Posts com Tag ‘Miastenia Gravis’

Imunoglobulina subcutânea na exacerbação de miastenia gravis: Um ensaio prospectivo e aberto 

(“Subcutaneous immunoglobulin in myasthenia gravis exacerbation: A prospective, open-label trial”)

Beecher GAnderson DSiddiqi ZA

Neurology. 2017 Sep 12;89(11):1135-1141

Comentário: Neste ensaio clínico simples, os autores testam a eficácia de uma forma de imunoglobulina humana administrada por via subcutânea (Hizentra) para casos de miastenia gravis (MG) com exacerbação dos sintomas. É importante ressaltar que não é para tratamento de crise miastênica. Foi feito um estudo aberto não-controlado com 22 pacientes, onde a imunoglobulina humana subcutânea foi administrada 2 a 4 vezes por semana durante 4 semanas. A administração subcutânea da medicação foi realizada com uma bomba automatizada. Escalas de força muscular e funcionalidade foram usadas para avaliar a eficácia do tratamento.

Como resultado, houve importante melhora na força muscular e funcionalidade nos pacientes de modo progressivo, com pico de ação após 6 semanas do início do tratamento. Os efeitos adversos mais comuns foram cefaleia (quase 80% do pacientes) e reações cutâneas (~60%), porém sem reações graves.

Avaliando numa perspectiva futura, o uso da imunoglobulina subcutânea em casos de descompensação de MG teria implicações práticas diretas, reduzindo internações e custos da terapia. Certamente, este resultado precisará ser replicado em um ensaio randomizado e controlado com placebo, em uma amostra maior. Por enquanto, estes resultados promissores são suficientes para garantir a realização de novos ensaios em breve.

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28814461

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imagem1

Miastenia Gravis

(“Myasthenia Gravis”)

Gilhus NE

N Engl J Med. 2016 Dec 29;375(26):2570-2581

Comentário: Artigo de revisão da NEJM sempre merece respeito. Em geral, há poucas novidades práticas sobre miastenia gravis (MG), porém alguns pontos devem ser comentados:

1) Cada vez mais a importância dos autoanticorpos (além daquela velha história dos receptores de acetilcolina) ganha importância prognóstica, já que miastenia associada a alguns anticorpos, como anti-MuSK (muscle-specific kinase), anti-titina e anti-receptor de rianodina estão associados a formas mais graves da doença. De modo inverso, a doença associada ao anticorpo anti-LRP4 (lipoprotein receptor-related protein 4) tem um prognóstico mais favorável;

2) Após ensaios clínicos recentes, a última diretriz no tratamento de MG indica a timectomia em pessoas com surgimento da doença antes dos 50 anos (início precoce), mesmo que haja apenas hiperplasia tímica (ver em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27358333). Creio que esta seja a evidência mais recente e distinta do modo conduzimos MG;

3) O artigo reforça a importância do tratamento imunossupressor conjunto com corticoide e azatioprina, sendo o primeiro nas menores doses possíveis;

Além disso, o texto é repleto de imagens ótimas, no padrão NEJM de ser. Leitura obrigatória.

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28029925

O Journal Watch da New England Journal of Medicine elegeu os artigos mais relevantes em Neurologia no ano de 2016. Em minha opinião, as escolhas foram realmente muito boas. São eles:

1) Rivastigmina para estabilidade de marcha em paciente com doença de Parkinson (ReSPonD): um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e placebo-controlado

(“Rivastigmine for gait stability in patients with Parkinson’s disease (ReSPonD): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial”)

Henderson EJ, Lord SR, Brodie MA, Gaunt DM, Lawrence AD, Close JC, Whone AL, Ben-Shlomo Y

Lancet Neurol. 2016 Mar;15(3):249-58

Link do Abstract: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26795874

Comentários: http://www.jwatch.org/na40218/2016/01/25/phase-2-trial-rivastigmine-fall-prevention-parkinson

 

2) Institucionalização no estudo “Donepezil and Memantine in Moderate to Severe Alzheimer’s Disease (DOMINO-AD)”: análises secundárias e post hoc

(“Nursing home placement in the Donepezil and Memantine in Moderate to Severe Alzheimer’s Disease (DOMINO-AD) trial: secondary and post-hoc analyses”)

Howard R, McShane R, Lindesay J, Ritchie C, Baldwin A, Barber R, Burns A, Dening T, Findlay D, Holmes C, Jones R, Jones R, McKeith I, Macharouthu A, O’Brien J, Sheehan B, Juszczak E, Katona C, Hills R, Knapp M, Ballard C, Brown RG, Banerjee S, Adams J, Johnson T, Bentham P, Phillips PP

Lancet Neurol. 2015 Dec;14(12):1171-81

Link do Abstract: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26515660

Comentários: http://www.jwatch.org/na39674/2015/12/02/does-stopping-donepezil-alzheimer-disease-increase-nursing

 

3) Trombectomia endovascular no acidente vascular cerebral isquêmico: uma meta-análise

(“Endovascular Thrombectomy for Acute Ischemic Stroke: A Meta-analysis”)

Badhiwala JH, Nassiri F, Alhazzani W, Selim MH, Farrokhyar F, Spears J, Kulkarni AV, Singh S, Alqahtani A, Rochwerg B, Alshahrani M, Murty NK, Alhazzani A, Yarascavitch B, Reddy K, Zaidat OO, Almenawer SA

JAMA. 2015 Nov 3;314(17):1832-43

Link do Abstract: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26529161

Comentários: http://www.jwatch.org/na39505/2015/11/20/meta-analysis-supports-benefit-endovascular-stroke-therapy

 

4) Resultados de longo prazo da colocação de stent versus endarterectomia para estenose da artéria carótida

(“Long-Term Results of Stenting versus Endarterectomy for Carotid-Artery Stenosis”)

Brott TG, Howard G, Roubin GS, Meschia JF, Mackey A, Brooks W, Moore WS, Hill MD, Mantese VA, Clark WM, Timaran CH, Heck D, Leimgruber PP, Sheffet AJ, Howard VJ, Chaturvedi S, Lal BK, Voeks JH, Hobson RW 2nd; CREST Investigators

N Engl J Med. 2016 Mar 17;374(11):1021-31

Link do Abstract: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26890472

Comentários: http://www.jwatch.org/na39505/2015/11/20/meta-analysis-supports-benefit-endovascular-stroke-therapy

 

5) Diretriz baseada em evidências: Tratamento de status epilepticus convulsivo em crianças e adultos – Diretriz da Sociedade Americana de Epilepsia

(“Evidence-Based Guideline: Treatment of Convulsive Status Epilepticus in Children and Adults: Report of the Guideline Committee of the American Epilepsy Society”)

Glauser T, Shinnar S, Gloss D, Alldredge B, Arya R, Bainbridge J, Bare M, Bleck T, Dodson WE, Garrity L, Jagoda A, Lowenstein D, Pellock J, Riviello J, Sloan E, Treiman DM

Epilepsy Curr. 2016 Jan-Feb;16(1):48-61

Link do Abstract: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26890472

Comentários: http://www.jwatch.org/na40616/2016/03/17/treatment-convulsive-status-epilepticus-evidence-based

 

6) Encefalomielite disseminada aguda em 228 pacientes: um estudo retrospectivo e multicêntrico

(“Acute disseminated encephalomyelitis in 228 patients: A retrospective, multicenter US study”)

Koelman DL, Chahin S, Mar SS, Venkatesan A, Hoganson GM, Yeshokumar AK, Barreras P, Majmudar B, Klein JP, Chitnis T, Benkeser DC, Carone M, Mateen FJ

Neurology. 2016 May 31;86(22):2085-93

Link do Abstract: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27164698

Comentários: http://www.jwatch.org/na41499/2016/06/28/what-relapse-risk-acute-disseminated-encephalomyelitis

 

7) Ensaio clínico randomizado de timectomia na miastenia gravis

(“Randomized Trial of Thymectomy in Myasthenia Gravis”)

Wolfe GI, Kaminski HJ, Aban IB, Minisman G, Kuo HC, Marx A, Ströbel P, Mazia C, Oger J, Cea JG, Heckmann JM, Evoli A, Nix W, Ciafaloni E, Antonini G, Witoonpanich R, King JO, Beydoun SR, Chalk CH, Barboi AC, Amato AA, Shaibani AI, Katirji B, Lecky BR, Buckley C, Vincent A, Dias-Tosta E, Yoshikawa H, Waddington-Cruz M, Pulley MT, Rivner MH, Kostera-Pruszczyk A, Pascuzzi RM, Jackson CE, Garcia Ramos GS, Verschuuren JJ, Massey JM, Kissel JT, Werneck LC, Benatar M, Barohn RJ, Tandan R, Mozaffar T, Conwit R, Odenkirchen J, Sonett JR, Jaretzki A 3rd, Newsom-Davis J, Cutter GR; MGTX Study Group

N Engl J Med. 2016 Aug 11;375(6):511-22

Link do Abstract: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27509100

Comentários: http://www.jwatch.org/na41968/2016/08/19/thymectomy-myasthenia-gravis

 

8) Suplementação de cálcio e risco de demência em mulheres com doenças cerebrovasculares

(“Calcium supplementation and risk of dementia in women with cerebrovascular disease”)

Kern J, Kern S, Blennow K, Zetterberg H, Waern M, Guo X, Börjesson-Hanson A, Skoog I, Östling S

Neurology. 2016 Oct 18;87(16):1674-1680

Link do Abstract: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27534711

Comentários: http://www.jwatch.org/na42237/2016/09/13/calcium-supplements-linked-dementia-risk-women-with

Genética em Miastenia Gravis – uma revisão

(“Genetic basis of myasthenia gravis – A comprehensive review”)

Avidan NLe Panse RBerrih-Aknin SMiller A

J Autoimmun. 2013 Dec 19

Abstract: A Miastenia Gravis (MG) é uma doença autoimune rara caracterizada pela produção de autoanticorpos contra proteínas da membrana plasmática na junção neuromuscular. O número de pacientes com MG está crescendo, e mais do que dobrou nos últimos 20 anos. A concordância entre gêmeos monozigóticos é estimada em 35%, dando suporte a ideia que fatores ambientais têm um papel central na etiologia da MG. A epigenética presume que há um link entre o meio ambiente e o risco genético no desenvolvimento de uma doença,  e provê suporte para microRNAs específicos associados com a MG. Estudos genéticos apontam para alelos HLA específicos implicados na suscetibilidade para MG.  No entanto, recentemente as proteínas TNIP1 e a PTPN22 foram associadas a MG em um estudo GWAS . Um viés de gênero foi observado através de SNPs no locus do HLA, sugerindo que alelos específicos para mulheres conferem um maior risco para a MG. Além do mais, hormônios masculinos tem um papel pivotal no viés de gênero em autoimunidade e na MG. Portanto, a base genética desse viés de gênero é altamente pertinente à MG e merece melhor caracterização. Análises que combinam informação entre múltiplos genes em um número limitado de caminhos moleculares têm se mostrado uma tática de investigação poderosa. Tanto a diferenciação de células T regulatórias (Treg) e vias de sinalização via NF-kB têm se mostrado relevante para a patofisiologia da MG. Portanto, estudos centrados nessas vias de sinalização podem ser uma tática eficiente para identificar polimorfismos adicionais associados com a MG.

Comentário: Todo neurologista, especialmente o neuroimunologista, deve estar atualizado com o conhecimento sobre MG. Esse artigo é um revisão acessível sobre o atual conhecimento sobre a genética da MG.  Começo traduzindo a definição desse artigo para a MG, inclusive uma das mais completas que já li: “A MG é uma doença induzida por células B, dependente de células T, mediada por complemento e autoanticorpos cujos alvos são moléculas da junção neuromuscular, incluindo autoanticorpos contra o receptor de acetilcolina (85% dos pacientes), contra a kinase especifica muscular (MuSK) e o proteína relacionada a lipoproteína 4 (LRP4)”. Essa revisão comenta sobre a crescente prevalência e a geoepidemiologia dessa doença, resultados de estudos em GWAS e em genes HLA e não HLA, além de implicações epigenéticas. É sempre interessante estudos mostrarem a fisiopatologia de fenômenos vistos na prática clínica. Por exemplo, proteínas associadas, agora, com MG  foram previamente associadas também com outras doenças autoimunes como lúpus e síndrome de Sjögren. Outros dados interessantes dessa revisão é a discussão sobre o viés de gênero na MG, além de vários microRNAs sendo identificados com expressão aberrante na MG.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24361103

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Micróglia – as abelhas ocupadas do cérebro

(“Microglia – the brain’s busy bees”)

Cronk JCKipnis J

F1000Prime Rep. 2013 Dec 3;5:53

Abstract: Nos últimos anos ,houve grandes mudanças em como os neurocientistas vêem a micróglia  e o seu papel na saúde e na doença. Por décadas, foi presumido que a micróglia eram células inativas e estacionárias do sistema imune cerebral, aguardando que um insulto imunológico fosse acordá-las. Na realidade, técnicas de imagem modernas sugerem que a micróglia faz parte de uma grande família de células, classificadas como macrófagos tecido-residentes, os quais são derivados da vesícula vitelina durante embriogênese e se enxertam em vários órgãos do organismo. A micróglia, como todos os macrófagos tecido-residentes, contam com CD115 (receptor para o fator estimulante de colônia I) para sobrevivência, principalmente através do seu ligante, o fator macrofágico estimulante de colônia (MCSF). No entanto, nós agora sabemos que a micróglia necessita também de outro ligante CD115, a interleucina 34, fato que somente é compartilhado com as células de Langerhans da pele. Em contraste com o conhecimento clássico, evidências recentes sugerem que a função primordial da micróglia pode ocorrer durante o neurodesenvolvimento pós-natal e na homeostase cerebral na vida adulta, uma vez que a ausência ou dano à micróglia resulta em patologias não-inflamatórias ou imunes. Resumindo, esses avanços sugerem que a micróglia pode eventualmente ser utilizada ou ser alvo de terapias com a finalidade de melhora de desfecho de doenças através da potencialização de suas funções promotoras da homeostase cerebral.

Comentário: Ok, o título não funciona em português,  mas você irá ler esse didático artigo. A micróglia é o alvo de muitos artigos e conferências ultimamente devido a resultados de pesquisas que mostram que essas células têm várias funções e, ao contrário do que se pensava, não são células inativas/quiescentes que somente atuam quando há um ataque ao sistema nervoso central. Além disso, antigamente era muito difícil distinguir histologicamente e funcionalmente macrófagos periféricos no sistema nervoso central e a micróglia, mas através de novas técnicas, não somente os diferenciamos, mas agora também sabemos que eles tem origem embriológica diferente. Os macrófagos periféricos derivam da medula óssea e a micróglia do saco vitelínico (sendo, então, geradas antes dos macrófagos periféricos).  A figura 1 deste artigo sumariza as diferenças entre macrófagos periféricos e micróglia, assim como mostra a sinergia entre essas células. É também interessante a figura 2, onde é exposto o resultado quando não há expressão de CD115, ou IL34 ou  MCSF.  Uma das funções importantes que a micróglia apresenta, diferentemente dos macrófagos, é a regulação seletiva de sinapses neurológicas, fenômeno onde proteínas do sistema imune de complemento atuam junto à micróglia. Artigo gratuito no link abaixo.

Link: http://f1000.com/prime/reports/b/5/53/pdf

Novas opções terapêuticas para o tratamento da Miastenia Gravis: uma visão do futuro

(“Biologics and other novel approaches as new therapeutic options in myasthenia gravis: a view to the future”)

Dalakas MC

Ann N Y Acad Sci. 2012 Dec;1274:1-8

Abstract: A miastenia gravis (MG) é uma doença causada por anticorpos que estimulam a cascata de complemento contra receptores de acetilcolina (AChR). Além dos anticorpos e da cascata de complemento, a patofisiologia dessa doença envolve fundamentalmente células T reguladoras (células Treg), células Th17, e o reconhecimento de epitopos dos AChR por células T CD4+.  Novos agentes biológicos, no momento em estudo, oferecem potencial para um tratamento da MG mais específico, visando os seguintes processos: (1) Moléculas reguladoras de células T, sejam elas intracelulares, ou que funcionem na coestimulação ou transdução dessas células; (2) células B – atuando em receptores CD20 ou em fatores tróficos de células B como BAFF e APRIL; (3) cascada de complemento – ao se regular C5, pode-se impedir a formação de MAC; (4) citocinas e seus receptores, modulando interleucinas (IL)-6, IL-17, ou as Janus Tyrosine Kinases (JAK)1 e JAK3; (5) células de  adesão / moléculas reguladoras da migração de células T; 6) reengenharia de anticorpos patogênicos (i.e., molecular decoys) através da construção de anticorpos recombinantes que bloqueiam a estimulação da cascata de complemento pelos anticorpos patogênicos. Apesar do perfil terapêutico promissor desses agentes, o fato do custo excessivo e complicações raras devem ser levados em consideração, necessitando de estudos controlados para podemos equilibrar segurança, eficácia, benefícios e riscos.

Comentário: A MG é talvez uma das doenças neurológicas da qual mais se sabe a respeito da fisiopatologia. Apesar disso, ainda não temos um medicamento de controle da doença e sim, o medicamento mais usado controla os sintomas. Esse artigo foca esta questão e traz algumas esperanças de novos medicamentos para casos refratários a atual medicação. O interessante é que essas novas possibilidades farmacêuticas atuam em diferentes vias imunológicas. Exemplos de possíveis medicamentos que já estão em estudos clínicos para a utilização na miastenia gravis são: rituximab (atuando em células B), eculizumab (atuando na cascata de complemento). Outros medicamentos sugeridos são: daclizumab (atuando em células T), natalizumab (atuando na migração de linfócitos), assim como outras sugestões. Também é interessante olhar a figura 1 do artigo, que sumariza a fisiopatologia da MG, assim como os novos potenciais alvos no tratamento dessa doença.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23252891

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Resposta TH17 ( e não TH1) fundamenta a abolição da atividade de Esclerose Múltipla em pacientes após transplante de células tronco hematopoiéticas

(“Diminished Th17 (not Th1) responses underlie multiple sclerosis disease abrogation after hematopoietic stem cell transplantation”)

Darlington PJ, Touil T, Doucet JS, Gaucher D, Zeidan J, Gauchat D, Corsini R, Kim HJ, Duddy M, Jalili F, Arbour N, Kebir H, Chen J, Arnold DL, Bowman M, Antel J, Prat A, Freedman MS, Atkins H, Sekaly R, Cheynier R, Bar-Or A; Canadian MS/BMT Study Group

Ann Neurol. 2013 Mar;73(3):341-54

Abstract: Objetivos: Definir as mudanças no fenótipo e na resposta funcional das células T reconstituídas em pacientes portadores de Esclerose Múltipla (EM) agressiva tratados com quimioterapia ablativa e transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas (TATCH). Métodos: Dados clínicos e imagens de Ressonância Magnética foram acompanhados serialmente no intuito de acessar a atividade da EM em pacientes que participam do Estudo Canadense de TATCH no tratamento da EM. A cinética da reconstituição imune foi acompanhada através de citometria de fluxo, estudando subpopulações de células do sistema imune. A função do Timo foi acessada através de “T-cell receptor excision circle analysis”, assim como citometria de fluxo para células CD31+ ou células recém-emigradas do timo (RTEs). Ensaios funcionais foram realizados para avaliar respostas das células T-autoreativas específicas para antígenos do sistema nervoso central, e sua capacidade para gerar respostas TH1, TH17 e TH1/17. Resultados: A completa ausência de novos surtos clínicos e de novas lesões inflamatórias, durante os 2 anos que sucederam o TATCH foram associadas a uma diminuição sustentada de células T virgens, apesar da restauração tímica e liberação de RTEs. Reemergência de células T específicas para antígenos de mielina exibiram as mesmas respostas TH1 e TH2 que antes do transplante. Em contraste, o repertório de células T após transplante mostrou um repertório com capacidade diminuída para montar uma reposta TH17.

Comentário: O TATCH, com diferentes protocolos, vem sendo usado em alguns centros médicos no tratamento de EM refratária a terapia imunomoduladora de primeira linha. Até  o momento, ainda há muitas dúvidas em como essa terapêutica atua na EM, em especial na fase de reconstituição imune. É justamente essa a intenção do artigo. Interessantemente, uma dos resultados se dá na direção contrária de que se especulava, ou seja, as células T específicas para antígenos da mielina são reconstituídas.  Demais resultados também serão resumidos e comentados:

Esse estudo acompanhou 14 pacientes com diagnóstico de EM com evolução agressiva. Esses pacientes tinham ao menos 1 surto/ano em uso prévio de terapia imunomoduladora (a maior parte Rebif). O EDSS antes do transplante variava de 3,5 a 6,5 e, após, de 1,5 a 8.

  • Novos surtos clínicos: nenhum surto clínico no período de 2 anos após TATCH.
  • EDSS: 21,4% dos pacientes melhoraram seu EDSS em mais de 0.5 pontos;  64,3% dos pacientes mantiveram o EDSS em uma faixa de 0,5 pontos acima ou abaixo do EDSS pré- transplante e 14,3 % pioraram seu EDSS (esses pacientes eram os únicos com EDSS pré- transplante igual a 6,5).
  • Lesões em RNM: nenhuma nova lesão GD+ ou em T2 foi visualizada após o TATCH
  • Reconstituição imune após 2 anos:
  1. Células CD4: reduzido o número total
  2. Células CD8: reconstituído
  3. Relação CD4/CD8: diminuída,  com tendência para crescimento após 18 meses.
  4. T regs: inconclusivo. Talvez estável
  5. Função Tímica: reconstituída após 9-18 meses após o transplante.
  6. Pool de células T e citocinas:
    1. Reemergência de células CD8 reativas a múltiplos epítopos de mielina.
    2. Células Th17 e Th1/17 diminuídas.
    3. Níveis de IL 17, IL-1 beta, IL-6 diminuídos
    4. Células TH1 níveis normais.

Apesar da conclusão interessante, gostaria de lembrar que esses resultados são válidos no protocolo Canadense, que utiliza uma quimioterapia altamente imunoablativa. Também é mister analisar que apesar de não haver indício de atividade inflamatória nos pacientes, 14,3% dos pacientes tiveram piora de seu EDSS.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23463494

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Eculizumab em Desordens do Espectro de Neuromielite Óptica AQP4-IgG positivas: um estudo clínico aberto

(“Eculizumab in AQP4-IgG-positive relapsing neuromyelitis optica spectrum disorders: an open-label pilot study”)

Pittock SJ, Lennon VA, McKeon A, Mandrekar J, Weinshenker BG, Lucchinetti CF, O’Toole O, Wingerchuk DM

Lancet Neurol. 2013 Apr 25

Abstract: Introdução: Ativação da cascata de complemento após a ligação de um anticorpo IgG ao canal de aquaporina-4 (AQP4) é considerado como o fator determinante da lesão astrocítica e inflamação do Sistema  Nervoso Central na Neuromielite Óptica. O propósito deste estudo foi investigar o uso do Eculizumab – um anticorpo terapeutico monoclonal IgG que neutraliza a proteina C5 da cascata de complemento- nas desordens do espectro de Neuromielite Óptica. Métodos: Durante o período de 20 de Outubro de 2009 a  3 de Novembro pacientes foram recrutados em 2 centros americanos para participarem de um estudo clínico aberto . Os pacientes eram AQP4-IgG positivos, maiores de 18 anos, com o diagnóstico de desordem do espectro de Neuromielite óptica, e com ao menos 2 surtos nos últimos 6 meses ou 3 surtos no último ano. Pacientes receberam vacina antimeningocócica da primeira visita e 2 semanas depois iniciaram o tratamento com Eculizumab.  Eles receberam 600 mg de Eculizumab endovenoso semanalmente por 4 semanas, 900 mg na quinta semana e 900 mg a cada 2 semanas por 48 semanas. Os desfechos primários foram eficácia (medido pelo número de surtos [déficit neurológico funcional durando pelo menos 24 horas e não atribuível a outra causa identificável)] e segurança. Desfechos secundários foram EDSS, deambulação (escore de Houser) e acuidade visual. No seguimento clínico (após 6 semanas e no terceiro, sexto, nono e um ano de tratamento; e 3 e 12 meses após término do tratamento) era realizado exame neurológico completo assim como questionário de eventos adversos. Esse ensaio clínico foi registrado no ClinivalTrial.gov, número NCT00904826. Resultados:  14 pacientes foram inscritos, todos mulheres. Após 12 meses de tratamento com Eculizumab 12 pacientes não apresentaram surto, 2 tiveram surtos prováveis. A média de surtos por ano caiu de 3 antes do tratamento ( variação de 2 a 4) para 0 (zero a um) durante o tratamento (p< 0.0001). Nenhum paciente piorou a capacidade funcional. O EDSS médio melhorou de 4.3 ( variação de 1.0 – 8.0) para antes do tratamento para 3.5 (0 – 8.0) durante o tratamento ( p = 0.0078). 2 pacientes melhoraram por 2 pontos e 3 melhoraram em 1 ponto no escore de Houser; nenhuma mudança foi registrada nos outros pacientes. A acuidade visual melhorou em pelo menos um olho por 1 ponto em 4 pacientes, e por 2 pontos em 1 paciente, nenhuma mudança foi registrada nos outros pacientes. 1 paciente teve sepse meningocócica e meningite estéril após 2 meses da primeira infusão de Eculizumab e mesmo assim terminou o tratamento proposto com o anticorpo monoclonal após recuperação completa. Nenhum efeito adverso relacionado a droga ocorreu. 8 surtos em 5 pacientes ocorreram após 1 anos da retirada do Eculizumab. Conclusão: Eculizumab parece ser bem tolerado, reduz a frequência de surtos e estabiliza ou melhora a capacidade neurológica dos pacientes com desordens do espectro de neuromielite óptica agressiva. Os efeitos aparentes de Eculizumab merecem serem investigados em estudos maiores, randomizados e controlados.

Comentário: Esse artigo traz uma nova sugestão para a terapêutica na Neuromielite óptica. O interessante foi que esse medicamento foi escolhido para ser testado nessa doença a partir do conhecimento da fisiopatologia, mostrando o quanto a pesquisa básica é importante. Também é de parabenizar o estudo que no artigo mostra os critérios de inclusão e exclusão claramente. O resultado é promissor, principalmente quando se analisa que as 14 pacientes que foram seguidas, tinham uma forma agressiva (de uma doença que classicamente tem até um pior prognóstico do que a Esclerose Múltipla) ou não responsiva a tratamentos prévios (rituximab, azatioprina, micofenolato). Em relação a segurança, uma das 14 pacientes apresentou meningite, mesmo após vacinação. Outro problema seria o custo desse medicamento. Agora é aguardar os próximos estudos

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23623397

Novas opções terapêuticas para o tratamento da miastenia gravis: uma visão do futuro

(“Biologics and other novel approaches as new therapeutic options in myasthenia gravis: a view to the future”)

Dalakas MC

Ann N Y Acad Sci. 2012 Dec;1274:1-8

Abstract: A miastenia gravis (MG) é uma doença causada por anticorpos que estimulam a cascata de complemento contra receptores de acetilcolina (AChR). Além dos anticorpos e da cascata de complemento, a patofisiologia dessa doença envolve fundalmentalmente células T reguladoras (células Treg), células Th17, e o reconhecimento de epítopos dos AChR por células T CD4+.  Novos agentes biológicos, no momento em estudo, oferecem potencial para um tratamento da MG mais específico, visando os seguintes processos: (1) moléculas reguladoras de células T,  sejam elas intracelulares, ou que funcionem na coestimulação ou transdução dessas células; (2) células B – atuando em receptores CD20 ou em fatores tróficos de células B como BAFF e APRIL; (3) cascada de complemento – ao se regular C5, pode-se impedir a formação de MAC; (4) citocinas e seus receptores , modulando interleucinas (IL)-6, IL-17, ou as  Janus tyrosine kinases (JAK)1 e JAK3; e (5) células de adesão/moléculas reguladoras da migração de células T; 6) reengenharia de anticorpos patogênicos (i.e., molecular decoys) através da construção de anticorpos recombinantes que bloqueiam a estimulação da cascata de complemento pelos anticorpos patogênicos. Apesar do perfil terapêutico promissor desses agentes, o fato do custo excessivo e complicações raras deve ser levado em consideração, necessitanto de estudos controlados para podemos equilibrar segurança, eficácia, benefícios e riscos.

Comentário: A MG é talvez uma das doenças neurológicas da qual mais se sabe a respeito da fisiopatologia. Apesar disso, ainda não temos um medicamento de controle da doença e sim, o medicamento mais usado controla os sintomas. Esse artigo adressa essa questão e traz algumas esperanças de novos medicamentos para casos refratários a atual medicação.  O interessante é que essas novas possibilidades farmacêuticas atuam em diferentes vias imunológicas. Exemplos de possíveis medicamentos que já estão em estudos clínicos para a utilização na MG são: rituximab (atuando em células B), eculizumab (atuando na cascata de complemento). Outros medicamentos sugeridos são: daclizumab (atuando em células T), natalizumab (atuando na migração de linfócitos), assim como outras sugestões. Também é interessante olhar a figura 1 do artigo, que sumariza a fisiopatologia da Miastenia Gravis, assim como os novos potenciais alvos no tratamento dessa doença.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23252891

Doenças neuromusculares: novos insights e vias terapêuticas

(“Neuromuscular disease: new insights and avenues for therapy”)

Scotter EL, Shaw CE

Lancet Neurol. 2013 Jan;12(1):13-5

Abstract: Não há.

Comentário: As principais novidades nas doenças neuromusculares se deram nas pesquisas genéticas e de biologia molecular. Embora poucos tratamentos efetivos tenham sido testados em ensaios clínicos, várias vias fisiopatológicas com possíveis candidatos para terapias futuras foram identificadas. As pesquisas de destaque de 2012 foram:

  1. Estudos com exoma: Exoma é a captura e sequenciamento dos elementos codificadores de proteína de um genoma individual. Esta técnica acelerou a descoberta de genes por evitar o processo de análise de linkages, de sequenciamento exon por exon e por não precisar de grandes famílias com muitos indivíduos comprometidos. O sequenciamento de exoma em dois tipos de esclerose lateral amiotrópifa (ELA) familiar mostrou duas mutações (C71G, M114T) na proteína polimerizadora de actina profilina 1 (actin polymerising protein profilin 1). Duas outras mutações missense foram detectadas (G118V e E117G) em uma grande coorte de pacientes com ELA, contribuindo com 2% dos casos familiares. Estudos demonstraram que três dessas mutações reduzem a solubilidade da proteína profilina 1, indicando alteração na dobra desta proteína e inibição do crescimento axonal.
  2. Células tronco pluripotentes induzidas (IPS): Shinya Yamanaka ganhou o prêmio Nobel de 2012 em Fisiologia ou Medicina por desenvolver um método para reprogramar células de pele adultas a se tornar células tronco pluritpotentes induzidas. Esta técnica permite o estudo dos mecanismos de doenças em pacientes com mutações patogênicas e testar estratégias terapêuticas. Bilican e colaboradores descreveram uma característica patológica específica em neurônios motores derivados de IPS dos fibroblastos da pele de um paciente com ELA portando a mutação TDP-43, M337V. Esses neurônio mutantes desenvolveram agregados insolúveis de TDP-43 citoplasmáticos e apresentaram aumento na morte celular. Egawa e colaboradores replicaram esses achados e mostraram que que um inibidor da histona acetiltranferase chamado ácido anacárdico reverteu o fenótipo celular anormal.
  3. Células IPS combinadas com terapia gênica: Células IPS derivadas de um paciente com distrofia de cinturas causada por uma mutação na alfa-sarcoglicana foram diferenciadas em células do tipo mesangioblastos e tranduzidas para expressar o tipo selvagem da alfa-sarcoglicana por um vetor lentivírus. Essas células progenitoras geneticamente corrigidas foram enxertadas no músculo doente de camundongos knockout, gerando fibras musculares sarcoglicanas positivas.
  4. Resposta de proteína desdobrada (UPR, unfolded protein response): O dobramento anormal e a agregação de proteínas é uma característica comum em doenças neuromusculares como a ELA, doença de Kennedy e miosite por corpúsculos de inclusão e de doenças neurodegenerativas do SNC tais como doenças priônicas e doenças de Alzheimer, Huntington e Parkinson. A UPS detecta o dobramento anormal de proteínas e inicia respostas sinalizadoras com a finalidade de parar a translação proteica, o ciclo celular e suprarregular chaperonas moleculares protetoras. Em um modelo de doença priônica em camundongos, desenvolvido por Moreno e colaboradores, a ativação da UPR induziu uma repressão global na translação proteica, presumivelmente numa tentativa de parar a produção da proteína priônica tóxica. A restauração da translação proteica por expressão através de lentivírus de GADD34 recuperou completamente as concentrações proteicas e aumentou significativamente a sobrevida dos camundongos, apesar do acúmulo continuado da proteína priônica. Este estudo mostra que a repressão translacional está mais relacionada que o acúmulo de proteínas com dobramento anormal por si só na toxicidade das doenças priônicas. Este processo fisiopatológico pode ser de interesse na ELA (TARDBP e FUS/TLS).
  5. Mecanismos moleculares da degeneração axonal: A proteína Sarm1 foi identificada como uma das moléculas chave requeridas para a degeneração Walleriana. Pode servir como um alvo terapêutico para doenças do sistema nervoso periférico e neurodegenerativas.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23237893

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Miastenia gravis

(“Myasthenia gravis”)

Spillane J, Higham E, Kullmann DM

BMJ. 2012 Dec 21;345:e8497

Abstract: Não há.

Comentário: Artigo de revisão muito bom para quem quer aprender sobre a doença. Faz parte de uma série do British Medical Journal de artigos ocasionais sobre doenças que muitos médicos pensam ser pouco comuns ou que podem passar despercebidas na primeira apresentação. O diagnóstico de miastenia gravis foi retardado em 5 anos em 13% dos pacientes, em um estudo, e 26% dos pacientes tiveram uma investigação não específica antes do tratamento. Com perguntas e respostas sobre a apresentação clínica, as frequências das formas ocular pura e generalizadas, o diagnóstico, a porcentagem dos soropositivos para anticorpos anti-acetilcolina e anti-Musk e sobre a investigação e o tratamento, o artigo se mostra uma ótima fonte para se começar a estudar ou para revisar o assunto. Um link importante que o artigo indica é o do site da Associação Norte Americana de Miastenia Gravis (http://www.myasthenia.org/LivingwithMG/InformationalMaterials.aspx), com vários materiais sobre a doença e com uma lista muito importante, a dos medicamentos a serem evitados na MG.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23261848

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O espectro das neuropatias autonômicas imunomediadas: insights das características clinicopatológicas

(“The spectrum of immune-mediated autonomic neuropathies: insights from the clinicopathological features”)

Koike H, Watanabe H, Sobue G

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Jan;84(1):98-106

Abstract: Embora a neuropatia autonômica possa ocorrer como uma consequência secundária de várias doenças, outros pacientes sem outras condições óbvias subjacentes mostram disfunção autonômica profunda desde a fase inicial da doença. Estes casos idiopáticos ou primários são divididos em neuropatia autonômica pura, neuropatia autonômica com comprometimento sensitivo e neuropatia autonômica com comprometimento sensitivo e motor baseados na concomitância ou ausência de disfunções sensitivas e motoras. A descoberta do anticorpo anti-receptor de acetilcolina gangliônica sugere o envolvimento de mecanismos imunes nos casos idiopáticos, especialmente naqueles casos com neuropatia autonômica pura. A habilidade em testar a presença deste anticorpo expandiu significativamente o conceito de neuropatia autonômica para incluir casos com um curso crônico e progressivo que mimetizam a falência autonômica pura. Trabalhos recentes baseados no anticorpo anti-receptor de acetilcolina gangliônica estabeleceu a ganglionopatia autoimune aguda como uma entidade nosológica isolada. Outras forma de neuropatias autonômicas primárias incluem a neuropatia autonômica e sensitiva aguda e a neuropatia autonômica sensitiva e motora aguda, embora a relação nosológica desta última com a síndrome de Guillain-Barré deva ser discutida. Embora a possibilidade de etiologias infecciosas, metabólicas ou tóxicas deva ser cuidadosamente excluída, o curso clínico monofásico e a presença de infecções precedentes sugerem o envolvimento de mecanismos imunes similares ao da síndrome de Guillain-Barré.  A neuronopatia dos gânglios autonômicos é considerada um achado comum nestas neuropatias autonômicas. Além disso, a neuropatia autonômica clinicamente significativa pode estar associada a doenças imunológicas pré-existentes tais como síndrome paraneoplásica e síndrome de Sjogren. Uma sobreposição com a ganglionopatia autonômica autoimune tem sido sugerida nestes casos.

Comentário: Artigo atual e necessário que tenta organizar as coisas no campo menos estudado das “disautonomias”.  O fato da síndrome de Gullain-Barré abordar várias apresentações clínicas e patológicas diferentes entre si (tais como a PIDA, o AMAN e o AMSAN) já é desconhecido por grande parte dos profissionais não neurologistas e também de uma parte dos neurologistas gerais. Considere o desconhecimento que existe no que concerne às neuropatias autonômicas. Esse artigo mostra que neuropatias puramente autonômicas podem apresentar um quadro agudo, monofásico e autoimune, muito semelhante à síndrome de Guillain-Barré, mas com características peculiares que permitem agrupá-las como doenças diferentes. Em primeiro lugar, foi descoberto um autoanticorpo – o anticorpo anti-receptor de acetilcolina gangliônico (contra o receptor nicotínico da acetilcolina presente nos gânglios autonômicos) – que está presente em casos caracterizados como ganglionopatia autonômica autoimune. Depois foram descritos outros casos muitos semelhantes, mas que eram soronegativos para este anticorpo e apresentavam sintomas e achados neurofisiológicos de comprometimento sensitivo (AASN – neuropatia autonômica e sensitiva aguda) ou sensitivo e motor (AASMN – neuropatia autonômica sensitiva e motora aguda). Este último não podendo ser diferenciado da síndrome de Gullain-Barré. Além disso, o artigo comenta sobre as doenças imunológicas crônicas que cursam com comprometimento autonômico. Uma revisão necessária e que deve orientar as pesquisas e publicações futuras.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22906617

 

Disfunção vesical nas neuropatias periféricas

(“Bladder dysfunction in peripheral neuropathies”)

Burakgazi AZ, Alsowaity B, Burakgazi ZA, Unal D, Kelly JJ

Muscle Nerve. 2012 Jan;45(1):2-8

Abstract: A função vesical normal depende de uma interação complexa das vias sensitivas e motoras. Disfunções vesicais podem se desenvolver como resultado de várias condições neurológicas. Podem acontecer de várias formas, incluindo cistopatia diabética, hiperatividade do detrusor, obstrução na saída da bexiga e urgência e incontinência urinária por estresse. A neuropatia diabética é a principal causa de disfunção vesical associada à neuropatia. Síndrome de Guillain-Barré (SGB), neuropatia associada ao vírus da imunodeficiência humana (HIV), polineuropatia inflamatória desmielinizante crônica (PIDC) e neuropatia amiloidótica são outras das principais causas. O diagnóstico da disfunção vesical deve ser estabelecido pela história dos sintomas neurológicos, pelo exame neurológico e por avaliação urológica. A avaliação funcional do trato urinário inferior inclui a cistometria, eletromiografia do esfincter, urofluxometria e perfilometria de pressão uretral. O manejo dos sintomas urinários nos pacientes com disfunção vesical é usualmente de suporte. Em alguns casos, alfa-bloqueadores e/ou agentes anti-muscarínicos são necessários para melhorar a disfunção urinária. A auto-cateterização intermitente é ocasionalmente necessária para pacientes com recuperação lenta ou insatisfatória.

Comentário: O mérito deste artigo de revisão está em explicar de forma sucinta a fisiologia e o papel dos sistemas nervosos autonômicos simpático, parassimpático e do sistema nervoso somático na função vesical. Também são ditas as porcentagens de acometimento e as principais causas fisiopatológicas da disfunção vesical em doenças como neuropatia diabética, SGB, PIDC, HIV e amiloidoses. O artigo peca em falar muito pouco, ou quase nada, sobre o manejo destes pacientes.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22190298

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Abordagem prática nas ataxias cerebelares de início tardio: colocando em ordem o distúrbio com falta de ordem

(“A practical approach to late-onset cerebellar ataxia: putting the disorder with lack of order into order“)

van Gaalen J, van de Warrenburg BP

Pract Neurol. 2012 Feb;12(1):14-24

Abstract: O manejo clínico das ataxias cerebelares é desafiador, principalmente porque a ataxia é um sintoma de várias doenças neurológicas. Muitos tipos de ataxias são doenças genéticas e algumas são extremamente raras. Aqui os autores sugerem uma abordagem diagnóstica desenvolvida com base num caso de ataxia de início tardio, esporádica e de curso lentamente progressivo. Informações clínicas como a idade de início, taxa de progressão, história familiar e algumas características não cerebelares podem afunilar o diagnóstico diferencial. A RNM do encéfalo é quase sempre obrigatória e pode revelar dicas diagnósticas muito importantes. Após a exclusão de lesões estruturais, os dois diagnósticos mais comuns são desordens inflamatórias e degenerativas (incluindo as genéticas). Embora somente uma minoria das doenças subjacentes seja tratável, ainda há várias opções para o tratamento de suporte.

Comentário: Um bom artigo de revisão. Foca-se principalmente nas ataxias de início tardio (cujos sintomas se iniciam após os 30 anos), esporádicas e lentamente progressivas. Apresenta um suplemento online, no site da revista Practical Neurology, com várias tabelas listando os critérios diagósticos das MSAs (Atrofia de Múltiplos Sistemas) e os tipos de ataxias hereditárias dominantes e recessivas mais comuns. Outro conceito importante abordado é que se deve tomar cuidado em culpar o álcool muito precocemente como a causa da ataxia em um paciente. Embora esta seja uma causa reconhecida e freqüente de ataxia, não existem trabalhos que relacionem diretamente o consumo moderado ou um pouco mais que moderado de álcool com ataxias lentamente progressivas. É mandatória a investigação de outras causas.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22258168

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Neuropatias periféricas na Síndrome de Sjögren: uma atualização crítica nas características clínicas e mecanismos patogênicos

(“Peripheral neuropathies in Sjögren’s syndrome: A critical update on clinical features and pathogenetic mechanisms”)

Pavlakis PP, Alexopoulos H, Kosmidis ML, Mamali I, Moutsopoulos HM, Tzioufas AG, Dalakas MC

J Autoimmun. 2012 Feb 6

Abstract: A Síndrome de Sjögren é uma doença autoimune sistêmica que, além das glândulas exócrinas, pode afetar cada órgão ou sistema. O envolvimento de diferentes seções do sistema nervoso periférico resulta num amplo espectro de manifestações neurológicas. Baseando-se em critérios clínicos, eletrofisiológicos e histológicos, os tipos de neuropatia na síndrome de Sjögren incluem: a) sensitiva pura, que se apresenta com perda sensitiva distal e simétrica devido à degeneração axonal das fibras sensitivas; ataxia sensitiva devido a perda de fibras grossas proprioceptivas (ganglionopatia); ou com disestesias dolorosas (neuropatia sensitiva de fibras finas) devido à degeneração dos axônios cutâneos. Esta última parece ser a neuropatia mais comum na síndrome de Sjögren e requer biópsia de pele no diagnóstico, para documentar perda ou redução na densidade das fibras nervosas; b) polineuropatia sensitivo-motora afetando axônios sensitivos e motores, frequentemente associada com manifestações sistêmicas severas e pró-linfomatosas, tais como púrpura palpável e crioglobulinemia; e c) tipos raros que incluem neuropatia desmielinizante autoimune, mononeuropatia, mononeuropatia múltipla e neuropatia autonômica. Nesta revisão, a frequência, prevalência e os critérios diagnósticos para cada subtipo de neuropatia são discutidos e os possíveis mecanismos patogênicos são delineados.

Comentário: Este artigo de revisão serve para lembrar que a síndrome de Sjögren pode ser uma causa de neuropatias periféricas, embora estas sejam raras (1,8% de 509 pacientes dos autores). A neuropatia mais comum é a neuropatia de fibras finas, que para se fazer o diagnóstico existem outros meios além da biópsia de pele citada no artigo (como o potencial evocado por contato com calor (CHEP), o teste térmico quantitativo (QST), o período silente cutâneo etc). Embora não seja a mais frequente, a neuronopatia ou ganglionopatia sensitiva associada à síndrome de Sjögren é a mais característica desta doença. O artigo em si não acrescenta muito mais dados do que os que já estão expostos no abstract.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22318209

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Miastenia gravis autoimune, imunoterapia e timectomia em crianças

(“Autoimmune myasthenia gravis, immunotherapy and thymectomy in children”)

Ware TL, Ryan MM, Kornberg AJ

Neuromuscul Disord. 2012 Feb;22(2):118-21

Abstract: A Miastenia Gravis autoimune é uma condição rara na infância. A identificação de anticorpos direcionados contra os receptores de acetilcolina é útil para se fazer o diagnóstico. Entretanto, existem casos soronegativos que precisam ser distinguidos das formas congênitas de síndromes miastênicas. Há poucas publicações para informar o manejo judicioso da miastenia gravis autoimune em crianças. Neste artigo, reporta-se a experiência do serviço no manejo de 12 casos de miastenia autoimune em crianças na era moderna da imunoterapia e timectomia.

Comentário: Este artigo mostra a experiência do departamento de neurologia da Universidade de Melbourne (Austrália) neste tema controverso e de difícil manejo. O assunto já é complicado desde o diagnóstico, que é de difícil realização em crianças (que toleram pouco a estimulação repetitiva ou o estudo eletromiográfico de fibra única). Deve-se basear principalmente nas características flutuantes do quadro e na resposta ao inibidores da acetilcolinesterase e à imunoterapia, fora a presença de anticorpos anti-receptores de acetilcolina. Uma vez feito o diagnóstico, o próximo desafio é o tratamento e este artigo é feliz em sugerir evidências de que crianças podem ser submetidas com segurança à timectomia e à imunoterapia (algumas usavam micofenolato mofetil e azatioprina a partir dos 10 anos). Não serve para ditar condutas, mas numa área em que não há evidências estabelecidas tem o valor de orientar o tratamento.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21911294

 

Esclerose lateral amiotrófica: uma atualização

(“Amyotrophic lateral sclerosis: an update”)

Carvalho M, Swash M

Curr Opin Neurol. 2011 Oct;24(5):497-503

Abstract: Propósito da Revisão: Rever as publicações recentes sobre esclerose lateral amiotrófica (ELA). Achados Recentes: As recomendações de Awaji para o diagnóstico eletrofisiológico vão permitir a entrada mais cedo nos ensaios clínicos. O uso do ultrassom para visualizar fasciculações, mesmo em músculos profundos, também contribuirá para o diagnóstico mais precoce. Infelizmente, ensaios recentes têm tido resultados desapontantes, como ilustrado pelos ensaios negativos do lítio. Ensaios com novos designs, menos caros e a inclusão de pacientes no começo da evolução da ELA são abordagens positivas para futuros trabalhos. A procura por um biomarcador da ELA continua e alguns trabalhos encorajadores foram publicados, mas nenhuma característica específica da ELA ainda foi encontrada neste campo. Os avanços mais interessantes aconteceram nos estudos protéicos e genéticos. O reconhecimento que inclusões citosólicas ubiquitinizadas presentes na ELA esporádica assim como em alguns pacientes com demência frontotemporal (DFT) contém TDP-43 e que alguns casos familiares (e poucos casos esporádicos) apresentam mutações do gene da TDP-43, transformou alguns conceitos prévios da patogênese desta doença. Outras mutações recentemente reconhecidas ligadas a ELA, tais como fused-in-sarcoma (FUS) e valosin-containing protein (VCP), não apenas aumentaram o espectro de genes envolvidos com esta doença, mas também consolidaram a íntima relação entre ELA e DFT. Sumário: A pesquisa em ELA está entrando numa nova fase que deve gerar novas propostas com relação à terapias ou estratégias para o tratamento da doença. Uma dificuldade que permanece, entretanto, é o diagnóstico clínico precoce e, especialmente, a necessidade de identificar um único biomarcador, sensível para as mudanças clínicas ao longo da doença.

Comentário: Artigo de revisão que tem como primeiro autor o pesquisador português Mamede de Carvalho, um dos autores do algoritmo diagnóstico de Awaji e pesquisador atuante em doenças do neurônio motor. O artigo foca na necessidade do diagnóstico precoce e cita resultados de publicações recentes no assunto. Atualmente existe uma discussão sobre qual critério diagnóstico deve ser utilizado nos grandes trials e um editorial recente da revista Muscle and Nerve (Benatar, M; Tandan, R: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21404284)  critica o uso do algoritmo de Awaji antes da sua confirmação por grandes ensaios clínicos. Os defensores dos critérios de Awaji responderam (Carvalho, M; et al: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21996809) e apresentaram vários argumentos em favor deste instrumento diagnóstico. Esse debate demonstra a necessidade apontada no artigo de um marcador biológico específico para o diagnóstico e seguimento da ELA. O texto foi elegante em não focar nesta discussão acadêmica e é palatável ao neurologista geral e aos interessados em doenças do neurônio motor.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21725240

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O timo na miastenia gravis: lugar de “autoimunidade inata”?

(“The thymus in myasthenia gravis: site of “innate autoimmunity”?”)

Cavalcante P, Le Panse R, Berrih-Aknin S, Maggi L, Antozzi C, Baggi F, Bernasconi P, Mantegazza R

Muscle Nerve. 2011 Oct;44(4):467-84

Abstract: A miastenia gravis (MG) é uma desordem autoimune causada, na maioria dos casos, por autoanticorpos contra componentes da junção neuromuscular, freqüentemente o receptor da acetilcolina (AChR) e, menos freqüentemente, o receptor kinase músculo-específica (MusK). O timo desempenha um papel importante na patogênese da MG com anticorpos anti-AChR: ele apresenta alterações patológicas marcantes (hiperplásicas ou tumorais) na maioria dos pacientes AChR-positivos e contém os elementos necessários para iniciar e manter uma reação autoimune (autoantígeno AChR, células T AChR-específicas e plasmócitos secretores de autoanticorpos). Neste estudo revisa-se os achados iniciais e mais recentes que relacionam o timo como um local de autossensibilização do AChR na MG e se discutre brevemente o papel terapêutico da timectomia. Também são sumarizados dados que mostram que o timo na MG está em estado de inflamação crônica e são revisadas evidências emergentes de uma contribuição viral para o inicio e manutenção de uma resposta tímica autoimune.

Comentário: Uma revisão completa sobre o timo na MG. Apresenta várias imagens histológicas e histopatológicas do timo, normal e na MG, e as vias fisiopatológicas da autoimunidade na MG. Uma das implicações práticas mais importantes suscitadas pelo artigo, fazer ou não fazer ou quando fazer a timectomia, permanece sem resposta. Mantém-se o consenso de que se deve fazer timectomia nos casos de timoma; nos casos AChR negativos e MusK-positivos não se deve fazer a timectomia; e nos casos sem timoma e com anti-AChR positivos existem indícios do benefício da timectomia, embora não existam grandes ensaios clínicos comparando o tratamento cirúrgico com o conservador.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21922466

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Miopatias inflamatórias: manejo da resistência aos corticóides

(“Inflammatory myopathies: management of steroid resistance”)

Dalakas, M

Curr Opin Neurol. 2011 Oct;24(5):457-62

Abstract: Propósito da Revisão: As miopatias inflamatórias incluem a polimiosite, dermatomiosite, miopatia autoimune necrotizante (NAM) e miosite por corpúsculos de inclusão (IBM). Com base na experiência clínica, a maioria dos pacientes respondem aos corticóides em algum grau ou por um período de tempo. Para os pacientes com resposta insuficiente ou para poupar os corticóides, as opções de tratamento variam entre os médicos, gerando uma incerteza genuína. Esta revisão oportuna destaca as novas terapias e provê algoritmos terapêuticos práticos. Achados Recentes: para os pacientes com resposta insuficiente aos corticóides, os imunossupresores comumente utilizados como a azatioprina, micofenolato, metotrexate ou ciclosporina podem exercer um efeito “poupador de corticóide” não baseado em evidências, mas proporcionam benefícios mínimos por eles mesmos. A terapia de segunda linha é a imunoglobulina intravenosa (IgIV) baseada em um estudo controlado na dermatomiosite; a droga também é efetiva em vários pacientes com polimiosite e NAM. Rituximabe e tacrolimus também podem oferecer benefício adicional. Os agentes anti-TNF são desapontadores. A IBM permanece difícil de tratar; embora inicialmente alguns pacientes podem responder aos corticóides ao à IgIV, eles logo se tornam irresponsivos e a doença progride. Agentes emergentes contra células T, células B e moléculas de transmigração são discutidos como agentes terapêuticos promissores. Sumário: novos agentes biológicos estão prontos para ensaios terapêuticos. Medidas apropriadas de desfechos são necessárias para avaliar e monitorar as respostas.

Comentário: Uma revisão das miopatias inflamatórias e dos tratamentos disponíveis, feita por um dos grandes nomes mundiais no estudo das miopatias. O autor mostra as evidências de cada droga, assim como a sua opinião pessoal.  Ao se ler o abstract pode-se ter a idéia de que o autor não aprova o uso das drogas poupadoras de corticóide comumente utilizadas (micofenolato, ciclosporina, metotrexate, azatioprina), mas não é isso o que acontece. Ele mostra que essas drogas podem ser eficazes, porém em alguns casos são tóxicas ou demoram para fazer efeito. O artigo termina citando as opções terapêuticas no caso de falha no tratamento com corticóides e com IgIV.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21799409

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Estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado do tacrolimus na miastenia gravis

(“Randomised, double-blind, placebo-controlled study of tacrolimus in myasthenia gravis”)

Yoshikawa H, Kiuchi T, Saida T, Takamori M

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011 Sep;82(9):970-7.

Abstract: OBJETIVOS: Avaliar a capacidade do tacrolimus reduzir a dosage dos corticóides em pacientes com miastenia gravis (MG) e a segurança da droga em um estudo duplo-cego, placebo controlado, em grupos paralelos.  MÉTODOS: Pacientes tratados com prednisolona oral com doses equivalenteas a 10-20mg/dia e com sintomas estáveis foram randomizados para tacrolimus ou placebo em um estudo duplo-cego de 28 semanas. A dose do corticóide foi titulada de acordo com as especificações do protocolo. O desfecho primário foi a dose diária média de prednisolona utilizada nas últimas 12 semanas do estudo.  RESULTADOS: Oitenta pacientes receberam as drogas do estudo (40 em cada grupo) e foram incluídos na análise completa dos grupos. Na análise completa dos grupos, não houve diferença significativa do desfecho primário entre os dois grupos (p=0,078). Entretanto, algumas análises secundárias sugeriram o efeito poupador de corticóide do tacrolimus. O tacrolimus foi bem tolerado e não se notou efeitos que comprometessem a segurança. CONCLUSÃO: O etudo sugere que o tacrolimus tem uma função potencial como agente poupador de corticóide no tratamento da miastenia gravis. 

Comentário: Um artigo multicêntrico japonês que, como outros dois trabalhos recentes avaliando a eficácia do micofenolato mofetil na miastenia gravis, falhou em mostrar a eficácia da droga testada (tacrolimus) no seu desfecho primário. Uma das causas pode ter sido o pouco tempo de tratamento (28 semanas). Os efeitos poupadores de corticóide da azatioprina e do micofenolato mofetil só foram verificados após 15 e 9 meses, respectivamente. Talvez a dose de 3mg/dia possa ter sido insuficiente, uma vez que os pesquisadores dosaram os níveis  de IL-2 séricos (usado para medir a atividade do tacrolimus) e os níveis foram semelhantes entre os grupos tacrolimus e placebo. Porém, de forma alguma este trabalho invalida o tacrolimus como uma droga importante no tratamento da MG. A análise completa dos grupos foi feita seguindo o princípio do intention-to-threat, ou seja, foram considerados nas estatísticas finais os sujeitos que tomaram apenas poucas doses de cada droga e não chegaram a completar todo o estudo. Quando se faz uma análise de subgrupo subtraindo-se os indivíduos que usaram as medicações por menos de 12 semanas, tem-se uma redução significativa (p=0,046) da dosagem da prednisolona de 6,19mg/dia no grupo controle para 4,45mg/dia no grupo tacrolimus.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21419697

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Estudo eletrofisiológico e imunológico na miastenia gravis: sensibilidade diagnóstica e correlação

(“Electrophysiological and immunological study in myasthenia gravis: Diagnostic sensitivity and correlation”)

Witoonpanich R, Dejthevaporn C, Sriphrapradang A, Pulkes T.

Clin Neurophysiol. 2011 Sep;122(9):1873-7.

Abstract: OBJETIVO: Determinar a sensibilidade diagnóstica da estimulação nervosa repetitiva (RNS), eletromiografia de fibra única (SFEMG) e anticorpo anti-receptor de acetilcolina (AChRAb) na miastenia gravis (MG), e comparar o grau de anormalidade da SFEMG entre as formas ocular e generalizadas da MG e entre os paciente soronegativos e soropositivos. MÉTODOS: As sensibilidades da RNS, SFEMG e AChAb foram estimadas. Anormalidades na SFEMG foram comparadas entre as formas ocular e generalizada e entre pacientes soronegativos e soropositivos. RESULTADOS: RNS, SFEMG e AChAb anormais foram detectados em 62%, 93% e 38% de 42 casos com a forma ocular e 80%, 99% e 73% de 70 casos generalizados, respectivamente. O grau de anormalidade da SFEMG foi significantemente maior nos pacientes com a forma generalizada do que naqueles com a forma ocular e também significativamente maior nos soropositivos do que nos soronegativos nos músculos extensor comum dos dedos e orbicular oculi. CONCLUSÃO: A SFEMG é um teste muito sensível e útil para a MG. Foi demonstrada uma correlação entre anormalidades na SFEMG e o fenótipo ou gravidade clínica e entre anorlidades na SFEMG e soropositividade para AChAb.

Comentário: Estudo prospectivo realizado na Tailândia, com um bom desenho e um número adequado de pacientes. Importante em demonstrar as porcentagens de positividade de cada um dos testes nos casos de MG ocular ou generalizada e nos casos soropositivos ou soronegativos para AChRAb. Também comparou os músculos estudados em cada um dos testes, demonstrando que o músculo orbicular oculi é o que apresenta maior decremento nos RNS na MG ocular e o músculo nasalis na MG generalizada e que o músculo orbicular oculi é o que apresenta maior anormalidade na SFEMG nas duas formas clínicas da MG. Uma leitura que vale a pena para a prática clínica. 

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21419697

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Atualização em ataxias degenerativas

(“Update on degenerative ataxias”)

Klockgether, T.

Curr Opin Neurol. 2011 Aug;24(4):339-45

Abstract: PROPÓSITO DA REVISÃO: As ataxias degenerativas são um grupo heterogêneo de doenças que são clinicamente caracterizadas por ataxia progressiva. Elas podem ser subdivididas em três grupos maiores: as ataxias adquiridas, que são devidas a fatores exógenos e endógenos não genéticos; as ataxias hereditárias, e as ataxias progressivas não-hereditárias. Com base numa revisão da literatura publicada em 2009 e 2010, esta revisão oferece uma atualização dos desenvolvimentos mais recentes no campo da ataxia.  ACHADOS RECENTES: Utilizando-se métodos avançados de análise genética molecular, foram identificados novos genes para ataxias recessivas e dominantes. Estudos de imagem recentes nas ataxias espinocerebelares dominantes (SCAs) focaram na análise da conectividade no encéfalo. Novos métodos de avaliação clínica foram desenvolvidos e validados em grandes coortes de pacientes. Embora um estudo fase 3 da idebenona na ataxia de Friedreich (FRDA) tenha falhado, um pequeno estudo fase 2 do riluzol em uma população mista de pacientes com ataxia tem sugerido uma possível ação anti-atáxica.  SUMÁRIO: Avanços moleculares recentes acentuam a diversidade das ataxias degenerativas. Com o progresso no desenvolvimento de métodos para a avaliação clínica das ataxias, encontraram-se os requerimentos metodológicos para a realização de grandes estudos intervencionistas.

Comentario: Este artigo de revisão é muito bom por ser conciso e oferecer uma visão geral das ataxias progressivas. Em cada subdivisão das ataxias (adquiridas, hereditárias recessivas, hereditárias dominantes, esporádicas de etiologia indefinida) citam-se as doenças mais freqüentes e sua fisiopatologia, além de oferecer ótimos trabalhos como referência, para quem quiser um estudo mais aprofundado de cada desordem.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21734495

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Estrutura e função da matriz extracellular do músculo esquelético

(“Structure and function of the skeletal muscle extracellular matrix”)

Gillies, AR; Lieber, RL.

Muscle & Nerve, Volume 44, Issue 3, pages 318–331, September 2011

Abstract: A matriz extracelular (ECM) do músculo esquelético desempenha um papel importante na transmissão da força, manutenção e reparo da fibra muscular. Em ambos os estados de dano ou doença a ECM se adapta dramaticamente, uma propriedade que apresenta manifestações clínicas e altera a função muscular. Neste artigo são revisadas a estrutura, composição e as propriedades mecânicas da ECM do músculo esquelético; descrevem-se as células que contribuem para a manutenção da ECM; e, finalmente, revisam-se as mudanças que ocorrem com as patologias. São apresentadas novas micrografias por microscópio eletrônico das relações estrutura-função da ECM. Relações estrutura-função detalhadas da ECM ainda precisam ser melhor definidas e, como resultado, são propostas áreas para estudos futuros.

Comentário: Um estudo de revisão obrigatório para todos que se interessam por doenças neuromusculares. Praticamente um capítulo de livro, em que os autores demonstram a morfologia e a função da matriz extracelular do músculo esquelético e de como a sua organização vai muito além da divisão clássica entre endomísio, perimísio e epimísio. Todos os tópicos são claramente exemplificados com figuras bem detalhadas de microscopia eletrônica. Esse artigo oferece algumas explicações e vários insights sobre o papel da ECM do músculo esquelético nas mudanças fisiológicas com a idade e nos estados patológicos, por exemplo, o seu papel na espasticidade e rigidez muscular.

Link: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mus.22094/abstract