Posts com Tag ‘Doença de Parkinson’

Duzentos anos desde o ensaio de James Parkinson sobre Paralisia Agitante – Nós fizemos progresso? Ideias referentes ao curso sobre os 200 anos de James Parkinson ocorrido no mês de março de 2017, em Londres 

(“Two hundred years since James Parkinson’s essay on the shaking palsy – Have we made progress? Insights from the James Parkinson’s 200 years course held in London, March 2017”)

Chaudhuri KRJenner P

Mov Disord. 2017 Sep;32(9):1311-1315

Passado, presente e futuro da doença de Parkinson: Um ensaio especial no aniversário de 200 anos da Paralisia Agitante

(“Past, present, and future of Parkinson’s disease: A special essay on the 200th Anniversary of the Shaking Palsy”)

Obeso JAStamelou MGoetz CGPoewe WLang AEWeintraub DBurn DHalliday GMBezard EPrzedborski SLehericy SBrooks DJRothwell JCHallett MDeLong MRMarras CTanner CMRoss GWLangston JWKlein CBonifati VJankovic JLozano AMDeuschl GBergman HTolosa ERodriguez-Violante MFahn SPostuma RBBerg DMarek KStandaert DGSurmeier DJOlanow CWKordower JHCalabresi PSchapira AHVStoessl AJ

Mov Disord. 2017 Sep;32(9):1264-1310

Comentário: Esse é o tipo de evento que eu daria uma unha do mindinho para estar presente. Em março deste ano, todas as grandes autoridades no mundo da doença de Parkinson se reuniram em Londres, lar de James Parkinson no passado, para discutir os avanços acumulados no entendimento desta doença. Sinceramente, todos que se interessam por DP devem ler estes artigos.

O primeiro mostra os hot topics e os prováveis novos caminhos de novos estudo curto e médio prazo da investigação da DP. Particularmente, fiquei chateado pela baixa abordagem sobre discinesias e fenótipos motores na DP, temas de meu atual interesse. Porém, muitos dos palestrantes falaram sobre biomarcadores e medicina personalizada no tratamento da doença, o que também estudo com viva atenção. Não é exatamente uma revisão, mas uma espécie de reportagem sobre o evento. Bem legal de ler.

Já o segundo artigo é uma revisão de quase 50 páginas, que tenta abranger todos os aspectos da DP: históricos, fisiopatologia, diagnóstico e tratamento. Tudo o que há de útil sobre DP foi citado neste fantástico texto. Cansativo, porém valioso.

Link Artigo 1: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28799259

Link Artigo 2: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28887905

Anúncios

O impacto dos exercícios mente-corpo Tai Chi e Qigong na função motora e não-motora e na qualidade de vida em doença de Parkinson: Uma revisão sistemática e meta-análise 

(“The impact of Tai Chi and Qigong mind-body exercises on motor and non-motor function and quality of life in Parkinson’s disease: A systematic review and meta-analysis”)

Song RGrabowska WPark MOsypiuk KVergara-Diaz GPBonato PHausdorff JMFox MSudarsky LRMacklin EWayne PM

Parkinsonism Relat Disord. 2017 Aug;41:3-13

Comentário: Cada vez mais os estudos de intervenção não-farmacológicos em doença de Parkinson (DP) estão ganhando espaço, principalmente pela diversidade de modalidades (fisioterapia, dança, musculação, tai chi, artes marciais etc.), pelo baixo custo e baixo risco de efeitos adversos em comparação às medicações e pelo efeito de prazer subjetivo inerente a estas atividades. Contudo, as altas taxas de desistência e relativa escassez de profissionais aptos para este treinamento limitam estas abordagens.

O presente estudo foca sua atenção em uma das modalidades mais bem documentadas no tratamento da DP: o Tai Chi, em associação com a prática do Qigong (ou Chi Kung, um conjunto de intervenções que envolvem treino de respiração e imposição de mãos). Através de uma revisão sistemática com meta-análise dos estudos clínicos prévios, os autores tentam definir o real efeito global desta intervenção em sintomas motores e não-motores. Envolvendo 15 ensaios clínicos randomizados e controlados, os autores mostraram que as evidências embasam um efeito positivo do Tai Chi + Qigong na UPDRS parte motora, em equilíbrio (avaliado principalmente pela escala de Berg) e na redução do número de quedas. A análise de sintomas não-motoras mostrou claramente melhora na qualidade de vida.

É importante se ressaltar que estes achados são bem semelhantes aos vistos em estudos análogos com dança, fisioterapia e outras atividades físicas, sugerindo que todas estas intervenções sejam semelhantes em eficácia na DP. Também devemos comentar que existem poucos estudos na área, que as amostras de participantes é pequena, e que a análise de qualidade mostrou falhas graves na descrição/realização de etapas importantes dos ensaios, como processos de randomização e cegamento dos grupos.

Trata-se de um estudo de leitura obrigatória para pessoas que lidam com DP.

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28602515

O que um neurologista deveria saber sobre depressão na doença de Parkinson

(“What a neurologist should know about depression in Parkinson’s disease”)

Timmer MHMvan Beek MHCTBloem BREsselink RAJ

Pract Neurol. 2017 Oct;17(5):359-368

Comentário: Conforme comentado pelos próprios autores, a depressão na doença de Parkinson (DP) é um evento muito frequente, afetando em média 20% de todos os pacientes. Como é rotineiro na Practical Neurology, esta revisão de depressão na DP visa os aspectos práticos mais importantes para o neurologista. Mesmo que, idealmente, a depressão devesse ser tratada por psiquiatra, sabemos que o paciente com DP tem características particulares, que às vezes não são consideradas pelos psiquiatras. Por isso, é importante que o neurologista saiba conduzir esta condição. Eis os pontos mais críticos da revisão:

1) Depressão na DP pode ter algumas características diferentes da depressão na população geral. Como exemplo, pacientes com DP tem menor risco de suicídio;

2) Diferenciar apatia na DP (perda de motivação nas atividades) e anedonia (perda de prazer nas atividades) pode ser difícil. A anedonia está mais associada à depressão;

3) Sintomas psicóticos, principalmente delírios, estão mais associados a distúrbios cognitivos da DP do que a quadros depressivos graves;

4) Pacientes com DP podem experimentar sintomas depressivos apenas nos momentos de menor efeito da terapia dopaminérgica (“OFF“). Nestes pacientes, o tratamento deve priorizar otimização da terapia dopaminérgica (levodopa, agonista dopaminérgico);

5) As evidências mostram que, nos casos mais graves de depressão, os antidepressivos mais eficazes são os tricíclicos (principalmente desipramina e nortriptilina) e os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (principalmente citalopram e paroxetina), em combinação com terapia cognitivo-comportamental. Em casos mais leves, sugere-se a terapia cognitivo-comportamental. Em casos refratários, a eletroconvulsoterapia é uma opção;

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28739866

 

Manejo de secreções orais em doenças neurológicas

(“Management of oral secretions in neurological disease”)

McGeachan AJ, Mcdermott CJ

Pract Neurol. 2017 Apr;17(2):96-103

Comentário: Este é um tema em que não se vê revisão todos os dias. Como já se sabe, várias doenças neurológicas podem causar alterações no controle dos processos de produção e depuração da saliva oral, causando um excesso patológico de saliva (também chamada de sialorreia) ou a produção de uma saliva seca e muito espessa. Ambas as situações podem ser prejudiciais aos pacientes, como surgimento de doenças bucais, alterações cutâneas próximas à boca, problemas no sono, e sem contar o impacto social da condição. Dentre as doenças neurológicas, pacientes com condições neurodegenerativas como a esclerose lateral amiotrófica e a doença de Parkinson são especialmente acometidos por sialorreia. Contudo, indivíduos que tiveram acidentes vasculares cerebrais e paralisia cerebral também sofrem com o problema.

Uma das coisas mais legais do artigo é esta tabela:

Dividindo as possibilidades de tratamento de sialorreia em 5 categorias, as três primeiras são mais viáveis. Dentre as medidas não-farmacológicas, os autores sugerem terapia fonoaudiológica específica (reabilitação oral), próteses orais para fechamento da boca, colares cervicais que posicionem a cabeça para trás (indicados principalmente em pessoas com postura de flexão cervical), além de aparelhos de sucção de secreção portáteis.

Dentre as medicações, os anticolinérgicos são as principais opções. As evidências sobre sua eficácia são muito fracas, e aparentemente não há uma medicação que se sobreponha às outras. O artigos sugere adesivo transdérmico de hioscina, solução oral de glicopirrônio, colírio de atropina sublingual e a boa e velha amitriptilina. Devemos lembrar dos efeitos colaterais dos anticolinérgicos e de contra-indicações.

Outra opção que tem ganhado atenção é a aplicação de toxina botulínica (TxB) nas glândulas submandibulares e parótidas, com resultados interessantes e efeitos que podem durar de 3 a 6 meses. É importante lembrar que as glândulas submandibulares devem ser bloqueadas, pois sua produção de saliva é constante durante o dia, enquanto que a das parótidas varia de acordo com estímulos externos olfativos, visuais e gustativos. A disfagia é o efeito colateral mais temido, principalmente em pessoas com doença do neurônio motor. As doses de TxB tipo A (Botox, Xeomin, Prosigne) costumam ser de 100 UI, divididas entre as quatro glândulas. O artigo mostra os pontos de referência para aplicação.

Trata-se de um artigo de leitura obrigatória. Além disso, ele é GRATUITO no link abaixo. Divirtam-se!

Link: http://pn.bmj.com/content/practneurol/17/2/96.full.pdf

Ensaio clínico controlado randomizado, fase II, de um programa de exercícios comunitário e auto-administrado, voltado para pessoas com doença de Parkinson

(“Phase II randomised controlled trial of a 6-month self-managed community exercise programme for people with Parkinson’s disease”)

Collett J, Franssen M, Meaney A, Wade D, Izadi H, Tims M, Winward C, Bogdanovic M, Farmer A, Dawes H

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017 Mar;88(3):204-211

Comentário: Pacientes com doença de Parkinson (DP) do Reino Unido foram aleatoriamente alocados em dois grupos: exercício físico (aeróbico + resistido) em um centro comunitário (grupo intervenção) vs. escrita à mão em casa (grupo controle). Ambas as atividades foram realizadas 2 vezes por semana, em sessões de 60 minutos, durante 6 meses. Ambos os grupos foram seguidos e avaliados até 12 meses do início das respectivas atividades.

Os desfechos avaliados foram: desempenho motor (teste de caminhada de 2 minutos, timed up and go, peg test), aptidão física (aeróbica e força muscular), qualidade de vida e bem-estar (Euro-QOL e SF-36).

Quanto aos resultados, não são empolgantes: após 6 meses, o único teste que teve alguma melhora foi a pontuação motora da MDS-UPDRS, que melhorou 3 pontos no grupo exercício, em relação ao grupo escrita. Os autores sugerem que o ganho proveniente do programa de exercícios decorra menos do ganho em aptidão física e mais do seu efeito sobre a neuroplasticidade.

O estudo é muito útil por alguns fatores: 1) escassez de estudos sobre programas de exercício físico de longo prazo voltados a pacientes com DP, que sejam viáveis, custo-efetivos e auto-sustentátveis; 2) facilidade de adesão dos participantes ao programa proposto, tanto pelo baixo custo, autonomia, baixa necessidade de supervisão, como pelo rápido, significativo e duradouro impacto (positivo) sobre diversas facetas da DP (mobilidade; sintomas motores; qualidade de vida); 3) baixo risco de eventos adversos que impeçam a continuidade; 4) viabilidade e auto-sustentabilidade do programa proposto; 5) os resultados são generalizáveis para aos demais pacientes com DP.

Na prática, percebemos que o grande problema no oferecimento de atividade física aos pacientes com DP é o acesso aos equipamentos e aos treinadores físicos, pois estas ações se concentram em uma parte da localidade, não acessível homogeneamente a toda população de pacientes de uma cidade. Além disso, os programas de atividade física têm um limite de aceitação de pacientes. Em resumo, uma fração muito pequena de pacientes consegue participar destes programas. Deve-se considerar também que há alta taxa de desistência por parte dos pacientes. Uma estratégia descentralizada de oferta de atividade física aos parkinsonianos, como este artigo sugere, poderia reduzir estes problemas.

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27837101

Como prions: a propagação de proteína tau e da alfa-sinucleína agregada na neurodegeneração

(“Like prions: the propagation of aggregated tau and α-synuclein in neurodegeneration”)

Goedert M, Masuda-Suzukake M, Falcon B

Brain. 2017 Feb;140(Pt 2):266-278

Comentário: Há alguns meses, li o livro de Stanley Pruisiner sobre sua saga na descoberta dos príons, o que lhe permitiu ganhar o prêmio Nobel. Fiquei particularmente impressionado com o rigor analítico deste neurologista/químico e com sua resiliência. Depois de ter dissecado vários mecanismos de como a proteína PrPSc se propaga, este mito se aventurou a dizer, lá na década de 1980, que provavelmente todas as doenças neurodegenerativas guardavam um mecanismo priônico. Obviamente, ele foi ignorado neste ponto.

Contudo, as últimas décadas têm mostrado novidades impressionantes no campo das doenças neurodegenerativas, e uma delas se refere a como estas doenças se disseminam em humanos. Michel Goedert, um dos descobridores do papel da alfa-sinucleína na patogênese da doença de Parkinson (DP), escreve nesta primorosa revisão tudo o que já sabemos sobre a tal “hipótese priônica” de doenças como a doença de Alzheimer, a demência frontotemporal e a própria DP. Segundo esta hipótese, todas as doenças neurodegenerativas causadas por proteínas (proteinopatias) seriam provocadas por proteínas anormais com alta capacidade de agregação, e que são capazes de induzir proteínas normais a se tornarem anormais. Isto explicaria parte dos conhecidos padrões de disseminação de alguma destas doenças.

Outra consequência desta hipótese, potencialmente mais perigosa, é que haveria um certo risco de contágio destas doenças degenerativas para pessoas saudáveis, no caso de contato com tecido nervoso e LCR, como ocorre na doença de Creutzfeldt-Jakob. Felizmente, todos os estudos epidemiológicos que exploraram esta possibilidade não encontraram qualquer aumento de risco de se desenvolver DP ou Alzheimer por estes mecanismos.

Em relação à revisão em si, confesso que fiquei impressionado com o grau de evidências e dados já descritos, que envolvem:

– Modelos animais de disseminação da agregação proteica anormal, após inoculação de extratos cerebrais com as proteínas envolvidas em animais saudáveis (o que me parece bastante perturbador se transmitir uma proteinopatia…);

– A existência de modelos explicando o processo de liberação e captação sináptica das proteínas anormais agregadas, que torna possível a transmissão interneuronal da alfa-sinucleína e da tau anormal;

– Pesquisas com moléculas potencialmente capazes de bloquear esta transmissão interneuronal de proteínas anormais. Caso funcionem, são terapêuticas promissoras;

Não é um texto muito simples de se ler (como a maioria das revisões da Brain), mas o tema é extremamente atual e promete muito.

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27658420

O Journal Watch da New England Journal of Medicine elegeu os artigos mais relevantes em Neurologia no ano de 2016. Em minha opinião, as escolhas foram realmente muito boas. São eles:

1) Rivastigmina para estabilidade de marcha em paciente com doença de Parkinson (ReSPonD): um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e placebo-controlado

(“Rivastigmine for gait stability in patients with Parkinson’s disease (ReSPonD): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial”)

Henderson EJ, Lord SR, Brodie MA, Gaunt DM, Lawrence AD, Close JC, Whone AL, Ben-Shlomo Y

Lancet Neurol. 2016 Mar;15(3):249-58

Link do Abstract: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26795874

Comentários: http://www.jwatch.org/na40218/2016/01/25/phase-2-trial-rivastigmine-fall-prevention-parkinson

 

2) Institucionalização no estudo “Donepezil and Memantine in Moderate to Severe Alzheimer’s Disease (DOMINO-AD)”: análises secundárias e post hoc

(“Nursing home placement in the Donepezil and Memantine in Moderate to Severe Alzheimer’s Disease (DOMINO-AD) trial: secondary and post-hoc analyses”)

Howard R, McShane R, Lindesay J, Ritchie C, Baldwin A, Barber R, Burns A, Dening T, Findlay D, Holmes C, Jones R, Jones R, McKeith I, Macharouthu A, O’Brien J, Sheehan B, Juszczak E, Katona C, Hills R, Knapp M, Ballard C, Brown RG, Banerjee S, Adams J, Johnson T, Bentham P, Phillips PP

Lancet Neurol. 2015 Dec;14(12):1171-81

Link do Abstract: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26515660

Comentários: http://www.jwatch.org/na39674/2015/12/02/does-stopping-donepezil-alzheimer-disease-increase-nursing

 

3) Trombectomia endovascular no acidente vascular cerebral isquêmico: uma meta-análise

(“Endovascular Thrombectomy for Acute Ischemic Stroke: A Meta-analysis”)

Badhiwala JH, Nassiri F, Alhazzani W, Selim MH, Farrokhyar F, Spears J, Kulkarni AV, Singh S, Alqahtani A, Rochwerg B, Alshahrani M, Murty NK, Alhazzani A, Yarascavitch B, Reddy K, Zaidat OO, Almenawer SA

JAMA. 2015 Nov 3;314(17):1832-43

Link do Abstract: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26529161

Comentários: http://www.jwatch.org/na39505/2015/11/20/meta-analysis-supports-benefit-endovascular-stroke-therapy

 

4) Resultados de longo prazo da colocação de stent versus endarterectomia para estenose da artéria carótida

(“Long-Term Results of Stenting versus Endarterectomy for Carotid-Artery Stenosis”)

Brott TG, Howard G, Roubin GS, Meschia JF, Mackey A, Brooks W, Moore WS, Hill MD, Mantese VA, Clark WM, Timaran CH, Heck D, Leimgruber PP, Sheffet AJ, Howard VJ, Chaturvedi S, Lal BK, Voeks JH, Hobson RW 2nd; CREST Investigators

N Engl J Med. 2016 Mar 17;374(11):1021-31

Link do Abstract: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26890472

Comentários: http://www.jwatch.org/na39505/2015/11/20/meta-analysis-supports-benefit-endovascular-stroke-therapy

 

5) Diretriz baseada em evidências: Tratamento de status epilepticus convulsivo em crianças e adultos – Diretriz da Sociedade Americana de Epilepsia

(“Evidence-Based Guideline: Treatment of Convulsive Status Epilepticus in Children and Adults: Report of the Guideline Committee of the American Epilepsy Society”)

Glauser T, Shinnar S, Gloss D, Alldredge B, Arya R, Bainbridge J, Bare M, Bleck T, Dodson WE, Garrity L, Jagoda A, Lowenstein D, Pellock J, Riviello J, Sloan E, Treiman DM

Epilepsy Curr. 2016 Jan-Feb;16(1):48-61

Link do Abstract: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26890472

Comentários: http://www.jwatch.org/na40616/2016/03/17/treatment-convulsive-status-epilepticus-evidence-based

 

6) Encefalomielite disseminada aguda em 228 pacientes: um estudo retrospectivo e multicêntrico

(“Acute disseminated encephalomyelitis in 228 patients: A retrospective, multicenter US study”)

Koelman DL, Chahin S, Mar SS, Venkatesan A, Hoganson GM, Yeshokumar AK, Barreras P, Majmudar B, Klein JP, Chitnis T, Benkeser DC, Carone M, Mateen FJ

Neurology. 2016 May 31;86(22):2085-93

Link do Abstract: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27164698

Comentários: http://www.jwatch.org/na41499/2016/06/28/what-relapse-risk-acute-disseminated-encephalomyelitis

 

7) Ensaio clínico randomizado de timectomia na miastenia gravis

(“Randomized Trial of Thymectomy in Myasthenia Gravis”)

Wolfe GI, Kaminski HJ, Aban IB, Minisman G, Kuo HC, Marx A, Ströbel P, Mazia C, Oger J, Cea JG, Heckmann JM, Evoli A, Nix W, Ciafaloni E, Antonini G, Witoonpanich R, King JO, Beydoun SR, Chalk CH, Barboi AC, Amato AA, Shaibani AI, Katirji B, Lecky BR, Buckley C, Vincent A, Dias-Tosta E, Yoshikawa H, Waddington-Cruz M, Pulley MT, Rivner MH, Kostera-Pruszczyk A, Pascuzzi RM, Jackson CE, Garcia Ramos GS, Verschuuren JJ, Massey JM, Kissel JT, Werneck LC, Benatar M, Barohn RJ, Tandan R, Mozaffar T, Conwit R, Odenkirchen J, Sonett JR, Jaretzki A 3rd, Newsom-Davis J, Cutter GR; MGTX Study Group

N Engl J Med. 2016 Aug 11;375(6):511-22

Link do Abstract: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27509100

Comentários: http://www.jwatch.org/na41968/2016/08/19/thymectomy-myasthenia-gravis

 

8) Suplementação de cálcio e risco de demência em mulheres com doenças cerebrovasculares

(“Calcium supplementation and risk of dementia in women with cerebrovascular disease”)

Kern J, Kern S, Blennow K, Zetterberg H, Waern M, Guo X, Börjesson-Hanson A, Skoog I, Östling S

Neurology. 2016 Oct 18;87(16):1674-1680

Link do Abstract: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27534711

Comentários: http://www.jwatch.org/na42237/2016/09/13/calcium-supplements-linked-dementia-risk-women-with

Imagem1

Rivastigmina para estabilidade de marcha em pacientes com doença de Parkinson (ReSPonD): um ensaio clínico fase 2 randomizado, duplo-cego e placebo-controlado

(“Rivastigmine for gait stability in patients with Parkinson’s disease (ReSPonD): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial”)

Henderson EJLord SR, Brodie MA, Gaunt DM, Lawrence AD, Close JC, Whone AL, Ben-Shlomo Y

Lancet Neurol. 2016 Mar;15(3):249-58

Comentário: Este ensaio clínico parte de um conceito cada vez mais presente na literatura: as alterações de marcha e equilíbrio na doença de Parkinson (DP) não estão associadas a neurotransmissão dopaminérgica, o que explicaria a carência de efeito da levodopa e agonistas dopaminérgicos nestes sintomas. Até o momento, o principal suposto causador destes sintomas é a perda de neurônios colinérgicos no núcleo tegmentar pedunculopontino. Considerando isso, alguns autores têm descrito possíveis efeitos dos inibidores da acetilcolinesterase sobre quedas e marcha, em analogia com o que já é feito na doença de Alzheimer (reposição colinérgica na perda no núcleo basal de Meynert).

O ensaio clínico em si é muito bem desenhado e descrito, e testou o efeito da rivastigmina sobre desfechos relacionados a marcha (principal – variabilidade do tempo dos passos; secundários – quantidade de quedas, congelamento de marcha e outros aspectos) durante um período de 8 meses. Este pacientes não podiam ter demência, estavam em uma fase moderada da doença (Hoehn & Yahr 2-3) e deviam ter caído pelo menos uma vez no ano anterior.

Os resultados mostraram que o uso de rivastigmina reduziu a variabilidade no tempos dos passos, o que significa uma marcha com passos mais regulares e menos lentificados entre si, o que gera instabilidade. Além disso, reduziu significativamente o número de quedas durante o tempo de estudo – sendo este o desfecho clínico mais importante do estudo, mesmo não tendo sido desenhado para detectar esta diferença. Não houve diferença no congelamento de marcha entre os grupos.

Certamente estes resultados autorizam um ensaio fase 3 para testar com mais propriedade este efeito da rivastigmina. Como já é uma medicação usada em doença de Parkinson (demência), e caso este efeito se confirme, teremos uma nova arma no tratamento dos distúrbios de marcha em pacientes com DP. Ótimo artigo E DE GRAÇA!

Link: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1474-4422(15)00389-0

——————————————————————————————————————————————————————

Imagem2

Tremor ortostático: Achados clínicos, eletrofisiológicos e de tratamento em 184 pacientes

(“Orthostatic tremor: Clinical, electrophysiologic, and treatment findings in 184 patients”)

Hassan A, Ahlskog JE, Matsumoto JY, Milber JM, Bower JH, Wilkinson JR

Neurology. 2016 Feb 2;86(5):458-64

Comentário: O tremor ortostático (TO) é uma condição rara na prático geral e para o especialista em Distúrbios de Movimento e relativamente recente (descrita em 1984). Talvez por isso nosso conhecimento desta doença seja fragmentado e baseado em séries de casos espalhadas pela literatura. A Unidade de Distúrbios de Movimento da Mayo Clinic (Rochester, MN) afirma que tem diagnosticado casos de TO desde 1976 (mesmo antes da descrição inicial), e os autores resolveram compilar todos os casos diagnosticados desde 1976 até hoje, com a finalidade de apresentar melhor os aspectos clínicos do TO.

Foram analisados 184 pacientes, e os principais achados do estudo foram os seguintes:

– TO parece ser mais comum em mulheres (63%), e a idade média de surgimento dos sintomas foi de 60 anos;

– As descrições do tremor podem ir desde a queixa clássica de tremor ou sensação e tremor em membros inferiores, que surge com a posição ortostática e melhora/some ao caminhar, até descrições inespecíficas de desequilíbrio, fraqueza, instabilidade,”perna mole”, rigidez ou dor nas pernas, lembrando em alguns pontos a síndrome das pernas inquietas;

– Quase dois terços dos pacientes apresentam sintomas em membros inferiores e superiores, simultaneamente;

– Cerca de um terço dos pacientes com TO também apresentam outros tipos de tremor, como tremor postural, de intenção e de repouso, o que pode gerar confusão com tremor essencial;

– Quase metade dos pacientes relataram melhora dos sintomas com ingesta de álcool;

– Quedas estão presentes em um quarto dos pacientes;

– Os sintomas pioram ao longo dos anos na quase totalidade dos pacientes (91%), porém não parece que a doença evolua para outras condições neurológicas mais graves;

– Ao exame eletromiográfico, a frequência média dos tremores é de 15.7 Hz, porém variou de 12.5 a 20 Hz (na maioria dos pacientes, variou entre 15 a 16.5 Hz);

– Dentre as várias medicações testadas, a classe mais eficaz foi a dos benzodiazepínicos (principalmente o clonazepam), com alguma resposta em quase 60% dos pacientes. As outras medicações mais eficazes, em ordem decrescente de eficácia, foram: gabapentina, valproato, primidona e propranolol;

Dentre outras coisas, o artigo mostra que o tempo entre início dos sintomas e diagnóstico de TO é longo, provavelmente por ser pouco conhecido e pela natureza discreta dos sintomas. Segundo os autores, devemos desconfiar de TO principalmente pessoas idosas com alterações de marcha não-explicadas por outros fatores, É artigo muito interessante, e essencial para os especialista da área.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26747880

——————————————————————————————————————————————————————

Imagem3

Acurácia do diagnóstico clínico de doença de Parkinson: Uma revisão sistemática e meta-análise

(“Accuracy of clinical diagnosis of Parkinson disease: A systematic review and meta-analysis”)

Rizzo G, Copetti M, Arcuti S, Martino D, Fontana A, Logroscino G

Neurology. 2016 Feb 9;86(6):566-76

Comentário: O diagnóstico de DP é apenas clínico, onde exames de imagem e laboratoriais servem apenas para excluir outras causas. Este diagnóstico clínico tem um marco bem definido: a publicação dos Critérios do Banco de Cérebro de Londres em 1988 (Gibb WR, Lees AJ. The relevance of the Lewy body to the pathogenesis of idiopathic Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51:745–752). Contudo, depois de tantos anos, como será nossa capacidade de diagnosticar esta doença clinicamente? Foi pensando nisso que os autores deste artigo resolveram compilar todos os artigos, nos últimos 28 anos, que avaliaram acurácia, sensibilidade e especificidade do diagnóstico clínico de DP.

Como toda boa revisão sistemática com meta-análise, a metodologia usada é bem complexa, mas resumindo o que foi feito, os autores selecionaram 28 artigos no total. Estes artigos eram diferentes entre si, havendo trabalhos onde o diagnóstico clínico era feito por médicos não-especialistas (generalistas, geriatras, neurologistas gerais) e especialistas em Distúrbios do Movimento, e trabalhos em que o diagnóstico padrão-ouro era a análise neuropatológica ou a avaliação pormenorizada de um especialista. Além disso, havia trabalhos realizados em ambulatórios especializados e outros com pacientes da comunidade. Juntando toda esta complexidade, os resultados mostram:

– Nossa capacidade de diagnosticar DP não tem melhorado significativamente desde 1988;

– No geral, nossa acurácia em diagnosticar DP é próxima de 80%. Isso parece alto, mas não é: isto significa que, de cada 10 pacientes com DP, apenas 8 recebem o devido diagnóstico – os outros dois ficarão com diagnósticos errados por um determinado tempo;

– Na comparação de acurácia diagnóstica de DP entre um médico qualquer e um neurologista especialista em Distúrbios de Movimento, o especialista tem melhores resultados, porém a diferença é pequena (76% x 81%);

– Os principais erros diagnósticos nos estudos baseados em ambulatórios específicos envolvem os parkinsonismos atípicos, e nos estudos baseados em comunidade é o tremor essencial;

– A acurácia se torna ainda pior quando o paciente está nas fases iniciais da doença (valor preditivo positivo < 3 anos de sintomas = 26%; < 5 anos = 53%);

Em minha opinião, esta análise mostra que nosso modelo de diagnóstico clínico de DP já deu o que tinha que dá. Se em quase 30 anos não melhoramos nossa capacidade clínica de dar diagnósticos precisos da doença, isso significa que outros biomarcadores serão essenciais para a melhora da acurácia diagnóstica. Quando falo “outros biomarcadores”, refiro-me a marcadores de imagem, bioquímicos, genéticos e patológicos.

Atualmente, os biomarcadores que temos não dão conta do recado – a acurácia do diagnóstico clínico ainda é superior. Porém, talvez ao combinar critérios clínicos com outros biomarcadores, consigamos chegar a uma acurácia próxima de 90-95%, o que já seria muito bom.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26764028

——————————————————————————————————————————————————————

Imagem4

Estudo prospectivo do urato plasmático e o risco de doença de Parkinson em homens e mulheres

(“Prospective study of plasma urate and risk of Parkinson disease in men and women”)

Gao X, O’Reilly ÉJ, Schwarzschild MA, Ascherio A

Neurology. 2016 Feb 9;86(6):520-6

Comentário: Como comentamos no artigo acima, precisamos urgentemente de bons marcadores para DP. Nos últimos anos, o urato/ácido úrico tem chamado a atenção como possível marcador desta doença, já que pessoas com níveis alto de urato (> 6mg/dia) apresentam uma chance reduzida de desenvolver DP em relação às pessoas com urato baixo. Contudo, parece que isto só serve quando analisamos homens. Sobre o porquê o urato reduziria risco de DP ainda é uma incógnita, mas alguns sugerem que seja pela sua capacidade antioxidante. Sai o Parkinson, entra a gota, ou vice versa.

Até o momento, os trabalhos que haviam examinado esta relação tinham poucos pacientes recrutados, e o número de mulheres era reduzido, talvez provocando um viés de amostra que justificaria o fato do possível efeito protetor do urato não ser visto em mulheres. Por isto, os autores deste artigo fizeram duas coisas difíceis: fizeram um estudo prospectivo envolvendo 90 mil pessoas (!!), detectaram DP em 388 delas e analisaram os níveis de urato, pareando com os controles. Além disso, eles fizeram uma meta-análise com os artigos anteriores sobre risco de DP e níveis de urato e acrescentaram seus próprios dados numa análise conjunta de risco relativo.

O presente estudo também mostrou que apenas os homens com níveis altos de urato apresentavam um risco menor de desenvolver DP, e análise conjunta entre os dados deste artigo com os artigos anteriores também mostraram um efeito protetor apenas em homens (RR = 0.63, IC95% 0.42-0.95; p = 0.03). Ainda não sabemos se a associação entre urato e risco de DP é causal (o urato faz algo no organismo que impede a neurodegeneração) ou apenas um epifenômeno (ou seja, um outro fator modifica tanto o risco de DP quanto o nível de urato), mas é um dos biomarcadores bioquímicos mais promissores da atualidade. Inclusive alguns ensaios clínicos já tentaram aumentar os níveis de urato através da administração de inositol, mas não houve efeitos. É esperar para ver!

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26764029

——————————————————————————————————————————————————————

Imagem5

Camptocormia na doença de Parkinson: definição, epidemiologia, patogênese e modalidades de tratamento

(“Camptocormia in Parkinson’s disease: definition, epidemiology, pathogenesis and treatment modalities”)

Srivanitchapoom P, Hallett M

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 Jan;87(1):75-85

Comentário: A camptocormia, também chamada de “espinha curvada”, é a flexão patológica do tronco para frente, geralmente acima de 45°, que corrige na posição supina ou quando se apóia o tronco na parede. Pode ser causada por várias doenças, dentre causas ortopédicas, medicamentosas e miopáticas. Doenças neurodegenerativas, como a DP, também podem causar camptocormia, e é sobre isso que os autores escrevem neste artigo de revisão.

Além de explorarem aspectos epidemiológicos da camptocormia na DP, os autores analisam as possíveis causas da deformidade de tronco na doença (parte da evolução da DP, distonia, miopatia secundária, associada à medicação antiparkinsoniana). Do ponto de vista de tratamentos, existem abordagens não-medicamentosas e medicamentosas, e a medicamentosa mais eficaz é o uso de levodopa ou agonistas dopaminérgicos. As aplicações de toxina botulínica em músculos axiais (como iliopsoas e retos abdominais) não tem sido muito eficazes, e há casos que melhoram com colocação de DBS.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25896683

Terapias celulares para doença de Parkinson – Visões passadas e potencial futuro

(“Cell-based therapies for Parkinson disease-past insights and future potential”)

Barker RA, Drouin-Ouellet J, Parmar M

Nat Rev Neurol. 2015 Sep;11(9):492-503

Abstract: A doença de Parkinson (DP) é caracterizada pela perda de neurônios nigrais A9 que geram inervação dopaminérgica para o estriado.  Esta descoberta levou a uma bem-sucedida procura por tratamento com drogas dopaminérgicas na década de 1960, mesmo que estas drogas reconhecidamente perdessem algo de suas eficácias precocemente e gerassem efeitos adversos próprios com o tempo. Apesar do fato de que a DP é agora conhecida por ter uma extensa patologia não-nigral com um amplo espectro de sintomas clínicos, as terapias dopaminérgicas ainda são o centro do tratamento, e funcionam por muitos anos. Dado o sucesso da reposição farmacológica dopaminérgica, a busca por uma reposição dopaminérgica celular pareceu ser o próximo passo lógico, e estudos foram iniciados há 30 anos para se explorar a possibilidade do transplante de células dopaminérgicas. Nesta revisão, nós delineamos a história desta abordagem terapêutica para a DP e reforçamos as lições que aprendemos neste processo. Nós discutimos como os melhores desfechos clínicos foram obtidos com os transplantes de mesencéfalo ventral fetal, mesmo que inconsistências sejam reconhecidas nos resultados [de alguns estudos], devidas a problemas no desenho do ensaio, seleção de pacientes, preparação do tecido e imunossupressão pós-transplante. Nós concluímos discutindo os desafios de se trazer a nova geração de células dopaminérgicas derivadas de células-tronco para a clínica.

Comentário: Revisão de grande importância! Acredito que seja o texto mais completo sobre as tentativas passadas de se tratar DP através de transplante de tecidos ricos em neurônios que produzem monoaminas. Para minha surpresa, as primeiras tentativas datam da década de 1970, logo após o boom da levodopa. Foram usados inicialmente implantes de mesencéfalo ventral fetal humano (eticamente, a época permitia este tipo de abordagem com maior abertura que hoje) e de medula adrenal: dentre os dois, o de mesencéfalo ventral apresentou melhores resultados motores, porém se tratavam de estudos pequenos e mal desenhados. Transplantes de outros tecidos foram tentados (como implante de corpo carotídeo), sem sucesso. No final da década de 1990, o governo americano autorizou a realização de dois grandes ensaios duplo-cegos e sham-controlados, com objetivo de definir a real eficácia da terapia de transplante de mesencéfalo ventral fetal no estriado de pacientes: destes dois estudos, finalizados a cerca de 10 anos atrás, foi visto que não houve uma eficácia nos sintomas motores dos pacientes tratados com os implantes mesencefálicos e, além disso, porcentagens variadas de 15% a 56% (!!!) dos tratados evoluíram com discinesias não-associadas à levodopa gravíssimas. A conclusão destes dois trabalhos recentes foi: neste formato, não é aceitável tentar transplantes de mesencéfalo fetal no estriado.

Contudo, um pouco antes da realização destes ensaios, o mundo assistiu perplexo o desenvolvimento da geração de células-tronco a partir de células pluripotentes, e posteriormente, de células somáticas, e sua transformação em neurônios. Alguns dos modernos protocolos de desenvolvimento de neurônios a partir de células-tronco conseguem gerar especificamente neurônios dopaminérgicos com as mesmas características daquelas existentes na área A9 da substância negra. Isto tem relação direta com nossas atuais explicações do porquê de a terapia com mesencéfalo fetal terem sido malsucedidas: os implantes continham não apenas neurônios dopaminérgicos, mas outros tipos neuronais (como os serotonérgicos) que reduziam a eficácia da reposição dopaminérgica e possivelmente contribuíam com as graves discinesias induzidas por implante, A possibilidade de tentar novamente o implante, mas agora com células-tronco especialmente desenhadas para repor dopamina, pode ser uma nova etapa nesta fantástica história da DP. Imperdível!

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26240036

——————————————————————————————————————————————————————

Inervação serotonérgica putaminal: monitorando o risco de discinesia na doença de Parkinson

(“Putaminal serotonergic innervation: Monitoring dyskinesia risk in Parkinson disease”)

Lee JY, Seo S, Lee JS, Kim HJ, Kim YK, Jeon BS

Neurology. 2015 Sep 8;85(10):853-60

Abstract: Objetivo: Explorar a inervação serotonérgica nos núcleos da base, em relação às discinesias induzidas pela levodopa nos pacientes com doença de Parkinson (DP). Métodos: Um total de 30 pacientes com DP sem demência ou depressão foi dividido em três grupos pareados (discinéticos, não-discinéticos e virgens de medicações) para este estudo. Nós adquirimos duas avaliações de PET e ressonância magnética 3T para cada paciente usando 11C-DASB e 18F-FP-CIT. Então, nós analisamos os potenciais de ligação de dois radiotraçadores nas estruturas dos núcleos da base e as correlações com as variáveis clínicas. Resultados: Nós não observamos diferenças na ligação do 11C-DASB entre pacientes discinéticos e não-discinéticos, contudo houve diferenças na ligação do 11C-DASB para o putâmen e caudado. As razões do potencial de ligação (11C-DASB/18F-FP-CIT) no putâmen, que indicam a inervação de fibras serotonérgicas relativas à disponibilidade de fibras dopaminérgicas, foram mais altas no grupo discinético, seguidas pelos grupos DP não-discinético e virgens de medicação. As razões 11C-DASB/18F-FP-CIT no putâmen e no pálido se correlacionam positivamente com os escores totais da Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) e com a duração da DP, e as razões de ligação palidais também se correlacionam com a UPDRS motora. As razões não foram dependentes das doses da medicação dopaminérgica para qualquer uma das regiões estudadas. Conclusões: A inervação serotonérgica relativa do putâmen e do pálido aumentaram com a progressão clínica da DP, e foi mais alta em pacientes com discinesia estabelecida. A razão dos transportadores de serotonina/dopamina pode ser um potencial marcador de progressão da doença e um indicador do risco da discinesia induzida pela levodopa. Uma avaliação prospectiva está garantida no futuro.

Comentário: Este tema é de grande importância no avanço do tratamento da DP, porém especificamente relevante para mim, pois é o tema do meu doutorado. A discinesia induzida pela levodopa, desde Cotzias, é um grande problema inerente ao tratamento da DP, tanto para o paciente quanto para o neurologista. Trata-se de distúrbios de movimento que podem se tornar mais insuportáveis e perigosos que a própria síndrome parkinsoniana, e até hoje não sabemos direito como tratar. Também não sabemos “prever” quando e como estes sintomas surgirão nos pacientes, o que dificulta o uso de estratégias de prevenção.

Ainda não entendemos bem quais os mecanismos que levam ao surgimento deste fenômeno. O grupo destes autores aposta na chamada teoria serotonérgica das discinesias, pois descobrimos que, quando os neurônios dopaminérgicos morrem, as fibras de neurônios que produzem serotonina assumem a função de produzir dopamina também, porém de modo irregular, o que levaria ao surgimento das discinesias. Utilizando radiomarcadores de dopamina e serotonina em alguns núcleos da base (putâmen, caudado, globo pálido), foi visto que os pacientes com DP e discinesias apresentavam uma maior proporção de inervação serotonérgica no putâmen do que pacientes com DP sem discinesia e DP sem uso de medicações. Deste modo, os autores sugerem que o PET scan com estes marcadores seja um exame que pode “prever” quem e quando desenvolverá discinesia. Contudo, é um estudo preliminar, com poucos pacientes, e em minha humilde opinião, estes achados também podem ser explicados por uma maior desnervação dopaminérgica, ao invés de um aumento de serotonina. Lembrar que todos os estudos em humanos que usaram agonistas serotonérgicos para tratar discinesias foram malsucedidos.

Contudo, além de ter me fornecido algumas ideias interessantes, este estudo mostra uma boa estratégia de como prever quem está mais predisposto a desenvolver discinesia, e esta é a mesma finalidade de nosso projeto (porém, utilizaremos biomarcadores séricos e liquóricos para isso). Tendo esta informação, os neurologistas podem modificar o tratamento do paciente (talvez reduzindo a carga de levodopa e privilegiando agonistas dopaminérgicos e amantadina), e quando tivermos uma droga mais eficaz na prevenção e controle das discinesias, a existência de tal biomarcador será fundamental.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26253444

——————————————————————————————————————————————————————

Segurança e eficácia da abobotulinumtoxinA para hemiparesia em adultos com espasticidade de membros superiores após acidente vascular cerebral ou traumatismo cranioencefálico: um ensaio duplo-cego randomizado e controlado

(“Safety and efficacy of abobotulinumtoxinA for hemiparesis in adults with upper limb spasticity after stroke or traumatic brain injury: a double-blind randomised controlled trial”)

Gracies JM, Brashear A, Jech R, McAllister P, Banach M, Valkovic P, Walker H, Marciniak C, Deltombe T, Skoromets A, Khatkova S, Edgley S,Gul F, Catus F, De Fer BB, Vilain C, Picaut P; International AbobotulinumtoxinA Adult Upper Limb Spasticity Study Group

Lancet Neurol. 2015 Oct;14(10):992-1001

Abstract: Introdução: A resistência em grupos musculares antagônicos pode ser um fator crucial na redução de função na hemiparesia crônica. A resistência pela co-contração espástica pode ser reduzida por injeções de toxina botulínica. Nós avaliamos os efeitos da injeção de abobotulinumtoxinA nos músculos dos membros superiores sobre tônus muscular, espasticidade, movimentação ativa e função. Métodos: Neste estudo randomizado, placebo-controlado e duplo-cego, nós recrutamos adultos (idade entre 18 a 80 anos), com pelo menos 6 meses da ocorrência de acidente vascular cerebral (AVC) ou traumatismo cranioencefálico (TCE), em 34 clínicas de Neurologia ou Reabilitação na Europa e nos EUA. Os participantes elegíveis foram randomicamente alocados, numa razão 1:1:1, para receber uma injeção única de abobotulinumtoxinA 500U ou 1000U ou placebo no grupo muscular mais hipertônico entre os flexores do antebraço, do punho ou dos flexores dos dedos (grupo muscular alvo primário [GMAP]), e em mais pelo menos dois grupos musculares adicionais dos flexores do antebraço, do punho ou dos flexores dos dedos ou extensores do ombro. Os pacientes e investigadores estavam mascarados para os grupos de tratamento. O desfecho primário foi a mudança no tônus muscular (Escala de Ashworth modificada [EAM]) no GMAP desde o baseline até a semana 4. Os desfechos secundários foram a Avaliação Global pelo Médico (AGM) na semana 4 e mudança do baseline até a semana 4 na função percebida (Escala de Avaliação de Incapacidade [EAI]) no principal alvo do tratamento, selecionado pelo paciente em comum acordo com o médico, em quatro domínios funcionais (vestir-se, higiene, posição do membro e dor). A análise foi intention-to-treat. Achados: 243 pacientes foram alocados randomicamente em placebo (n=81), abobotulinumtoxinA 500U (n=81), ou abobotulinumtoxinA 1000U (n=81). A mudança média na EAM do baseline até a semana 4 no GMAP foi -0.3 no grupo placebo (n=79), -1.2 no grupo abobotulinumtoxinA 500U (p < 0.0001 vs. placebo) e 1.4 no grupo abobotulinumtoxinA 1000U (p < 0.0001 vs. placebo). O escore AGM na semana 4 foi de 0.6 no grupo placebo, 1.4 no grupo abobotulinumtoxinA 500U (p = 0.0003 vs. placebo) e 1.8 no grupo abobotulinumtoxinA 1000U (p < 0.0001 vs. placebo). A mudança média pela EAI na semana 4 para o principal alvo do tratamento foi -0.5 no grupo placebo, -0.7 no grupo abobotulinumtoxinA 500U e -0.7 no grupo abobotulinumtoxinA 1000U. Três eventos adversos graves ocorreram em cada grupo, e nenhum foi relacionado ao tratamento; dois resultaram em morte (edema pulmonar no grupo placebo e uma doença cardiovascular não-especificada no grupo abobotulinumtoxinA 500U). Os eventos adversos associados aos tratamento ocorreram em dois (2%), seis (7%) e sete (9%) pacientes nos grupos placebo, abobotulinumtoxinA 500U e abobotulinumtoxinA 1000U, respectivamente. O evento adverso mais comum relacionado ao tratamento foi fraqueza muscular leve. Todos os eventos adversos foram leve ou moderados. Interpretação: A abobotulinumtoxinA, em doses de 500U ou 1000U injetada nos músculos dos membros superiores, proporcionou uma redução de tônus e um benefício clínico na hemiparesia. As pesquisas futuras no tratamento da paresia espástica com toxina botulínica devem usar movimentos ativos e função como desfechos primários.

Comentário: Antes de tudo, é bom comentar que este estudo foi financiado pela Ipsen, a indústria farmacêutica que comercializa a abobotulinutoxinA (Dysport®). Dito isso, a literatura já mostrou de forma bem contundente que espasticidade em membros superiores é melhorada pelas aplicações de toxina botulínica, com vários ensaios clínicos mostrando esta eficácia. Porém, a grande maioria dos estudos usa como desfecho principal a melhora na resistência passiva do membro, sem avaliar o impacto da aplicação no movimento ativo e nem na sua função. Este estudo tentou explorar esta lacuna de evidência, porém não foi desenhado para usar movimento ativo e função como desfechos primários (o desfecho primário deste estudo foi resistência do membro pela escala de Ashworth; função e movimento ativo foram apenas desfechos terciários). Os resultados mostram o que já se sabia: Dysport melhora espasticidade mais que placebo.

Algumas considerações: o estudo não foi desenhado para a comparação de eficácia entre as doses de 500U e 1000U em um único membro, mas alguns desfechos indiretos (porcentagem de pessoas com redução de mais de um ponto no Ashworth e na movimentação ativa em alguns músculos) mostraram superioridade na dose de 1000U. Sinceramente, 1000U em apenas um membro é uma dose bem alta, em minha opinião, já que devemos lembrar que geralmente ainda há uma perna espástica para se aplicar. Não vejo motivos clínicos para se tentar fazer doses desta magnitude, já que o gasto da aplicação pode dobrar (uso do dobro de toxina) e há maior risco de efeitos adversos (mesmo que este estudo não tenha mostrado mais efeitos adversos no grupo de dose 1000U). Também fiquei com a impressão que este estudo não foi feito para trazer novidades, mas sim para reforçar o uso de uma marca específica de toxina botulínica através de um artigo em revista de alto fator de impacto. Muito provavelmente, estes achados também podem ser vistos nas outras marcas de toxina tipo A (onabotulinumtoxinA e incobotulinumtoxinA).

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26318836

Alfa-sinucleína fosforilada em fibras nervosas cutâneas diferenciam a doença de Parkinson de atrofia de múltiplos sistemas

(“Phosphorylated α-synuclein in skin nerve fibres differentiates Parkinson’s disease from multiple system atrophy”)

Zange L, Noack C, Hahn K, Stenzel W, Lipp A

Brain. 2015 Aug;138(Pt 8):2310-21

Abstract: A deposição de SNCA (também conhecida como alfa-sinucleína) fosforilada em fibras nervosas cutâneas tem sido demonstrada na doença de Parkinson (DP) pré e pós-morte. Mesmo assim, nenhum estudo pré-morte investigando a presença de SNCA fosforilada nas fibras nervosas simpáticas da pele na atrofia de múltiplos sistemas (AMS), outra sinucleinopatia, foi realizado. Neste estudo in vivo, [as biópsias de] pele do antebraço ventral de 10 pacientes com AMS e 10 pacientes com DP, além de seis controles com tremor essencial, foram examinadas por imunohistoquímica. Os depósitos de SNCA fosforilada nas fibras nervosas simpáticas cutâneas e a densidade de fibras nervosas dérmicas foram avaliados. Todos os pacientes com DP apresentaram depósitos de SNCA fosforilada nas fibras nervosas simpáticas da pele, correlacionando-se com a desnervação dos elementos autonômicos da pele, independente de idade. Em contraste, não foram encontrados depósitos de SNCA nas fibras nervosas autonômicas cutâneas de pacientes com AMS e nos indivíduos controles com tremor essencial. Estes achados sugerem que a deposição de SNCA fosforilada seja uma causa da degeneração de fibras nervosas na DP. Além disso, a investigação pré-morte da SNCA fosforilada em fibras nervosas cutâneas pode se mostrar um procedimento diagnóstico relevante e facilmente realizável para se diferenciar DP da AMS.

Comentário: Sim, mais artigos sobre biomarcadores de DP! Mais um estudo sobre investigação de alfa-sinucleína (A-Syn) no sistema nervoso autonômico, mas desta vez não é no trato gastrointestinal, e sim na pele. Como um bom órgão, a pele também é inervada pelo sistema nervoso autônomo, principalmente por fibras simpáticas associadas às glândulas sudoríparas, e vários autores já descreveram que há uma deposição de A-Syn também nestas pequenas fibras da pele. Contudo, ainda há problemas metodológicos que dificultam a interpretação dos resultados num todo.

Estes autores fizeram algumas coisas novas: optaram por marcar apenas a A-Syn fosforilada na posição 129, a modificação pós-traducional patológica mais associada à DP, nos ensaios de imunohistoquímica; além disso, avaliaram pela primeira vez pacientes com AMS com esta metodologia de biópsia de pele. Também escolheram biopsiar uma porção de pele na face ventral dos antebraços, pela maior concentração de glândulas sudoríparas. Como resultado, eles detectaram depósitos de A-Syn nas biópsias de pele de todos os pacientes com DP, enquanto não acharam nada na de pacientes com AMS e controles. Estes resultados são bons até demais, então vejo com um pouco de ressalvas, já que nenhum outro grupo conseguiu resultados de sensibilidade 100% até o momento. Além disso, é um estudo exploratório de hipótese, então tem várias limitações metodológicas. Certamente, a principal é a amostra (grupos com 6 a 10 pessoas).

Porém, estes resultados são muito encorajadores. Primeiro, porque é muito mais simples conseguir uma biópsia de pele do que uma amostra de cólon ou qualquer parte do trato gastrointestinal. É uma biópsia tipo “punch”, facilmente executada por qualquer médico, resultando num fragmento de pele com 3 mm. O ferimento cicatriza facilmente, e é bem seguro. Além disso, o processamento da amostra (formaldeído, parafina, micrótomo) é o padrão, e a parte mais fora de uma rotina patológica é a realização da imunohistoquímica para A-Syn, sendo que cada vez mais temos bons anticorpos monoclonais (tanto para imunohistoquímica quanto para imunoensaios) para A-Syn no mercado. Resumindo: parece ser um estudo simples de ser reproduzido aqui, o que me anima bastante, hehe. Imagine o impacto clínico do uso de uma biópsia simples de pele para diagnóstico específico da DP. É por isso que estamos buscando incessantemente por biomarcadores desta doença!

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26017579

——————————————————————————————————————————————————————

Redefinindo ataxia cerebelar nas ataxias degenerativas: lições das pesquisas recentes sobre sistemas cerebelares

(“Redefining cerebellar ataxia in degenerative ataxias: lessons from recent research on cerebellar systems”)

Tada M, Nishizawa M, Onodera O

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Aug;86(8):922-8

Abstract: Os recentes avanços em nosso entendimento das funções neurofisiológicas no sistema cerebelar têm revelado que cada região envolvida nas ataxias degenerativas contribui de modo diferente. Para se regular os movimento voluntários, o cerebelo forma modelos internos em seus circuitos neurais que mimetizam o comportamento do sistema sensorimotor e de objetos do ambiente externo [o mundo externo]. O cerebelo forma dois diferentes modelos internos: um prospectivo [“forward”] e outro inverso. O modelo prospectivo é formado por sinais copiados eferentes [oriundos do sistema sensorimotor] e carreados pelo sistema corticopontocerebelar, e prevê as consequências estimadas para uma [determinada] ação. O modelo inverso descreve as sequências dos comandos motores para a realização de uma ação. Durante o aprendizado motor, nós melhoramos os modelos internos pela comparação entre as consequências estimadas de uma ação e a atual [e real] consequência de uma ação pelo modelo inverso. As funções do cerebelo englobam a formação, armazenamento e seleção de modelos internos. Considerando as propriedades neurofisiológicas do sistema cerebelar, nós classificamos as ataxias degenerativas clássicas em quatro tipos, de acordo com qual sistema é envolvido: [sistema das] células de Purkinje, sistema corticopontocerebelar, sistema espinocerebelar e [sistema dos] núcleos cerebelares profundos. Sobre suas respectivas contribuições para os modelos internos, nós especulamos que a perda de células de Purkinje provoca uma malformação de modelos internos, enquanto que o distúrbio do sistema aferente, [seja do] sistema corticopontocerebelar ou do sistema espinocerebelar, provoca uma má seleção dos modelos internos adequados [para um determinado ato motor]. A compreensão das propriedades fisiopatológicas das ataxias em cada ataxia degenerativa permite o desenvolvimento de novos métodos de avaliar as ataxias.

Comentário: Confesso que sou um grande fã das ataxias, e toda vez que examino um paciente atáxico, sinto a mesma sensação de perplexidade. Já li muita coisa sobre fisiologia cerebelar e fisiopatologia, e posso dizer que este artigo de revisão é um dos melhores textos sobre este tema que já li. Os autores inicialmente fazem uma revisão sobre os novos conceitos de como compreender a função dos sistemas cerebelares, e trazem um jeito novo de olhar estas funções. Os autores descrevem o cerebelo e suas vias aferentes e eferentes como um sistema gerador de projetos, ou como eles dizem, de “modelos internos”. Já compreendemos há muito tempo que o cerebelo aprimora a motricidade através de “projetos-padrão” pré-existentes e em constante evolução, e isso acontece de dois modos: através de um (1) sistema prospectivo (não sei se usei a melhor tradução, mas me pareceu adequada), onde através de informações sensoriais e motoras do córtex oriundas do ambiente, eu poderia “prever” se uma determinada ação vai dar certo ou não e escolher o melhor modelo interno para aquela situação; ou através de um (2) sistema inverso (ou retrospectivo, utilizando-me mais uma vez do vocabulário epidemiológico), onde após a realização de uma determinada ação, eu faço as correções adequadas nos modelos internos para a próxima ação ser mais correta. É neste binômio “sistema prospectivo/inverso” que os autores propõem analisar as várias ataxias degenerativas.

Após uma revisão neuroanatômica muito legal e direta (mais um motivo para ler o artigo), os autores propõem que todas as ataxias degenerativas genéticas (autossômicas recessivas, dominantes ou ligadas ao sexo), sejam reclassificadas de acordo com o sistema mais afetado. Daí eles inferem que existem quatro grandes sistemas cerebelares, e que cada ataxia degenerativa pode se enquadrar preferencialmente em um desses: sistema das células de Purkinje (digamos, o sistema cerebelar interno), sistema corticopontocerebelar e sistema espinocerebelar (estes chamados de sistemas aferentes), e o sistema dos núcleos cerebelares profundos (o sistema eferente, que emite sinais para o córtex, para o próprio tronco encefálico e para a medula espinhal), Eu até entendo a intenção dos autores, porém acho que esta nova proposição de classificação das ataxias não seria mais útil do que o que usamos atualmente.

Enfim, é um artigo denso e curto, com muitas informações (para a maioria de nós, apenas uma revisão de coisas já sabidas), e cumpre bem com a função de uma revisão sobre neuroanatomia/fisiologia cerebelar e sua translação para a clínica. Imperdível!

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25637456

——————————————————————————————————————————————————————

Distúrbios de movimento na catatonia

(“Movement disorders in catatonia”)

Wijemanne S, Jankovic J

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Aug;86(8):825-32

Abstract: A catatonia é uma síndrome neuropsiquiátrica complexa caracterizada pelo amplo espectro de anormalidades motoras, de fala e comportamentais. “Flexibilidade cérea”, “posturas [atípicas]” e catalepsia estão entre as anormalidades motoras mais bem-reconhecidas vistas na catatonia. Entretanto, há várias anormalidades motoras associadas com a catatonia. O reconhecimento do espectro total da fenomenologia é crítico para um diagnóstico correto. Mesmo que existam poucos ensaios controlados, os benzodiazepínicos são considerados a terapia de primeira linha, e os antagonistas de receptor NMDA também parecem ser efetivos. A eletroconvulsoterapia é usada em pacientes resistentes à terapia medicamentosa. Uma causa relacionada à catatonia deve ser identificada e tratada para assegurar uma recuperação precoce e completa dos sintomas.

Comentário: Afinal, o que é catatonia? Mesmo os psiquiatras e as últimas versões do DSM têm dificuldade em definir esta complexa síndrome neuropsiquiátrica. Sabemos que ela está muito relacionada com doenças psiquiátricas clássicas, como a esquizofrenia e o transtorno afetivo bipolar, porém cada vez mais doenças neurológicas, como algumas infecções do sistema nervoso central e graves lesões estruturais, também podem cursar com esta síndrome. E como o DSM-V define catatonia? Para esta classificação, a pessoa deve preencher um mínimo 3 de 12 critérios clínicos: (1) mutismo, (2) estupor, (3) catalepsia, (4) flexibilidade cérea, (5) agitação, (6) negativismo, (7) posturas anormais, (8) maneirismos, (9) estereotipias, (10) “caretas faciais”, (11) ecolalia, ou (12) ecopraxia. Fácil, né?

Alguns destes critérios se misturam com nossa prática da avaliação de Distúrbios de Movimento, e são nestes aspectos que o artigo foca, de modo fenomenológico, do jeito que a gente gosta. Além disso, o artigo lembra que é comum vermos também sintomas catatônicos em pacientes com transtornos do espectro autista e indivíduos com retardo mental. Além disso, há relatos de catatonia aguda após retirada súbita de clozapina. A diferenciação entre catatonia aguda e outras síndromes de urgência e emergência, como o delirium, é também importante, principalmente porque o tratamento é diametralmente diferente (catatonia costuma melhorar com benzodiazepínicos, enquanto que no delirium esta classe de drogas pode piorar o quadro).

Agora a melhor parte: além de ter o selo “Prof. Joseph Jankovic” de excelência, o artigo é de graça e vem com 3 vídeos totalmente abertos!

Link: http://jnnp.bmj.com/content/86/8/825