Posts com Tag ‘Forame Oval Patente’

Fechamento de Forâmen Oval Patente ou Anticoagulação versus Antiagregação após AVC isquêmico

(“Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulation vs. Antiplatelets after Stroke”)

Mas JLDerumeaux GGuillon BMassardier EHosseini HMechtouff LArquizan CBéjot YVuillier FDetante OGuidoux CCanaple SVaduva CDequatre-Ponchelle NSibon IGarnier PFerrier ATimsit SRobinet-Borgomano ESablot DLacour JCZuber MFavrole PPinel JFApoil MReiner PLefebvre CGuérin PPiot CRossi RDubois-Randé JLEicher JCMeneveau NLusson JRBertrand BSchleich JMGodart FThambo JBLeborgne LMichel PPierard LTurc GBarthelet MCharles-Nelson AWeimar CMoulin TJuliard JMChatellier GCLOSE Investigators

N Engl J Med. 2017 Sep 14;377(11):1011-1021

Comentário: Conforme já mostrado por outros estudos, o forâmen oval patente (FOP) é uma das principais causas de acidente vascular cerebral isquêmico (AVCi) recorrente sem causa definidas (criptogênico) em pessoas com menos de 50 anos. Ainda não há evidências sobre a melhor maneira de se prevenir AVCi em portadores de FOP: fechamento do FOP com procedimento endovascular, uso de antiagregação ou uso de anticoagulação oral. O presente ensaio clínico tentou mostrar a real eficácia desses tratamentos quando comparados entre si em pacientes que tiveram AVCi recente sem causa definida, com FOP e outras anormalidades septais atriais (aneurisma septal atrial e/ou shunt atrial largo).

Na metodologia, tentaram 3 tipos de comparações: (1) fechamento FOP + antiagregação oral de longo prazo, (2) antigregação oral de longo prazo e (3) anticoagulação oral. Os grupos de tratamento foram randomizados em bloco, e não houve cegamento, o que traz importante viés de análise de resultado dos dados. Além disso, o grupo só incluiu pessoas entre 16 a 60 anos – logo, estes resultados, não podem ser transpostos para outros grupos etários. Os autores calcularam uma amostra total de ~900 pacientes para ter poder suficiente de comparação; contudo, só conseguiram randomizar 663 participantes, o que impactou negativamente em várias análises posteriores. O desfecho primário da análise foi a ocorrência de qualquer tipo de AVCi, e como desfechos secundários a taxa de efeitos adversos dos tratamentos e a ocorrência de subgrupos de eventos cerebrovasculares (AIT, AVCi incapacitante etc.).

Como principal resultado, o estudo mostrou que houve menos AVCi em pacientes submetidos ao fechamento do FOP + antiagregação em relação aos tratados apenas com antiagregação oral após um seguimento de ~5 anos (vide figura), com HR impressionante de 0.03 (IC95% 0-0.26, p < 0.0001) – ou seja, o fechamento de FOP reduziria o risco de AVCi em 99.7% em comparação com antiagregação. Na análise de subgrupos de eventos cerebrovasculares, não houve diferença entre os testes, muito provavelmente pela baixa taxa total de AVCi nos dois grupos, o que dificulta uma análise de risco. Em termos de efeitos adversos graves, foi visto que o procedimento endovascular aumentou a incidência de fibrilação e flutter atrial, sem significância estatística. Por problemas no recrutamento, os atores resolveram não comparar anticoagulação com fechamento de FOP.

É um estudo com resultados bem interessantes, porém não podemos deixar de lembrar de duas grandes falhas metodológicas: uma amostra insuficiente para demonstrar os efeitos previstos na concepção do estudo, e a falta de cegamento, provavelmente explicada pela dificuldade em se cegar procedimentos invasivos. Infelizmente, não foi desta vez que esta antiga dúvida foi resolvida.

Contudo, a história não acaba neste artigo. Nesta mesma edição da NEJM, foram publicados outros dois grandes ensaios clínicos que investigaram a eficácia do fechamento de FOP na redução de recorrência de AVCi em comparação com antiagregação oral (Saver et al., 2017; Søndergaard et al., 2017), com resultados que também favorecem o fechamento da FOP em relação ao tratamento clínico, porém com taxas maiores de arritmia após o procedimento. O próprio editorial desta edição da revista foi dedicado a estes 3 estudos conjuntos.

Parece que finalmente temos uma boa evidência sobre a eficácia do fechamento da FOP.

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28902593

 

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Uma comparação caso-controle de desfechos de trombólise entre AVC isquêmicos ao despertar e com tempo de início dos sintomas conhecido

(“A case-controlled comparison of thrombolysis outcomes between wake-up and known time of onset ischemic stroke patients”)

Manawadu DBodla SJarosz JKeep JKalra L

Stroke. 2013 Aug;44(8):2226-31

Abstract: Introdução e Objetivo: Pacientes com AVC ao despertar não são trombolisados mesmo quando preenchem critérios para tratamento. Nós supusemos que pacientes com AVC ao despertar com nenhum ou restritos sinais precoces de isquemia em imagem de crânio tem desfechos comparáveis ao daqueles de pacientes com início determinado dos sintomas. Métodos: Uma amostragem consecutiva de um registro prospectivo de pacientes com AVC entre janeiro de 2009 e dezembro de 2010 identificou 394 pacientes trombolisados que preenchessem critérios de inclusão pré-definidos, 326 com início dos sintomas entre 0 e 4,5 horas (grupo de referência) e 68 com AVC ao despertar. Os critérios de inclusão foram: última vez visto bem há <12 horas ou >4,5 horas (AVC ao despertar) ou apresentação <4,5 horas (grupo de referência), pontuação NIHSS ≥5, e nenhum ou restritos sinais precoces de isquemia na imagem de admissão. O desfecho primário foi pontuação de 0 a 2 na escala de Rankin modificada 90 dias após o AVC, medida por avaliador treinado, cego para o grupo do paciente. Outros desfechos foram transformação hemorrágica sintomática, escala de Rankin modificada de 0 a 1, e mortalidade em 90 dias. Resultados: Os grupos foram comparáveis em idade média (72,8 vs. 73,9; P=0,58) e em mediana de NIHSS (13 vs. 12; p=0,34). As proporções de pacientes com escala modificada de Rankin de 0 a 2 (38% vs. 37%; P=0,89) e de 0 a 1 (24% vs. 16%; P=0,18) em 90 dias, qualquer hemorragia intracraniana (20% vs 22%; P=0,42) e hemorragia intracerebral sintomática (3,4% vs. 2,9%: P=0,10) foram comparáveis após o ajuste para idade, gravidade do AVC e anormalidades de imagem. Apenas 9/394 (2%) pacientes foram perdidos no seguimento. Conclusões: A trombólise em pacientes com AVC ao despertar selecionados é viável, e seus desfechos são comparáveis aos daqueles trombolisados em 0 a 4,5 horas.

Comentário: Um parâmetro clínico definidor em pacientes com AVC isquêmico agudo é o horário de início dos sintomas. Os protocolos para trombólise intravenosa nesses pacientes são unânimes em estabelecerem a necessidade de um horário de início dos sintomas claramente determinado. Entretanto, aqueles que praticam neurologia vascular de urgências se deparam frequentemente, angustiados, com o paciente com um défice neurológico significativo, uma tomografia de crânio sem sinal extenso de isquemia, porém que já despertaram com o défice. Este trabalho traz alguma tranquilidade para os praticantes de urgências neurológicas vasculares. Aqui, a trombólise em pacientes com AVC ao despertar (atenção para o fato de que foram incluídos pacientes que foram vistos bem pela última vez há menos de 12 horas), pontuação na escala NIHSS maior que ou igual a 5 e tomografia de crânio com sinal precoce de isquemia em menos de um terço da artéria cerebral média teve desfechos não diferentes daqueles de pacientes tratados em até 4,5 horas do início dos sintomas. Os resultados devem, porém, ser vistos dentro das limitações de seu desenho retrospectivo de caso-controle e de sua pequena amostra. Estudos maiores, preferencialmente prospectivos, podem endereçar esta questão de modo a mudar a conduta padrão, e aumentar o número de pacientes tratados para o AVC isquêmico agudo.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23723307

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Um índice para identificar forâmen oval patente associado a AVC versus incidental em AVC’s criptogênicos

(“An index to identify stroke-related vs incidental patent foramen ovale in cryptogenic stroke”)

Kent DMRuthazer RWeimar CMas JLSerena JHomma SDi Angelantonio EDi Tullio MRLutz JSElkind MSGriffith JJaigobin CMattle HPMichel P,Mono MLNedeltchev KPapetti FThaler DE

Neurology. 2013 Aug 13;81(7):619-625

Abstract: Objetivo: Nós almejamos criar um índice para estratificar pacientes com AVC criptogênico com forame oval patente (FOP) pela sua probabilidade de que o AVC tivesse sido relacionado ao seu FOP. Métodos: A partir de dados de outros 12 estudos, nós usamos modelos lineares mistos generalizados para prever a presença de FOP em pacientes com AVC criptogênico, e para derivar um índice simples para estratificar pacientes com AVC criptogênico. Nós estimamos a fração atribuível ao FOP e a taxa de recorrência de AVC ou ataque isquêmico transitório nos estratos específicos definidos pelo índice. Resultados: As variáveis associadas com FOP em pacientes com AVC criptogênico foram idade jovem, a presença de AVC cortical em neuroimagem, e a ausência dos seguintes fatores de risco: diabetes, hipertensão, tabagismo e AVC ou ataque isquêmico transitório prévio. O escore Risk of Paradoxical Embolism de 10 pontos é calculados a partir destas variáveis, de modo que pacientes mais jovens com AVC cortical e sem fatores de risco vasculares tem escores maiores. A prevalência de FOP aumentou de 23% (IC 95%: 19%-26%) naqueles com escore de 0 a 3 pontos para 73% (IC 95%: 66%-79%) naqueles com 9 a 10 pontos, o que correspondeu a uma estimativa de fração atribuível de aproximadamente 0 e 90%. Estimadores de Kaplan-Meier de risco de AVC ou AIT em 2 anos decresceram de 20% (IC 95%: 12-28%) no estrato de escores menores para 2% (IC 95%: 0-4%) no estrato maior. Conclusão: Características clínicas distinguem pacientes com AVC criptogênico que variam marcadamente em prevalência de FOP, o que reflete variações importantes do ponto de vista clínico na probabilidade de que um FOP descoberto seja provavelmente relacionado ao AVC ou apenas incidental. Pacientes em estratos mais passíveis de terem FOP relacionado a AVC tem menor risco de recorrência.

Comentário: O forame oval patente (FOP) sempre apresentou um desafio para o neurologista. Ao mesmo tempo, uma potencial fonte de embolia paradoxal, uma anormalidade prevalente na população geral e muitas vezes o único achado de uma propedêutica extensa em pacientes com AVC criptogênico, o FOP representa dois papéis até hoje quase indistinguíveis: o de causa do AVC e de figurante inocente. Este talvez tenha sido um dos motivos por que os ensaios clínicos que testaram o fechamento do FOP contra terapia antitrombótica padrão falharam; nestes ensaios, grande parte das isquemias recorrentes após o fechamento tiveram outras causas que não embolia paradoxal, tais como fibrilação atrial e aterosclerose. Ensaios clínicos futuros nesse tema talvez tenham mais sucesso se forem capazes de selecionar pacientes que de fato têm no FOP a causa do AVC. Identificar estes pacientes foi o objetivo desta metanálise, que englobou dados dos principais estudos observacionais e ensaios clínicos na área. O estudo elaborou um escore simples, envolvendo idade e os principais fatores de risco cerebrovasculares. Quanto mais jovem e menor o número de fatores de risco, maior o risco atribuível do FOP, com uma área sob a curva de 0,68. O escore poderá ser útil em ensaios clínicos sobre FOP, se puder ser validade em outras populações. Cabe observar um aspecto metodológico desta metanálise, que foi o uso de uma ferramenta nova e promissora em pesquisa clínica: a teoria Bayesiana. Bayes, um pastor presbiteriano do século XVIII, elaborou um teorema que permite que, em certas condições, transitemos livremente entre probabilidades condicionais inversas. Isto é, permite que transitemos entre a probabilidade de A tendo em vista B para a probabilidade de B tendo em vista A, e vice-versa. A princípio pouco valorizada – por séculos! – este teorema tem servido de base para desenvolvimentos inovadores em pesquisa clínica. Foi essa inversão que permitiu aos autores afirmarem, a partir da chance de FOP entre subgrupos especiais de pacientes com AVC, a chance de AVC em subgrupos especiais de pacientes com FOP, por exemplo.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23864310

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Prevalência e mecanismos de siderose superficial cortical em angiopatia amiloide cerebral

(“Prevalence and mechanisms of cortical superficial siderosis in cerebral amyloid angiopathy”)

Charidimou AJäger RHFox ZPeeters AVandermeeren YLaloux PBaron JCWerring DJ

Neurology. 2013 Aug 13;81(7):626-632

Abstract: Objetivo: Nós investigamos a prevalência e as associações clínico-radiológicas da siderose cortical superficial (SCS) em pacientes com angiopatia amiloide cerebral (AAC), comparadas com pacientes com hemorragia intracerebral (HIC) não atribuída à AAC. Métodos: Nós conduzimos um estudo de coorte retrospectivo, multicêntrico de 120 pacientes com AAC provável e 2 grupos de comparação: 67 pacientes com HIC única ou mista (profunda e lobar) e 22 pacientes com hemorragias exclusivamente profundas. Nós mensuramos o grau de SCC, HIC, alterações de substância branca e micro-hemorragias cerebrais. Resultados: SCC foi detectada em 48 de 120 (40%; IC 95%: 31,2%-49,3%) pacientes com AAC provável, 10 de 67 (14,9%; IC 95%: 7,4-25,7%) com HIC lobar única ou hemorragias mistas, e em 1 de 22 (4,6%; IC 95%: 0,1-22,8%) pacientes com hemorragias profundas exclusivas (P<0,001 para tendência). SCC disseminada esteve presente em 29 de 120 pacientes (24%; IC 95%: 16,8-32,8%) com AAC provável, mas em nenhum dos outros pacientes com HIC (P<0,001). Em casos de AAC provável, idade (RC: 1,09; IC 95%: 1,03-1,15; P=0,002), HIC lobar crônica (RC: 3,94; IC 95%: 1,54-10,08; P=0,004) e história de sintomas neurológicos focais transitórios (RC: 11,08; IC 95% 3,49-35,19; P<0,001) estiveram independentemente associados com SCC. Entretanto, SCC ocorreu em 17 de 48 pacientes com ACC provável (35,4%; IC 95%: 22,2-50,5%) sem hemorragia lobar crônica. Conclusão: SCC (particularmente se disseminada) é uma característica comum da AAC. Hemorragia lobar crônica é um fator de risco independente para SCC, porém a direção causal e os mecanismos de associação são incertos. Hemorragia no espaço subaracnóideo, independentemente de hemorragia lobar crônica, pode também contribuir para SCC na AAC. Sintomas neurológicos focais transitórios são o marcador clínico mais forte de SCC.

Comentário: Este estudo é o primeiro a estudar sistematicamente a presença de siderose cortical superficial (SSC) em pacientes com angiopatia amilóide cerebral, e a estudar a relação da SSC com outros marcadores de doença cerebral de pequenos vasos. A SSC se caracteriza pela presença de depósito hemorrágico crônico na camada superficial do córtex ou no espaço subaracnóide da convexidade cerebral, e é identificada pela ressonância magnética, na sequência T2*, pela presença de hipointensidade no sulco cortical cerebral, sem hiperintensidade correspondente nas sequências de T1 e FLAIR. O principal resultado do estudo foi a maior prevalência da SCC em pacientes com angiopatia amilóide provável (segundo os critérios de Boston), quando comparada com pacientes com angiopatia amilóide possível, hemorragia subcortical hipertensiva ou de padrão misto. O estudo traz a SCC para a constelação de fenótipos da doença de pequenos vasos cerebrais. A SCC esta fortemente associada à angiopatia amilóide cerebral. Cabe ressaltar a característica clínica marcante da SCC neste estudo: a SCC esteve associada a episódios de sintomas neurológicos transitórios, que em outro perfil de pacientes poderiam passar como ataques isquêmicos transitórios, mas aqui podem ser um prenúncio de uma hemorragia intraparenquimatosa lobar

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23864315

 

A localização topográfica de infartos pontinos agudos está associada com o desenvolvimento de déficits motores progressivos

(“Topographic location of acute pontine infarction is associated with the development of progressive motor deficits”)

Oh S, Bang OY, Chung CS, Lee KH, Chang WH, Kim GM

Stroke. 2012 Mar;43(3):708-13

Abstract: Introdução e Propósito: A progressão de déficits motores é relativamente comum em infartos pontinos agudos, e frequentemente associada com incapacidade funcional aumentada. Nós projetamos este estudo para identificar preditores de progressão de fraqueza motora em pacientes com infartos pontinos durante a fase aguda. Métodos: Nós identificamos pacientes consecutivos com AVC isquêmico agudo na ponte. A presença de déficit motor progressivo (DMP) foi definida por um aumento de 1 ponto na escala National Institutes of Health Stroke Scale entre o déficit neurológico inicial e o déficit neurológico máximo. A fim de definir os preditores de DMP em pacientes com infarto pontino, variáveis clínicas, laboratoriais, de localização de lesão em imagem de sequência de difusão, e de angiografia por ressonância foram investigadas. Resultados: Um total de 190 pacientes (masculinos:femininos=112:78, 66,4+/-10,6) foram identificados, e 49 (25,8%) pacientes foram diagnosticados com DMP. A análise por regressão logística múltipla identificou o envolvimento da ponte inferior por lesão (razão de chances, 3,768; intervalo de confiança de 95%, 1,696-8,371) como um fator de risco independente para DMP. Embora 34 pacientes (17,9%) tivessem estenose basilar significativa, não houve relação entre DMP em pacientes com infarto pontino e a presença de estenose de artéria basilar. Adicionalmente, o sexo feminino e hipertensão prévia estiveram associadas com DMP (razão de chances, 2,651; intervalo de confiança de 95%, 1,211–5,802; razão de chances, 3,051, intervalo de confiança de 95%, 1,087-9,673). Conclusões: Nossos resultados sugerem que lesões de ponte inferior podem contribuir para DMP em pacientes com infartos pontinos agudos isolados. A topografia do infarto é portanto um fator prognóstico potencial de DMP, já que a localização do infarto pode afetar a extensão da degeneração isquêmica do trato corticoespinhal.

Comentário: O entendimento da história natural da doença constitui um dos aspectos fundamentais do conhecimento médico. Muito embora o fenômeno isquêmico cerebrovascular seja paradigmaticamente descrito como súbito e monofásico, tanto a progressão quanto a recorrência são complicações relativamente frequentes durante a fase aguda. Assim como o surgimento dos sintomas iniciais, a progressão e a recorrência da isquemia se apresentam para a prática clínica como eventos paroxísticos e inesperados. Ou não? Este trabalho retrospectivo reviu neuroimagens por ressonância magnética de pacientes com infarto pontino com a finalidade de identificar preditores de piora de déficit motor durante a internação. Foram estudadas topografia e extensão de isquemia pontina em sequência de difusão, estenose de artéria basilar em angiografia por ressonância magnética, comorbidades prévias, e pontuação na escala NIHSS. Foi confirmado o relato prévio da literatura de aproximadamente 25% de frequência de progressão motora dos déficits. Embora o artigo conclua que a piora motora está associada com topografia pontina baixa (abaixo do pedúnculo cerebelar médio, próximo à emergência dos nervos oitavo e sétimo), houve piora clínica também nos segmentos médio e superior da ponte, porém sem alcançar significância estatística. A piora motora pode ter ocorrido mais frequentemente em isquemias pontinas baixas devido à maior concentração espacial das fibras corticoespinhais nessa topografia. A ausência de relação de piora motora com presença de estenose de artéria basilar, e a relação com hipertensão arterial sistêmica sublinha a provável fisiopatologia das isquemias encontradas: microangiopatia e oclusão de artérias perfurantes. Nesse contexto, a piora motora pode decorrer de expansão da isquemia com a progressão da obstrução de artérias perfurantes, ou de edema perilesional. Além disso, sabe-se que hipertensão arterial promove disfução microvascular, levando à incapacidade vasorreativa para geração de circulação colateral. Estudos como este auxiliam a condução do AVC na prática clínica, a apontam para candidatos a futuras terapias cerebrovasculares.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22343639

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Terapia trombolítica para o acidente vascular cerebral agudo após ataque isquêmico transitório recente

(“Thrombolytic therapy for acute ischemic stroke after recent transient ischemic attack”)

de Leciñana MA, Fuentes B, Masjuan J, Simal P, Díaz-Otero F, Reig G, Díez-Tejedor E, Gil-Nuñez A, Vivancos J, Egido JA

Int J Stroke. 2012 Apr;7(3):213-8

Abstract: Introdução e Objetivo: A segurança e a eficácia da trombólise intravenosa para pacientes com AVC e ataque isquêmico transitório recente são bastante debatidas. Pacientes que sofrem AIT podem apresentar lesões isquêmicas em imagem ponderada em difusão, e embora uma tomografia computadorizada normal não contraindique a trombólise, existe a preocupação de que estes pacientes apresentem um maior risco de hemorragia após o tratamento trombolítico. A ocorrência de um ataque isquêmico transitório ipsilateral poderia, por outro lado, levar a proteção por meio de precondicionamento isquêmico. Nós avaliamos os desfechos pós-trombólise em pacientes com AVC que tiveram ataque isquêmico transitório antecedente. Métodos: Este é um estudo multicêntrico prospectivo de pacientes com AVC agudo tratados com ativador de plasminogênio tecidual (tPA). Foram obtidos dados quanto a ocorrência de ataque isquêmico transitório ipsilateral, características clínicas de base, fatores de risco, etiologia, e quanto ao tempo até o tratamento. A pontuação na escala National Institutes of Health Stroke Scale após sete dias e na escala modificada de Rankin após três meses, a ocorrência de hemorragia intracraniana sintomática, e mortalidade foram comparadas entre pacientes com e sem ataque isquêmico transitório. Resultados: Houve 877 paciente, 60 (6,84%) com ataque isquêmico transitório ipsilateral até um mês antes do AVC (65% nas últimas 24 horas). Pacientes com ataque isquêmico transitório foram mais frequentemente do sexo masculino (70% vs. 53%; P = 0,011), mais jovens (63 vs. 71 anos de idade; P = 0,011), mais frequentemente fumantes (37% vs. 25%; P = 0,043), e mais frequentemente portadores de doença de grandes vasos (40% vs. 25%; P = 0,011). A gravidade do AVC inicial foi similar entre os grupos. (escore na escala National Institutes of Health Stroke Scale mediano: 12 vs. 14 P = 0,134). Aqueles com ataque isquêmico transitório foram tratados mais precocemente (117+/-52 vs. 144+/-38 minutos; P<0,005). Após o ajuste para variáveis de confusão, a análise de regressão mostrou que a ocorrência de ataque isquêmico transitório anterior não esteve associada com diferenças no desfecho do AVC, como independência (escala de Rankin modificada, 0–2) (razão de chances: 1,035 (0,57-1,93) P=0,91), mortalidade (razão de chances: 0,99 (0,37-2,67) P=0,99), ou hemorragia intracraniana sintomática (razão de chances: 2,04 (0,45-9,32) P=0,36). Conclusões: Ataques isquêmicos transitórios não parecem ter influência maior no desfecho após trombólise. Pacientes com ataque isquêmico transitório não parecem ter maior risco de complicações hemorrágicas.

Comentário: A presença de AVC isquêmico recente é uma das contraindicações formais para trombólise intravenosa para o AVC agudo. Considerando que até um terço dos pacientes com síndrome clínica de ataque isquêmico transitório apresentam lesões isquêmicas em imagem ponderada em difusão, ie., infarto cerebral definido, surge a questão se as chances de complicações hemorrágicas e pior desfecho clínico seriam maiores em pacientes com ataque isquêmico transitório. Esta questão de torna relevante uma vez que na maioria das vezes o tratamento trombolítico é realizado com auxílio de tomografia de crânio simples, que não é capaz de detectar essa isquemia precoce e subclínica do ataque isquêmico transitório. Este estudo mostrou que pacientes com ataque isquêmico transitório definido clinicamente pela remissão completa dos sintomas não tiveram maiores taxas de hemorragia intracraniana sintomática ou piores desfechos clínicos. Assim, a terapia trombolítica não deve ser contraindicada em pacientes com AVC agudo e ataque isquêmico transitório recente devido à possibilidade de que hajam lesões isquêmicas remanescentes do evento transitório. Ou seja, as conclusões do estudo se aplicam ao cenário de terapia trombolítica do dia-a-dia. Por outro lado, como não foram obtidas imagens por ressonância magnética, permanece a questão se o subgrupo específico de pacientes com ataque isquêmico transitório que de fato tem lesões isquêmicas em sequência ponderada de difusão pode ter piores desfechos clínicos.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22098785

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Glicose e AVC agudo: evidências para um interlúdio

(“Glucose and acute stroke: evidence for an interlude”)

Piironen K, Putaala J, Rosso C, Samson Y

Stroke. 2012 Mar;43(3):898-902

Abstract: Não há.

Comentário: Os efeitos da hiperglicemia durante o AVC agudo foram tema de pesquisa extensa nos últimos anos. Uma relação clara entre hiperglicemia e piores desfechos foi encontrada em diversos estudos observacionais em pacientes com AVC isquêmico, inclusive entre aqueles que recebem trombólise intravenosa. Um corolário esperado desta relação seria que o controle intensivo da isquemia resultaria em melhores desfechos clínicos e funcionais. Entretanto, todos os ensaios clínicos feitos até o momento falharam em demonstrar benefício de controle glicêmico intensivo, e além disso, concorreram com aumento na frequência de hipoglicemia. Na edição deste mês da revista Stroke, uma análise da colaboração Cochrane não somente reforça a ausência de evidências de benefício do controle glicêmico intensivo, como ainda sugere que novos ensaios clínicos não sejam iniciados no momento. Nesta mesma edição, uma revisão apresenta extensamente as evidências atuais sobre o assunto. Nossas dez lições desta revisão se seguem.

1. Existe uma relação inquestionável entre hiperglicemia e pior prognóstico em pacientes com AVC isquêmico agudo. Pacientes com hiperglicemia tem maiores chances de incapacidade funcional, transformação hemorrágica sintomática e morte;
2. A relação entre hiperglicemia e AVC hemorrágico ainda não foi suficientemente explorada;
3. Em pacientes com AVC isquêmico tratados com trombólise intravenosa, glicemia acima de 120mg/dL está associada a menor chance de independência funcional, e acima de 180mg/dL com maior chance de transformação hemorrágica sintomática, segundo os dados do registro SITS-ISTR;
4. Não se sabe qual o mecanismo pelo qual a hiperglicemia poderia piorar o prognóstico dos pacientes com AVC. Uma hipótese é de que a hiperglicemia aumente os níveis neuronais de lactato e de acidose no tecido isquêmico;
5. Estudos de oclusão temporária da artéria cerebral média em ratos encontraram que a hiperglicemia resulta em infartos mais precoces (após 10-45 minutos de oclusão arterial, contra 60-90 minutos em ratos normoglicêmicos) e 5-10 vezes maiores. Estudos em gatos e macacos mostraram que a hiperglicemia reduz a área de penumbra sustentada por circulação colateral. Apesar disso, e espelhando o fato de que a pesquisa clínica na área tenha encontrado resultados ruins, existem poucos dados sobre os efeitos de insulinoterapia nesses modelos experimentais.
6. Um estudo com ressonância magnética confirmou a hipótese de toxicidade da hiperglicemia na região de penumbra: em pacientes com hiato difusão-perfusão, a hiperglicemia resultou em crescimento mais rápido da área de infarto; o mesmo não ocorreu em pacientes sem hiato de penumbra. O crescimento da área de infarto é aproximadamente 3 vezes mais rápido em pacientes com glicemia maior que 140mg/dL.
7. Com base nos dados acima, podemos supor que níveis maiores de glicemia resultam em janela terapêutica efetiva mais curta para terapis de recanalização.
8. O único ensaio clínico com poder suficiente para analisar desfechos clínicos foi o UK Glucose Insulin in Stroke Trial (GIST-UK), que foi interrompido devido a lentidão de recrutamento, e encontrou: nenhum benefício funcional de longo prazo; taxa de hipoglicemia de 15,7% em pacientes no braço ativo; relação entre redução da glicemia maior que 36mg/dL e morte. As principais fraquezas do estudo foram: pequena diferença de glicemia pós-intervenção entre os grupos (10mg/dL) e janela terapêutica tardia (período pós-ictus mediano de intervenção de 14 horas). A intervenção testada no ensaio foi de infusão contínua de glicose 10%, cloreto de postássio e insulina.
9. Apesar das evidências contra o uso de controle rigoroso de glicemia, parece razoável tomar medidas menos agressivas para hiperglicemia (>140mg/dL) durante a fase aguda do AVC.
10. Antes de novos ensaios clínicos, parece necessário que mais estudos experimentais e clínicos observacionais sejam realizados, e que os mecanismos de toxicidade da hiperglicemia, suas relações com a ocorrência de transformação hemorrágica, e a melhor janela para potenciais intervenções sejam melhor esclarecidas..

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22343652

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Fechamento ou tratamento clínico para o acidente vascular cerebral criptogênico associado a forame oval patente

(“Closure or Medical Therapy for Cryptogenic Stroke with Patent Foramen Ovale”)

Furlan AJ, Reisman M, Massaro J, Mauri L, Adams H, Albers GW, Felberg R, Herrmann H, Kar S, Landzberg M, Raizner A, Wechsler L; CLOSURE I Investigators

N Engl J Med. 2012 Mar 15;366(11):991-9

Abstract: Introdução: A prevalência de forame oval patente entre pacientes com acidente vascular cerebral (AVC) criptogênico é maior do que na população geral. O fechamento com um dispositivo percutâneo é frequentemente recomendado nesses pacientes, mas não se sabe se esta intervenção reduz o risco de recorrência de AVC. Métodos: Nós conduzimos um ensaio multicêntrico, de alocação aleatória, aberto, de fechamento com um dispositivo percutâneo, comparado com tratamento médico exclusivo, em pacientes entre 18 e 60 anos de idade que se apresentaram com AVC criptogênico ou ataque isquêmico transitório (AIT), e que tinham forame oval patente. O desfecho primário foi um composto de AVC ou AIT durante 2 anos de seguimento, morte por qualquer causa nos primeiros 30 dias, ou morte por causa neurológica entre 31 dias e 2 anos. Resultados: Um total de 909 pacientes foram incluídos no ensaio. A incidência cumulativa (curva de Kaplan-Meyer) do desfecho primário foi de 5,5% no grupo de fechamento (447 pacientes) comparado com 6,8% no grupo de tratamento clínico (462 pacientes ) [razão de chances ajustada, 0,78; intervalo de confiança, 95%, 0,45 a 1,35; P=0,37]. As taxas respectivas foram de 2,9% e 3,1% para AVC (P=0,79) e 3,1% e 4,1% para AIT (P=0,44). Nenhuma morte ocorreu até 30 dias nos dois grupos, e não houve morte por causa neurológica durante os dois anos de seguimento. Geralmente, uma causa outra que não embolia paradoxal foi encontrada nos pacientes com eventos neurológicos recorrentes. Conclusões: Em pacientes com AVC criptogênico ou AIT que têm forame oval patente, o fechamento com dispositivo não oferece um benefício maior que o do tratamento clínico exclusivo para a prevenção da recorrência de AVC ou AIT.

Comentário: Antibióticos são benéficos para pacientes com febre? Após examinar os resultados deste importante ensaio clínico, parece que sua hipótese de trabalho se assemelha a essa pergunta. O AVC é a via final comum de um sem número de processos etiopatogênicos, que são muitas vezes difíceis de flagrar e além disso podem coexistir em um paciente. O termo “AVC criptogênico” é útil do ponto de vista operacional; entretanto, ele denomina não um grupo de pacientes com um dado mecanismo etiológico de AVC, mas um grupo grande e heterogêneo de pacientes cuja etiopatogenia fugiu à capacidade de investigação diagnóstica disponível atualmente. Uma tese amplamente estudada é de que uma parcela significativa dos pacientes com AVC criptogênico tem na embolia paradoxal seu mecanismo etiológico, uma vez que a prevalência de forame oval patente é maior nesta população do que na população geral. Entretanto, identificar aqueles pacientes em que de fato o forame oval patente é causa de embolias paradoxais daqueles em esta anomalia é um achado sem significado clínico e que possuem outras etiologias para o AVC tem sido um desafio ainda não respondido. Algumas observações importantes sobre este ensaio clínico. Em primeiro lugar, 5% dos pacientes submetidos ao fechamento apresentaram fibrilação atrial, a maioria com menos de 30 dias do procedimento; e 1,1% dos pacientes do grupo de fechamento apresentou trombo em átrio esquerdo em ecocardiograma transesofágico de controle dentro de 30 dias do procedimento, sendo que metade destes sofreu AVC. Além disso, 6% dos pacientes do grupo de dispositivo sofreram uma complicação vascular maior próximo da implantação. Isto mostra que o fechamento transcutâneo está associado a eventos adversos significativos. Segundo, a diferença encontrada entre os grupos – que foi insignificativa – se deu principalmente porque houve um número de ataques isquêmicos transitórios no grupo que recebeu o dispositivo. O desfecho primário combinado de AVC e AIT foi utilizado porque a menor incidência de AVC resultaria na necessidade de uma amostra muito maior para realização do ensaio, caso AVC fosse determinado como único desfecho primário; entretanto, o ataque isquêmico transitório é um desfecho bem menos preciso e que não permite um diagnóstico inequívoco e objetivo. E em terceiro lugar, e mais importante, outras etiologias foram encontradas para a recorrência de AVC em 20 de 23 pacientes no grupo de fechamento e em 22 de 29 pacientes do tratamento médico, entre elas fibrilação atrial, trombo em átrio esquerdo, microangiopatia, ateroma aórtico, vasculite etc. Além disso, em nenhum dos pacientes do grupo de fechamento que teve AVC foi encontrada vazamento transdispositivo, ou seja, todos tinham seus dispositivos funcionantes. Isso ilustra bem nossas observações acima sobre as dificuldade inerentes à classificação de pacientes sob o rótulo de “AVC criptogênico”. Novos estudos exploratórios e conceituais sobre esta categoria talvez possam jogar luz sobre melhores estratégias preventivas. A aplicação de dispositivos transcutâneos não pode ser descartada para o forame oval patente, mas esta provavelmente deve ser pertinente em um subgrupo mais restrito de pacientes, ainda por ser identificado.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22417252

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Ensaio clínico de alocação aleatória de tenecteplase versus alteplase para o acidente vascular cerebral isquêmico agudo

(“A Randomized Trial of Tenecteplase versus Alteplase for Acute Ischemic Stroke”)

Parsons M, Spratt N, Bivard A, Campbell B, Chung K, Miteff F, O’Brien B, Bladin C, McElduff P, Allen C, Bateman G, Donnan G, Davis S, Levi C

N Engl J Med. 2012 Mar 22;366(12):1099-107

Abstract: Introdução: A alteplase intravenosa é o único tratamento aprovado para o acidente vascular cerebral isquêmico. A tenecteplase, um ativador de plasminogênio tecidual mutante desenvolvido geneticamente, é um agente trombolítico alternativo. Métodos: Neste ensaio de fase 2B, nós incluímos 75 pacientes alocados aleatoriamente para receber alteplase (0,9 mg por quilograma de peso corporal) ou tenecteplase (0,1 mg por quilograma ou 0,25 mg por quilograma) até 6 horas do início dos sintomas. A fim de favorecer a seleção de pacientes com maior probabilidade de benefício pelo tratamento, os critérios de elegibilidade foram uma lesão de perfusão pelo menos 20% maior do que o núcleo isquêmico na tomografia computadorizada (TC) de perfusão e uma oclusão arterial associada na angiografia por TC. Os desfechos primários foram a proporção de lesão de perfusão que se eoncontrou reperfundida após 24 horas na imagem por ressonância magnética ponderada em difusão, e a extensão da melhora clínica após 24 horas conforme graduada na escala National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS, uma escala de 42 pontos, em que pontuações maiores indicam déficts neurológicos mais graves). Resultados: Os três grupos compreenderam 25 pacientes cada um. A pontuação média na escala NIHSS à admissão foi de 14,4±2,6, e o tempo até o tratamento foi de 2,9±0,8 horas. Juntos, os dois grupos que receberam tenecteplase tiveram maior reperfusão (P=0,004) e melhora clínica (P<0,001) após 24 horas do que o grupo que recebeu alteplase. Não houve diferença significativa entre os grupos quanto a hemorragia intracraniana ou a outros eventos adversos sérios. A dose maior de tenecteplase (0,25 mg por quilograma) foi superior à dose inferior e à alteplase para todos os desfechos de eficácia, incluindo a ausência de incapacidade significativa após 90 dias (em 72% dos pacientes, vs. 40% daqueles com alteplase; P=0,02). Conclusões: A tenecteplase esteve associada com reperfusão e desfechos clínicos significativamente melhores do que à alteplase em pacientes com AVC selecionados com base em TC de perfusão.

Comentário: Ao contrário da Cardiologia, em que há opções de terapia trombolítica intravenosa para o infarto agudo do miocárdio, a neurologia vascular convive há quase duas décadas com uma única opção para a terapia trombolítica para o AVC: o alteplase. Entretanto, há diversos estudos experimentais que demonstram que a eficácia biológica para recanalização do alteplase é inferior à de outros fibrinolíticos, inferioridade esta ainda não transladada para o contexto clínico. Este ensaio, assim como outros já realizados com tecneteplase para o AVC agudo, não foi projetado para demonstrar eficácia clínica, mas sim para demonstrar segurança e eficácia biológica de recanalização. Os resultados foram bastante positivos, e está demonstrado que a tenecteplase está associado a maiores chances de recanalização, reperfusão, e melhora clínica na fase aguda. Além disso, os pacientes que receberam a dose mais elevada de tenecteplase (0,25mg/kg) tiveram melhores desfechos funcionais após 90 dias, superioridade que ainda precisa ser confirmada em uma amostra maior de pacientes. Se por um lado a seleção de pacientes com base em TC de perfusão e angiografia por TC aumentou o poder do estudo para encontrar uma diferença dos desfechos primários propostos (recanalização e reperfusão), por outro lado esta seleção rigorosa torna os resultados duvidosos para um grupo mais amplo de pacientes. Cabe observar que os 75 pacientes incluídos foram remanescentes de um grupo inicial de 604 pacientes candidatos à terapia trombolítica padrão. A comunidade mundial de neurologistas vasculares e emergencistas necessita não tanto de uma terapia a ser aplicada em um pequeno subgrupo de pacientes candidatos à trombólise, mas de uma alternativa mais eficaz à alteplase para o conjunto global de pacientes com AVC agudo. Isso é especialmente pertinente quando consideramos que são poucos os serviços de emergência que possuem aparelhos de tomografia capazes de realizar imagens de perfusão. Agora, uma vez que a superioridade biológica da tenecteplase para recanalização no AVC está demonstrada, faz-se necessário um ensaio clínico de fase 3, porém deve-se considerar a elaboração de critérios de inclusão mais amplos.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22435369