas que o infarto agudo do miocárdio. Para colocar esta estatística de modo mais prático, devemos entender que o problema é tão sério que uma a cada seis pessoas que existem terão um AVC ao longo de suas vidas. Isso significa que, a cada segundo, uma pessoa no mundo tem AVC, e a cada 6 segundos, uma pessoa morre por um AVC. Estes são dados desconhecidos para a maioria das pessoas, que ainda não tem total noção do quanto esta doença afeta nossa sociedade, pois também provoca sequelas e incapacidade, retirando trabalhadores de seus postos de trabalho e desestabilizando famílias inteiras.

É neste sentido que a ONG brasileira Rede Brasil AVC, em conjunto com a Organização Mundial de AVC, estão mais um ano promovendo a Campanha Nacional de Combate ao AVC, que se estenderá por todo mês de outubro, com seu ápice no dia 29 de outubro, o Dia Mundial de Combate ao AVC. A maioria das capitais e cidades grandes do Brasil realizarão ações voltadas para o reconhecimento e a prevenção da doença que mais mata e incapacita no Brasil.

Informe-se na sua cidade sobre como você poderá ajudar e contribuir para a campanha, através do email da Rede Brasil AVCcampanhaavc@redebrasilavc.org.br

Não devemos esquecer que nós, os profissionais de saúde, temos como obrigação maior o bem-estar e a cura do mundo.

Detecção de fibrilação atrial após acidente vascular cerebral isquêmico ou ataque isquêmico transitório: uma revisão sistemática e meta-análise

(“Detection of atrial fibrillation after ischemic stroke or transient ischemic attack: a systematic review and meta-analysis”)

Kishore AVail AMajid ADawson JLees KRTyrrell PJSmith CJ

Stroke. 2014 Feb;45(2):520-6

Abstract: Introdução e Objetivo: A Fibrilação atrial (FA) confere um risco alto de AVC recorrente, embora os métodos de detecção e definições de FA paroxística durante procedimentos de rastreio variem. Assim, realizamos uma revisão sistemática e metanálise para determinar a frequência de diagnóstico novo de FA ao uso de monitoramento cardíaco invasivo e não-invasivo após AVC ou ataque isquêmico transitório. Métodos: Estudos observacionais prospectivos e ensaios clínicos aleatorizados de pacientes com AVC e ataque isquêmico transitório, ou ambos, que realizaram qualquer tipo de monitoramento cardíaco por um período mínimo de 12 horas foram incluídos após pesquisa eletrônica de múltiplas bases de publicações. O desfecho primário foi a detecção de qualquer FA nova durante o monitoramento. Pré-especificamos uma análise de subgrupo de pacientes selecionados (pré-rastreados ou criptogênico) versus não selecionados e de acordo com a duração do monitoramento. Resultados: Um total de 32 estudos foram analisados. A taxa global de detecção de qualquer FA foi de 11,5% [intervalo de confiança (IC) de 95%, 8,9%–14,3%], embora o início, a duração e o método de monitoramento e o critério diagnóstico usado para definir FA paroxística variassem. A taxa de detecção foi maior em pacientes selecionados (13,4%; IC 95%, 9,0%–18,4%) do que em pacientes não selecionados (6,2%; IC 95%, 4,4%–8,3%). Houve heterogeneidade substancial entre os estudos mesmo nos subgrupos especificados. Conclusões: A detecção de FA foi altamente variável, e a revisão foi limitada pelo pequeno tamanho das amostra e pela marcada heterogeneidade. Estudos posteriores devem informar a seleção dos pacientes, o tempo ótimo de realização do monitoramento, seus métodos e sua duração para detecção de FA paroxística.

Comentário: A detecção de fibrilação atrial paroxística é um dos horizontes do problema do AVC criptogênico, e tem grande impacto sobre o cuidado e o prognóstico do paciente, dada a eficácia da anticoagulação para prevenção cardioembólica secundária em pacientes com fibrilação atrial. Diversos estudos têm buscado demonstrar a viabilidade e a relevância de monitoramentos mais prolongados que o exame de Holter usual de 24 horas, por vezes com dispositivos implantáveis e monitoramentos por semanas. Nesta revisão sistemática e metanálise, Kishore e demais agrupam estes estudos e trazem importantes conclusões: a detecção de fibrilação atrial tornou-se mais frequente em monitorizações mais prolongadas, efeito observado mesmo após períodos prolongados de até 30 dias; em média, a taxa de fibrilação atrial nestes pacientes foi de 11,5%; e houve heterogeneidade acentuada entre os estudos, refletindo altas taxas de detecção em estudos pequenos com populações selecionadas de maior risco e taxas menores em estudos grandes com populações não selecionadas. O estudo apresenta algumas fraquezas, discutidas em editorial referente. Foi flagrante a ausência de unidade de critérios de duração dos episódios para caracterização da arritmia entre os estudos; a maioria dos estudos adotou o período mínimo de 30 segundos de arritmia para definição de fibrilação atrial – um critérios relativamente arbitrário -, e alguns não reportaram estes critérios. Além disso, não houve seguimento para averiguar o risco de recorrência de AVC, nem informações sobre a indicação de anticoagulação após o exame.

O estudo aponta para a necessidade de estudos prospectivos com critérios uniformizados e seguimento de longo prazo para recorrência de AVC. Felizmente, o estudo Cryptogenic Stroke and Underlying Atrial Fibrilation (CRYSTAL-AF), uma coorte de 3 anos se seguimento de pacientes com AVC criptogênico aleatorizada para monitorização prolongada ou seguimento padrão teve seus resultados apresentados em San Diego, 2014. Aguardamos a publicação de seus resultados.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24385275

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O estudo fase 3 “Field Administration of Stroke Therapy – Magnesium (FAST-MAG)”: desfechos primários

(“The Field Administration of Stroke Therapy – Magnesium (FAST-MAG) Phase 3 Trial: Primary Results”)

Jeffrey L SaverMarc EcksteinSamuel StrattonFrank PrattScott HamiltonRobin ConwitDavid LiebeskindPatrick LydenNerses SanossianGene SungIan KramerGary MoreauRobert GoldweberSidney Starkman; the FAST-MAG Investigators and Coordinators

Stroke. 2014; 45: A214

Abstract: Introdução: O magnésio é neuroprotetor em modelos pré-clínicos de AVC e tem mostrado segurança e sinais de potencial eficácia quando administrado precocemente após isquemia cerebral em humanos. O administração tardia limitou ensaios clinicos prévios que testaram neuroprotetores. Realizamos um ensaio clínico aleatorizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado com placebo de fase 3 para testar se a administração paramédica de sulfato de magnésio em até 2 horas após o início dos sintomas melhoraria o desfecho funcional de longo prazo de pacientes com AVC hiperagudo. Métodos: Critérios de inclusão foram: 1) AVC identificado pela escala pré-hospitalar de Los Angeles (Los Angeles Prehospital Stroke Screen, LAPSS), 2) idade de 40 a 95 anos, 3) início do tratamento em até 2 horas do início dos sintomas, 4) défice presente por ≥ 15 minutos. Os sítios do ensaios incluíam 315 ambulâncias, 40 agências de emergência pré-hospitalar, e 60 hospitais de destino em Los Angeles e municípios de Orange, com 2988 paramédicos treinados para os procedimentos do estudo. De janeiro de 2005 a dezembro de 2012, paramédicos em campo administraram uma dose de ataque (4 gramas em 15 minutos) de sulfato de magnésio ou placebo de salina. Após a admissão hospitalar em departamento de emergência, uma infusão de manutenção era realizada: 16 gramas de sulfato de magnésio em 24 horas. O desfecho primário foi a pontuação na escala de Rankin modificada em 90 dias. Resultados: Entre 1700 pacientes recrutados, a idade média foi de 69 anos (desvio padrão 13,6), 42,7% eram mulheres, a gravidade mediana na escala motora de Los Angeles foi de 4.0, e a mediana precoce pós-tratamento na admissão no departamento de emergência foi de 9.0. O diagnóstico final foi de AVC isquêmico em 73,0%, AVC hemorrágico em 23,2%, e simulador de AVC em 3,8%. A mediana do período entre última vez bem e início da infusão do estudo foi de 48 minutos (intervalo interquartil 37-68). A proporção de pacientes que receberam a infusão de estudo dentro da primeira hora foi de 74,1%. Conclusão: A administração pré-hospitalar de agentes neuroprotetores pode ser realizada em grandes ensaios clínicos de fase 3 em AVC agudo, permitindo o início precoce da droga e tratamento na primeira hora “de ouro” em três quartos dos pacientes. O cegamento do estudo será quebrado no outono (primavera no Hemisfério Sul) e a primeira apresentação pública dos resultados de eficácia será feita no congresso de San Diego (International Stroke Conference).

Comentário: De fato, os resultados de eficácia foram apresentados no International Stroke Conference 2014 em San Diego em fevereiro, e não houve diferença entre os grupos no desfecho primário. Entretanto, este ensaio de neuroproteção no AVC agudo – longe de ser apenas mais um ensaio negativo em neuroproteção – traz uma novidade crucial: ele fornece e prova ser factível o que provavelmente será um dos motes de ensaios clínicos em AVC agudo, especialmente em neuroproteção – o foco no atendimento pré-hospitalar, quando a oportunidade de salvamento de tecido cerebral em dano cerebrovascular ativo parece mais atraente. A trombólise intravenosa também já se mostrou viável em unidades de AVC móvel. Os primeiros minutos após o início dos sintomas são o momento em que o dano cerebrovascular está mais sucetível de reversão, e no entanto este palco hoje está restrito a suporte e referenciamento. É possível que o futuro da abordagem do AVC agudo desloque cada vez mais medidas terapêuticas de menor complexidade para o ambiente paramédico pré-hospitalar. Este ensaio demonstra que passos nesta direção são factíveis.

Link: http://stroke.ahajournals.org/content/45/Suppl_1/A214.abstract?sid=47604b5c-9e56-4261-add7-35f66d45d566

Trombólise para AVC isquêmico associado com endocardite infecciosa: resultados do Nationwide Inpatient Sample

(“Thrombolysis for ischemic stroke associated with infective endocarditis: results from the Nationwide Inpatient Sample”)

Asaithambi GAdil MMQureshi AI

Stroke. 2013 Oct;44(10):2917-9

Abstract: Introdução e Objetivo: Eventos isquêmicos cerebrais são altamente prevalentes e associados com taxas elevadas de morte e incapacidade em pacientes com endocardite infecciosa (EI). Entretanto, o papel da trombólise intravenosa (TIV) nestes pacientes permanece não esclarecido. Procuramos determinar as taxas e desfechos de pacientes com acidente vascular cerebral e EI tratados com TIV. Métodos: Determinamos as taxas de hemorragia pós-trombólise e de desfecho favorável em pacientes com acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico associado a EI. Os pacientes foram identificados pelos dados da amostra Nationwide Inpatient Sample de 2002 a 2010. Comparamos as taxas de diversos desfechos com aqueles de pacientes sem EI tratados com TIV. Resultados: Houve 222 pacientes (idade média 59±18 anos; 46% mulheres) tratados com trombólise intravenosa para AVC agudo associado com EI e 134.048 pacientes (idade média 69±15 anos; 49% mulheres) tratados para AVC sem EI. A taxa de hemorragia intracraniana foi significativamente maior em pacientes com EI comparados com aqueles sem EI (20% versus 6,5%; P=0,0006). Houve uma taxa significativamente menor de desfecho favorável no grupo com EI (10% versus 37%; P=0,001). Conclusões: Taxas elevadas de hemorragia intracraniana e baixas taxas de desfecho favorável demandam cuidados em usar TIV para pacientes com AVC associado a EI.

Comentário: O acidente vascular cerebral é uma complicação potencialmente devastadora da endocardite infecciosa. Por outro lado, a trombólise intravenosa com ativador de plasminogênio tecidual é a única com alta evidência de benefício clínico. Infelizmente, estes dois se combinam a um terceiro fator: a trombólise intravenosa foi insegura no maior estudo observacional sobre o assunto. Neste estudo de coorte retrospectiva com base no maior registro hospitalar de internações dos Estados Unidos, pacientes com endocardite infecciosa tiveram maior chance de hemorragia intracraniana sintomática e de mau desfecho funcional, mesmo após ajuste para fatores de confusão. A razão de chances ajustada para hemorragia sintomática foi de 5 (intervalo de confiança de 95%: 2-12; P=0,0004), com alarmantes 20% de hemorragias.

Para a prática clínica, o estudo já traz informações suficientes para se considerar fortemente contra-indicar a trombólise intravenosa em pacientes com endocardite infecciosa. Do ponto de vista científico, uma pergunta, porém, resta no ar: e se comparássemos não pacientes que receberam trombólise com e sem endocardite, mas sim pacientes com endocardite que receberam com aqueles que não receberam tratamento. Esta análise contrafactual não foi abordada neste estudo, e seria tema para um outro interessante estudo confirmatório.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23943218

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Suplementação de vitamina B, níveis de homocisteína e o risco de doença cerebrovascular: uma meta-análise

(“Vitamin B supplementation, homocysteine levels, and the risk of cerebrovascular disease: a meta-analysis”)

Ji YTan SXu YChandra AShi CSong BQin JGao Y

Neurology. 2013 Oct 8;81(15):1298-307

Abstract: Objetivo: Realizar metanálise sobre o efeito da redução do nível de homocisteína por suplementação de vitamina B sobre o risco de doença cerebrovascular. Métodos: Usando ensaios clínicos publicados antes de agosto de 2012 que avaliaram eventos cerebrovasculares, usamos riscos relativos (RR) com intervalos de confiança de 95% (IC 95%) para medir a associação entre suplementação com vitamina B e desfechos usando um modelo de efeitos fixos e testes de qui-quadrado. Incluímos 14 ensaios controlados e aleatorizados com 54.913 participantes nesta análise. Resultados: Observamos redução no número global de eventos cerebrovasculares como resultado da redução do nível de homocisteína após suplementação com vitamina B (RR 0,93; IC 95% 0,86-1,00; P=0,04), mas não na análise de subgrupos entre prevenção primária ou secundária, eventos isquêmicos ou hemorrágicos, ou ocorrência de evento fatal. Houve efeito benéfico de redução de eventos em subgrupos com pelo menos 3 anos de seguimento, e sem história prévia de suplementação de folato em cereais ou insuficiência renal crônica. Alguns ensaios que incluíram pacientes com insuficiência renal crônica descreveram redução da taxa de filtração glomerular com suplementação com vitamina B. Conduzimos análise detalhada de subgrupo para cianocobalamina (vitamina B12), mas não encontramos benefício significativo em relação a dose de vitamina B12 ou ao nível basal de vitamina B12. Análise estratificada considerando pressão arterial e uso basal de medicações mostrou benefícios com pressão sistólico >130 mmHg e menor uso de antiplaquetários. Conclusões: Suplementação com vitamina B para reduzir homocisteinemia reduziu significativamente os eventos cerebrovasculares, especialmente em sujeitos com características particulares e que receberam intervenções apropriadas.

Comentário: O uso de vitamina B para redução de homocisteína sérica – um fator de risco cerebrovascular bem estabelecido – é matéria controversa. Resultados de ensaios clínicos e estudos observacionais apresentam resultados conflitantes, e metanálises anteriores não encontraram sinal claro de benefício. Nesta metanálise atualizada, foram incluídos somente ensaios clínicos aleatorizados e critérios mais rígidos de inclusão foram estabelecidos para obter uma amostra de estudos de alta qualidade. O resultado foi uma amostra de pacientes mais idosa e com doença cardiovascular de base frequente; todos os estudos incluídos eram duplo-cego, e a maioria tinha ocultação de alocação de tratamento adequada. O uso de vitamina B representou uma redução absoluta de risco de AVC de 0,33%, isto é, um número necessário para tratar de 303 pacientes (o tempo de seguimento variou de 2 a 7 anos). Apesar da significância estatística do estudo, a significância clínica e, especialmente, para saúde pública, merece reflexão. Como os próprios autores argumentam na sua discussão dos resultados, é provável que a importância do efeito da reposição varie em termos da presença do tempo de seguimento, do estado basal de reservas e da absorção de vitamina B, da presença de doença renal crônica e hipertensão e do uso de outras medicações para doença cardiovascular. Isto permanece entretanto como conjectura, já que a análise de subgrupos desta metanálise não teve conclusões definitivas. No momento, a recomendação de diretrizes de prevenção primária e secundária não recomendam o uso de vitamina B para redução de homocisteína; isso pode mudar nas próximas versões das diretrizes. Cabe resolver em que pacientes específicos a intervenção teria efeitos ótimos.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24049135

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Fator estimulador de colônias granulocítica em pacientes com AVC isquêmico agudo: resultados do estudo AX200 para AVC Isquêmico

(“Granulocyte colony-stimulating factor in patients with acute ischemic stroke: results of the AX200 for Ischemic Stroke trial”)

Ringelstein EBThijs VNorrving BChamorro AAichner FGrond MSaver JLaage RSchneider ARathgeb FVogt GCharissé GFiebach JBSchwab S,Schäbitz WRKollmar RFisher MBrozman MSkoloudik DGruber FSerena Leal JVeltkamp RKöhrmann MBerrouschot JAXIS 2 Investigators

Stroke. 2013 Oct;44(10):2681-7

Abstract: Introdução e Objetivos: O fator estimulador de colônia granulocítica (granulocyte colony-stimulationg factor, G-CSF; AX200; Filgrastim) é um candidato farmacológico para o acidente vascular cerebral (AVC) com excelente evidência pré-clínica para eficácia. Um estudo prévio de fase IIa de escalonamento de dose sugeriu potencial eficácia em humanos. Este ensaio de grande escala de fase IIb foi desenhado para detectar eficácia clínica em pacientes com AVC isquêmico agudo. Métodos: G-CSF (135 µg/kg de peso corporal intravenosopor 72 horas) foi testado contra placebo em 328 pacientes em um estudo multinacional, aleatorizado e controlado por placebo (NCT00927836; http://www.clinicaltrial.gov). Principais critérios de inclusão foram: janela terapêutica ≤9 horas de início do AVC; localização do infarto no território da artéria cerebral média, pontuação de base na escala National Institutes of Health and Stroke Scale (NIHSS) de 6 a 22, e tamanho da lesão em sequência de difusão ≥15 mL. Desfechos primário e secundário foram a escala de Rankin modificada e a pontuação na escala NIHSS após 90 dias, respectivamente. Dados foram analisados usando um modelo pré-especificado que ajustou para idade, pontuação na escala NIHSS de base, e volume do infarto inicial na sequência de difusão. Resultados: O tratamento com G-CSF falhou em atingir os desfechos primário e secundário do ensaio. Em desfechos adicionais como mortalidade, índice de Barthel, ou tamanho da lesão após 30 dias, G-CSF também não mostrou eficácia. Houve, entretanto, uma tendência de menor crescimento do infarto no grupo que recebeu G-CSF. G-CSF mostrou os perfis farmacinético e farmacodinâmica esperados, com um forte aumento em leucócitos e monócitos. Em paralelo, o perfil citocinético mostrou um decréscimo significativo de interleucina 1. Conclusões: G-CSF, um novo e promissor candidato farmacológico com um histórico pré-clínico e clínico abrangente, não demonstrou nenhum benefício significativo tanto para o desfecho clínico quanto para biomarcadores.

Comentário: Mais um ensaio clínico negativo de neuroproteção para o AVC isquêmico? Parece monótono repetir este carma. O fator G-CSF falhou em beneficiar pacientes quando aplicado em até 9 horas do início dos sintomas. Em média, os pacientes foram tratados em 6,8-6,9 horas após o início dos sintomas. A fim de ilustrar os achados deste ensaio, cabe citar um trecho de uma artigo de revisão publicado neste mesmo número da revista Stroke por Tymianski: “O benefício terapêutico de estratégias de recanalização ou por neuroprotetores podem ser obtidas somente se o tratamento for administrado antes que o dano isquêmico esteja completo”. Embora para terapias de recanalização este conceito parece ter sido aplicado, com uso de critérios estritos iniciais de janela terapêutica e somente depois com exploração de janelas mais tardias em subgrupos específicos, em ensaios de neuroproteção as primeiras abordagens parecem não considerar o tempo como um fator crucial. Tudo leva a crer que seja mais provável que o G-CSF seja benéfico para pacientes com AVC nos seus primeiros minutos do que após as primeiras horas; entretanto, isso não podemos verificar pelos resultados deste estudo, que teve uma janela tardia. Como observou Saver em sua Feinberg Lecture (Saver JL. The 2012 Feinberg Lecure: Treatment Swift and Treatment Sure. Stroke. 2013;44:270-277.), é possível que a terapia neuroprotetora – pela sua grande segurança – possa pertencer melhor ao período pré-hospitar, quando poderia ser aplicada e incrementar a resistência do cérebro isquêmico, até que a terapêutica definitiva – isto é, a recanalização arterial – seja alcançada nos ambiente hospitalar.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23963331

Uma comparação caso-controle de desfechos de trombólise entre AVC isquêmicos ao despertar e com tempo de início dos sintomas conhecido

(“A case-controlled comparison of thrombolysis outcomes between wake-up and known time of onset ischemic stroke patients”)

Manawadu DBodla SJarosz JKeep JKalra L

Stroke. 2013 Aug;44(8):2226-31

Abstract: Introdução e Objetivo: Pacientes com AVC ao despertar não são trombolisados mesmo quando preenchem critérios para tratamento. Nós supusemos que pacientes com AVC ao despertar com nenhum ou restritos sinais precoces de isquemia em imagem de crânio tem desfechos comparáveis ao daqueles de pacientes com início determinado dos sintomas. Métodos: Uma amostragem consecutiva de um registro prospectivo de pacientes com AVC entre janeiro de 2009 e dezembro de 2010 identificou 394 pacientes trombolisados que preenchessem critérios de inclusão pré-definidos, 326 com início dos sintomas entre 0 e 4,5 horas (grupo de referência) e 68 com AVC ao despertar. Os critérios de inclusão foram: última vez visto bem há <12 horas ou >4,5 horas (AVC ao despertar) ou apresentação <4,5 horas (grupo de referência), pontuação NIHSS ≥5, e nenhum ou restritos sinais precoces de isquemia na imagem de admissão. O desfecho primário foi pontuação de 0 a 2 na escala de Rankin modificada 90 dias após o AVC, medida por avaliador treinado, cego para o grupo do paciente. Outros desfechos foram transformação hemorrágica sintomática, escala de Rankin modificada de 0 a 1, e mortalidade em 90 dias. Resultados: Os grupos foram comparáveis em idade média (72,8 vs. 73,9; P=0,58) e em mediana de NIHSS (13 vs. 12; p=0,34). As proporções de pacientes com escala modificada de Rankin de 0 a 2 (38% vs. 37%; P=0,89) e de 0 a 1 (24% vs. 16%; P=0,18) em 90 dias, qualquer hemorragia intracraniana (20% vs 22%; P=0,42) e hemorragia intracerebral sintomática (3,4% vs. 2,9%: P=0,10) foram comparáveis após o ajuste para idade, gravidade do AVC e anormalidades de imagem. Apenas 9/394 (2%) pacientes foram perdidos no seguimento. Conclusões: A trombólise em pacientes com AVC ao despertar selecionados é viável, e seus desfechos são comparáveis aos daqueles trombolisados em 0 a 4,5 horas.

Comentário: Um parâmetro clínico definidor em pacientes com AVC isquêmico agudo é o horário de início dos sintomas. Os protocolos para trombólise intravenosa nesses pacientes são unânimes em estabelecerem a necessidade de um horário de início dos sintomas claramente determinado. Entretanto, aqueles que praticam neurologia vascular de urgências se deparam frequentemente, angustiados, com o paciente com um défice neurológico significativo, uma tomografia de crânio sem sinal extenso de isquemia, porém que já despertaram com o défice. Este trabalho traz alguma tranquilidade para os praticantes de urgências neurológicas vasculares. Aqui, a trombólise em pacientes com AVC ao despertar (atenção para o fato de que foram incluídos pacientes que foram vistos bem pela última vez há menos de 12 horas), pontuação na escala NIHSS maior que ou igual a 5 e tomografia de crânio com sinal precoce de isquemia em menos de um terço da artéria cerebral média teve desfechos não diferentes daqueles de pacientes tratados em até 4,5 horas do início dos sintomas. Os resultados devem, porém, ser vistos dentro das limitações de seu desenho retrospectivo de caso-controle e de sua pequena amostra. Estudos maiores, preferencialmente prospectivos, podem endereçar esta questão de modo a mudar a conduta padrão, e aumentar o número de pacientes tratados para o AVC isquêmico agudo.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23723307

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Um índice para identificar forâmen oval patente associado a AVC versus incidental em AVC’s criptogênicos

(“An index to identify stroke-related vs incidental patent foramen ovale in cryptogenic stroke”)

Kent DMRuthazer RWeimar CMas JLSerena JHomma SDi Angelantonio EDi Tullio MRLutz JSElkind MSGriffith JJaigobin CMattle HPMichel P,Mono MLNedeltchev KPapetti FThaler DE

Neurology. 2013 Aug 13;81(7):619-625

Abstract: Objetivo: Nós almejamos criar um índice para estratificar pacientes com AVC criptogênico com forame oval patente (FOP) pela sua probabilidade de que o AVC tivesse sido relacionado ao seu FOP. Métodos: A partir de dados de outros 12 estudos, nós usamos modelos lineares mistos generalizados para prever a presença de FOP em pacientes com AVC criptogênico, e para derivar um índice simples para estratificar pacientes com AVC criptogênico. Nós estimamos a fração atribuível ao FOP e a taxa de recorrência de AVC ou ataque isquêmico transitório nos estratos específicos definidos pelo índice. Resultados: As variáveis associadas com FOP em pacientes com AVC criptogênico foram idade jovem, a presença de AVC cortical em neuroimagem, e a ausência dos seguintes fatores de risco: diabetes, hipertensão, tabagismo e AVC ou ataque isquêmico transitório prévio. O escore Risk of Paradoxical Embolism de 10 pontos é calculados a partir destas variáveis, de modo que pacientes mais jovens com AVC cortical e sem fatores de risco vasculares tem escores maiores. A prevalência de FOP aumentou de 23% (IC 95%: 19%-26%) naqueles com escore de 0 a 3 pontos para 73% (IC 95%: 66%-79%) naqueles com 9 a 10 pontos, o que correspondeu a uma estimativa de fração atribuível de aproximadamente 0 e 90%. Estimadores de Kaplan-Meier de risco de AVC ou AIT em 2 anos decresceram de 20% (IC 95%: 12-28%) no estrato de escores menores para 2% (IC 95%: 0-4%) no estrato maior. Conclusão: Características clínicas distinguem pacientes com AVC criptogênico que variam marcadamente em prevalência de FOP, o que reflete variações importantes do ponto de vista clínico na probabilidade de que um FOP descoberto seja provavelmente relacionado ao AVC ou apenas incidental. Pacientes em estratos mais passíveis de terem FOP relacionado a AVC tem menor risco de recorrência.

Comentário: O forame oval patente (FOP) sempre apresentou um desafio para o neurologista. Ao mesmo tempo, uma potencial fonte de embolia paradoxal, uma anormalidade prevalente na população geral e muitas vezes o único achado de uma propedêutica extensa em pacientes com AVC criptogênico, o FOP representa dois papéis até hoje quase indistinguíveis: o de causa do AVC e de figurante inocente. Este talvez tenha sido um dos motivos por que os ensaios clínicos que testaram o fechamento do FOP contra terapia antitrombótica padrão falharam; nestes ensaios, grande parte das isquemias recorrentes após o fechamento tiveram outras causas que não embolia paradoxal, tais como fibrilação atrial e aterosclerose. Ensaios clínicos futuros nesse tema talvez tenham mais sucesso se forem capazes de selecionar pacientes que de fato têm no FOP a causa do AVC. Identificar estes pacientes foi o objetivo desta metanálise, que englobou dados dos principais estudos observacionais e ensaios clínicos na área. O estudo elaborou um escore simples, envolvendo idade e os principais fatores de risco cerebrovasculares. Quanto mais jovem e menor o número de fatores de risco, maior o risco atribuível do FOP, com uma área sob a curva de 0,68. O escore poderá ser útil em ensaios clínicos sobre FOP, se puder ser validade em outras populações. Cabe observar um aspecto metodológico desta metanálise, que foi o uso de uma ferramenta nova e promissora em pesquisa clínica: a teoria Bayesiana. Bayes, um pastor presbiteriano do século XVIII, elaborou um teorema que permite que, em certas condições, transitemos livremente entre probabilidades condicionais inversas. Isto é, permite que transitemos entre a probabilidade de A tendo em vista B para a probabilidade de B tendo em vista A, e vice-versa. A princípio pouco valorizada – por séculos! – este teorema tem servido de base para desenvolvimentos inovadores em pesquisa clínica. Foi essa inversão que permitiu aos autores afirmarem, a partir da chance de FOP entre subgrupos especiais de pacientes com AVC, a chance de AVC em subgrupos especiais de pacientes com FOP, por exemplo.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23864310

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Prevalência e mecanismos de siderose superficial cortical em angiopatia amiloide cerebral

(“Prevalence and mechanisms of cortical superficial siderosis in cerebral amyloid angiopathy”)

Charidimou AJäger RHFox ZPeeters AVandermeeren YLaloux PBaron JCWerring DJ

Neurology. 2013 Aug 13;81(7):626-632

Abstract: Objetivo: Nós investigamos a prevalência e as associações clínico-radiológicas da siderose cortical superficial (SCS) em pacientes com angiopatia amiloide cerebral (AAC), comparadas com pacientes com hemorragia intracerebral (HIC) não atribuída à AAC. Métodos: Nós conduzimos um estudo de coorte retrospectivo, multicêntrico de 120 pacientes com AAC provável e 2 grupos de comparação: 67 pacientes com HIC única ou mista (profunda e lobar) e 22 pacientes com hemorragias exclusivamente profundas. Nós mensuramos o grau de SCC, HIC, alterações de substância branca e micro-hemorragias cerebrais. Resultados: SCC foi detectada em 48 de 120 (40%; IC 95%: 31,2%-49,3%) pacientes com AAC provável, 10 de 67 (14,9%; IC 95%: 7,4-25,7%) com HIC lobar única ou hemorragias mistas, e em 1 de 22 (4,6%; IC 95%: 0,1-22,8%) pacientes com hemorragias profundas exclusivas (P<0,001 para tendência). SCC disseminada esteve presente em 29 de 120 pacientes (24%; IC 95%: 16,8-32,8%) com AAC provável, mas em nenhum dos outros pacientes com HIC (P<0,001). Em casos de AAC provável, idade (RC: 1,09; IC 95%: 1,03-1,15; P=0,002), HIC lobar crônica (RC: 3,94; IC 95%: 1,54-10,08; P=0,004) e história de sintomas neurológicos focais transitórios (RC: 11,08; IC 95% 3,49-35,19; P<0,001) estiveram independentemente associados com SCC. Entretanto, SCC ocorreu em 17 de 48 pacientes com ACC provável (35,4%; IC 95%: 22,2-50,5%) sem hemorragia lobar crônica. Conclusão: SCC (particularmente se disseminada) é uma característica comum da AAC. Hemorragia lobar crônica é um fator de risco independente para SCC, porém a direção causal e os mecanismos de associação são incertos. Hemorragia no espaço subaracnóideo, independentemente de hemorragia lobar crônica, pode também contribuir para SCC na AAC. Sintomas neurológicos focais transitórios são o marcador clínico mais forte de SCC.

Comentário: Este estudo é o primeiro a estudar sistematicamente a presença de siderose cortical superficial (SSC) em pacientes com angiopatia amilóide cerebral, e a estudar a relação da SSC com outros marcadores de doença cerebral de pequenos vasos. A SSC se caracteriza pela presença de depósito hemorrágico crônico na camada superficial do córtex ou no espaço subaracnóide da convexidade cerebral, e é identificada pela ressonância magnética, na sequência T2*, pela presença de hipointensidade no sulco cortical cerebral, sem hiperintensidade correspondente nas sequências de T1 e FLAIR. O principal resultado do estudo foi a maior prevalência da SCC em pacientes com angiopatia amilóide provável (segundo os critérios de Boston), quando comparada com pacientes com angiopatia amilóide possível, hemorragia subcortical hipertensiva ou de padrão misto. O estudo traz a SCC para a constelação de fenótipos da doença de pequenos vasos cerebrais. A SCC esta fortemente associada à angiopatia amilóide cerebral. Cabe ressaltar a característica clínica marcante da SCC neste estudo: a SCC esteve associada a episódios de sintomas neurológicos transitórios, que em outro perfil de pacientes poderiam passar como ataques isquêmicos transitórios, mas aqui podem ser um prenúncio de uma hemorragia intraparenquimatosa lobar

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23864315

 

A partir de hoje, inauguramos videoaulas referentes a alguns dos artigos que comentamos textualmente. Começaremos com um artigo que publicamos sobre AVCi de mesencéfalo causando ptose unilateral e paralisia do olhar vertical (https://neuropolaca.wordpress.com/2013/07/20/divulgacao-de-artigo-dos-santos-et-al-2013/).

O vídeo pode ser visto no link http://www.youtube.com/watch?v=-rO86dAmNIw

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Após muita insistência, conseguimos publicar um belo relato de caso na Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, a segunda melhor revista em Neurologia do Reino Unido (atrás apenas da Brain). Trata-se de um AVCi mesencefálico com ptose unilateral e paralisia do olhar vertical, além de hemiparesia contralateral, de causa cardioembólica visto por mim nas Neuropolacas da vida. O caso é a primeira descrição desta combinação de sintomas na literatura médica, e nós aproveitamos também para fazer uma curta revisão sobre controle supranuclear do movimento ocular e os principais núcleos mesencefálicos associados. Tem uma bela figura esquemática (que me custou muitas horas para construir…) para ilustrar o caso.

A revista permitiu que eu compartilhe o artigo na versão pré-impressão sem restrições. Ele pode ser baixado aqui: JNNP Draft 16-06-13. Para quem quiser o PDF original, favor, avise-me.